CELULA CANCEROASA SI

CARCINONGENAZA
 AGENDA
• Celula neoplazica

• Factori care determina cresterea tumorilor

umane

• Evolutia locala

• Metastazarea

• Carcinogeneza
 CELULA CANCEROASA (MALIGNA)
Originea si selectia clonala
• Evolutia celulelor stem (suse) din tesuturile
organismului are in mod obisnuit 3 etape:
 Diferentierea la forme mature
 Autoreplicarea
 Moartea
• Datorita unor mutatii genetice, din celulele suse
rezulta celule cu forme si proprietati deosebite
de cele normale = celule transformate, sau
celule maligne.
CELULA CANCEROASA (MALIGNA)
Originea si selectia clonala
CELULA CANCEROASA (MALIGNA)
Originea si selectia clonala
• Cancerele apar ca urmare a alterarilor
functiilor de baza intr-o singura celula, care
prin replicare da nastere unui clon celular,
clon malign = teorie monoclonala. Acestea
sunt cele mai multe dintre cancere.
• In anumite situatii cancerele pot aparea din
mai multe celule transformate simultan, care
produc mai multe clonuri celulare maligne=
teoria policlonala; unii autori sustin ca
aceasta teorie ar explica aparitia cancerelor
de natura virala.
 EVOLUTIA CANCERULUI
DINTR-O SINGURA CELULA

• Odata cu dezvoltarea cancerului se produc

mutatii aditionale in celulele fiice, cu aparitia
unor subgrupuri de celule maligne
dominante, care supravietuiesc si sunt foarte
agresive, cu cel mai mare potential de
metastazare si cu rezistenta la tratament, a
unor subgrupuri cu agresivitate mai redusa,
iar alte subgrupuri celulare vor muri
• Celulele fiice ale unor clonuri celulare isi pot
schimba gradul de diferentiere
MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN
RAPORT CU CELULA NORMALA
• Celula canceroasa – caracteristici
generale
 Hipercromatism
 Modificari de forma si volum ale diverselor
componente celulare
 Mai multe mitoze, indici mitotici anormali
 Independenta fata de factorii de crestere,
cu proliferare anarhica
 Diferentiere mai slaba, chiar lipsa
diferentierii
MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN
RAPORT CU CELULA NORMALA

• Celula normala se inmulteste ca urmare

a unor factori ai proliferarii, unii
stimulatori (ex factor de crestere
transformat tip alfa TGF-alfa), altii
inhibitori (TGF-beta), aflati in echilibru:
 De tip endocrin (emitere la distanta)
 De tip paracrin (emitere in jurul celulelor
secretante)
 De tip autocrin (emitere in propria celula)
MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN
RAPORT CU CELULA NORMALA
• Celula canceroasa – caracteristici
generale
 Heterogenitate celulara, datorata
instabilitatii genomului cu diviziune
asimetrica (permite selectia clonelor celor
mai agresive)
 Capacitatea de a invada tesuturile din jur,
de a migra in lungul vaselor limfatice si in
cavitati naturale si de a metastaza la
distanta
 CARACTERISTICI SI MODIFICARI
ALE CELULEI CANCEROASE
• Transformarea
• Alterarea inhibitiei de contact
• Modificari ale membranelor celulare
• Modificari antigenice
• Modificari genice
• Modificari cromozomiale
• Modificari biochimice
 1. TRANSFORMAREA

• Modificare fenotipica celulara obligatorie,

transmisibila celulelor descendente
(progeni), tradusa prin modificari
morfologice si capacitatea de a produce
tumori noi daca celulele respective sunt
transplantate la un primitor singenic.
 2. ALTERAREA INHIBITIEI DE
CONTACT

 Alterarea inhibitiei de contact a miscarii –

celulele canceroase nu se opresc la contactul
cu alte celule si astfel nu mai au o orientare
precisa si se suprapun.
 Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii –
la celulele normale diviziunea se opreste
cand se ajunge la o anumita densitate
celulara, la cele canceroase cresterea este
nelimitata. Celulele normale cresc numai in
mediu solid, cele canceroase si in mediu
lichid.
3. MODIFICARI ALE MEMBRANELOR
CELULARE
• Cancerul considerat boala a
membranelor celulare
 modificari functionale
 alterari ale permeabilitatii si transportului
transmembranar
 alterarile jonctiunilor intercelulare
 alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei
celulare
 alterari ale enzimelor de suprafata
 alterari in compozitia membranelor
 4. MODIFICARI ANTIGENICE

Un cancer poate declansa un raspuns imun.

 Antigene recunoscute la aceleasi specii
celulare = aloantigene, ex. antigenele din
sistemul major de histocompatibilitate si
antigenele pentru leucocite din sistemul HLA
 Antigene care nu sunt recunoscute decat la
alte specii de celule = antigene heterologe
 Antigene specifice tumorale care nu se gasesc
asociate pe celulele normale
 Antigene asociate tumorilor care se gasesc si
pe celulele normale dar cu expresie redusa
 4. MODIFICARI ANTIGENICE

– Acestea se pot determina cu ajutorul anticorpilor

monoclonali si pot fi folosite ca markeri tumorali
care concura la depistare, diagnostic, monitorizare
postterapeutica.
(Ex. PSA, CA15-3, CA125, CA19-9)
 Antigene oncofetale, care in mod obisnuit
se gasesc in viata embrionara, dupa nastere
exprimarea lor fiind represata de anumite
gene (alfafetoproteina, antigenul
carcinoembrionic)
 Antigene virale, cand in procesul de
cancerizare intervin anumite virusuri
 5.MODIFICARI GENICE

• Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena

normala, protooncogena, se transforma intr-o oncogena, care
poate declansa transformarea maligna a celulelor suse)

• Se cunosc in prezent peste 200 de oncogene; de obicei pentru

aparitia unui fenotip tumoral este nevoie de interventia mai multor
oncogene, dar uneori o singura oncogena este suficienta pentru a
declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii.

• Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru

cancer se impart in trei categorii:
– gene de reparare a ADN-ului
– gene propriu-zise ale cancerului – oncogene
– gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni
6. MODIFICARI CROMOZOMIALE
• Celulele somatice umane contin 46
cromozomi, adica 23 perechi, adica un numar
diploid de cromozomi (2N). Euploidia, adica
prezenta unui numar multiplu de N (numarul
de cromozomi ai unui gamet), caracterizeaza
celulele normale.
• Dezordinile cromozomiale preced si predispun
la aparitia unor forme specifice de cancer.
Celula canceroasa poate prezenta
 Anomalii cromozomiale de numar si/sau
 Anomalii cromozomiale de structura
 Modificari cromozomiale de numar

• Celula canceroasa poate fi diploida

(numar normal de cromozomi) sau
aneuploida (numar diferit de cromozomi
care nu este multiplu de N); aneuploidia
apare frecvent in celulele maligne dar nu
este obligatorie, putand fi intalnita si in alte
boli sau sindroame (sindrom Dawn,
sindrom Turner).
 Modificari cromozomiale de
structura
Pot implica unul sau mai multi cromozomi. Cele
mai frecvente alterari structurale sunt:
• Deletia
• Aparitia cromozomilor inelari
• Inversiile
• Amplificarea genica
• Translocatiile – implica participarea a doi cromozomi
neomologi, pot fi
– translocatii reciproce
– translocatii nereciproce
 7. MODIFICARI BIOCHIMICE

• Perturbarile biochimice vizeaza in proportii

variabile metabolismul glucidelor, proteinelor
si acizilor nucleici si mai putin metabolismul
lichidelor si lipidelor.
• Celulele maligne au un metabolism glicolitic
si anaerob (cresterea glicolizei este
consecinta cresterii ratei diviziunii celulare).
• Exista in celula canceroasa o rata crescuta a
sintezei de proteine, de ADN si ARN. De
asemenea exista un catabolism viciat al
ARN, cu eliberarea de proteine si acizi
nucleici in spatiul extracelular.
 7. MODIFICARI BIOCHIMICE

• In mod normal pielea, ficatul, rinichiul si alte

tesuturi contin substante chimice specifice
numite chalone care opresc cresterea acestor
organe. Celulele canceroase fie nu mai au
capacitatea de a produce chalone, fie nu mai
raspund la semnalele induse de acestea.
MODIFICARI MORFOLOGICE ALE
CELULEI - Nucleul
• Modificari de forma sunt totdeauna
prezente, produse mai ales prin alterarea
configuratiei membranei nucleare; cea mai
importanta este protruzia nucleara; mai
apare lobulare si zimtuire.
• Modificarile dimensiunii – in celulele
canceroase de obicei volumul este crescut;
cariomegalia este cel mai important criteriu
de malignitate; poate aparea si in
regenerarile hepatice, dupa iradiere, dupa
chimioterapie, dupa cauterizare.
MODIFICARI MORFOLOGICE ALE
CELULEI - Nucleul
• Anomalii de distributie a cromatinei si
hipercromazia nucleara – de regula creste
heterocromatina, dispusa in apropierea
membranei nucleare sub forma de granule,
interpretate ca cromocentri anormali.
Hipercromazia, o coloratie mai intensa decat
normal a nucleilor, reflecta cantitatea de ADN
din nucleu si starea fizica a acestuia.
• Modificarile de numar – multinucleerea este
prezenta in unele cancere; anomaliile de numar
sunt mai frecvente in cancerele anaplazice, cu
un prognostic defavorabil.
 NUCLEOLUL
In mod obisnuit vizibil la sfarsitul telofazei.
• Modificari de forma – cea mai sugestiva
caracteristica a celulei canceroase,
prezentandu-se sub aspectul neregularitatii;
corelata cu rata de crestere a tumorilor; celulele
cu nucleol in inel au crestere mai redusa, cele
cu nucleoli densi au crestere mai rapida.
• Modificari de dimensiuni – dimensiuni
crescute, corelat cu gradul de anaplazie si cu
prognostic defavorabil; apare si in anumite
procese inflamatorii.
• Modificari de structura – vacuolizarea
centrala a nucleolului
• Modificari de numar – numarul nucleolilor
creste, corelat cu gradul de anaplazie si cu
prognosticul defavorabil.
 MEMBRANA CELULARA

• Prezinta unele neregularitati si uneori

lipsuri, cu pierderea unor parti din
citoplasma = fragilitate celulara.
 CITOPLASMA
• Modificari de dimensiuni – dimensiunea
citoplasmei determina de fapt dimensiunea
celulei; celulele canceroase prezinta diferite grade
de anizocitoza (polimorfism marcat).
• Modificari de forma – forma citoplasmei poate fi
foarte variata (celula fuziforma, celula fus, celula
mormoloc, celula pseudofus, celula paroasa), ca
urmare a unor deviatii ale procesului de maturare
celulara si a aglomerarii celulelor; cresterea
celulelor este determinata de forma lor si de
aportul sanguin; celulele tumorale elibereaza un
factor angiogenetic ce stimuleaza formarea de
neocapilare.
 CITOPLASMA

• Modificari functionale – cu consecinta

asupra formei
 eliberarea unor produse: keratina, mucus,
pigment melanic
 fagocitoza – inglobarea unei celule maligne
in citoplasma alteia (canibalism celular)
• Modificari biochimice – sinteza sporita de
proteine, intr-un ritm mai rapid; degradare
proteica scazuta; modificari enzimatice ce
intervin in procesul de invazie locala.
 RAPORTUL NUCLEU/CITOPLASMA
• In celulele normale este un raport variabil
dar permanent subunitar; in celulele
canceroase acest raport este crescut,
corelat cu gradul de anaplazie celulara.
 CARACTERISTICILE CELULEI
CANCEROASE – CONCLUZII

 Remanieri genomice (pierderi de alele,

modificari ale hartii cromozomiale)
 Activarea unor oncogene si represarea unor
antioncogene
 Instabilitate cariotipica, genomica si fenotipica
 Proliferare necontrolata
 Capacitate metastatica cu achizitionarea unor
fenotipuri noi (pierderea adeziunii,
achizitionarea de rezistente noi)
 EVOLUTIA NATURALA A
CANCERULUI

• Determinata de:
– Factori carcinogenici
– Posibilitati de aparare ale gazdei
– Entitati morbide coexistente
– Celulele si tesutul de origine
– Factori imunologici
– Factori genetici
CRESTEREA CELULARA NORMALA
• Cresterea celulelor poate fi:
– Numerica (cand este in exces = hiperplazie)
– In dimensiuni (cand este in exces = hipertrofie)
– Combinarea celor doua
• De obicei cresterea numerica este mai importanta
decat cresterea in dimensiuni
• Un adult mediu ca varsta si greutate are aproximativ
10¹5 celule. Numarul total de celule la maturitate este
aproximativ constant.
• Celulele din tractul intestinal, maduva osoasa, piele
sunt inlocuite permanent
• Celulele din musculatura neteda, tesutul conjunctiv,
endoteliul capilar, parenchimul hepatic sufera un
proces de inlocuire mai redus
• Muschii striati si neuronii nu mai prolifereaza
 CICLUL CELULAR
fazele ciclului

• G1 – de presinteza; durata variabila; se

sintetizeaza ARN si enzime necesare sintezei
ADN; sub actiunea unui stimul (hormon sau
factor de crestere) se trece de punctul de
restrictie in faza S
• S – de sinteza a ADN; dureaza 8-30 ore atat
pentru celulele normale cat si pentru cele
neoplazice
• G2 – sinteza ADN se opreste dar sinteza de
ARN si proteine continua; dureaza aproximativ o
ora
• M – faza de mitoza, dureaza 30-90 minute.
 CICLUL CELULAR

• Daca nu acumuleaza suficient pentru

depasirea punctului de restrictie (carente
in elemente nutritive esentiale, privatie de
ioni de calciu, inhibitia transcriptiei si/sau
translatiei) ea nu se va mai replica. Se
degradeaza elementele acumulate si
ramane in afara ciclului celular, in faza G0
(dormanta); poate ramane in aceasta faza
chiar zeci de ani; prin interventia unor
stimuli pot reintra in ciclul celular
 CICLUL CELULAR

Fiecare populatie celulara cuprinde trei

subpopulatii:
• Celule aflate in ciclul celular (in replicare
sau reinnoire)
• Celule care ajung la diferentiere si
maturitate si apoi mor
• Celule in compartimentul nonproliferativ
G0, care pot reintra in ciclul celular
 CICLUL CELULAR

• Ciclul celular este caracterizat prin timpul de

dublare, bine reglat in celulele normale, variabil si
relativ autonom in celulele canceroase (progene sau
metastaze)
• Timpul de dublare determina agresivitatea tumorii;
cele cu Td foarte mic (12-24 ore) au evolutie foarte
rapida, unele reprezinta adevarate urgente
oncologice; altele au Td mai lung (17 zile – sarcom
Ewing, 600 zile - adenocarcinoame colorectale)
• Nu exista paralelism perfect intre Td si indicele de
proliferare (exista pierderi celulare – unele celule mor
fara a se divide, altele dau nastere la progene
neviabile)
 EVOLUTIA TEMPORALA A
CANCERELOR
• Initierea – determina modificari ireversibile in
celulele normale, de obicei in celulele stem
• Promotia – determina transformarea celulei
normale in celula maligna
• Proliferarea (progresia) – da nastere unui anumit
tip de cancer
• Sumarea acestor procese reprezinta istoria
naturala sau progresia biologica a cancerului
 EVOLUTIA TEMPORALA A
CANCERELOR
• Faza preclinica – perioada de latenta sau de
inductie tumorala – au loc fenomene moleculare si
celulare intr-o ordine determinata; nu exista
manifestari clinice si nici imagistice; 75% din durata
de evolutie a cancerului.
• Faza clinica – 25% din durata; cancer clinic
manifest, ce poate fi detectat prin metode specifice.
• Pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila
detectarea unor anomalii moleculare sau celulare
sugestive de cancer; sunt necesare aproximativ 30
de dublari
• La 109 celule pot apare simptome clinice si se poate
evidentia imagistic.
• Incepand de la 105 celule anumite cancere mai
agresive pot produce micrometastaze
 EVOLUTIA NATURALA A
CANCERULUI - ETAPE
• Cancerul este o afectiune multistadiala, in
evolutia sa distingandu-se mai multe stadii de
dezvoltare determinate de modificari genetice
si epigenetice:
– Initierea
– Cresterea
– Promotia (promovarea)
– Conversia (preschimbarea)
– Propagarea
– Progresia
• Invazie
• Metastazare
 INITIEREA

• Eveniment pur genetic

• Mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa
expunere la un agent carcinogen incomplet (initiator):
fizic, chimic, viral
• De regula se modifica ADN-ul nuclear si modificarile
sunt ireversibile
• Unii autori considera ca ar putea fi reversibila prin
repararea ADN (excizia si reinlocuirea nucleotidelor
alterate)
• Se produce rapid si este memorizata ca stare
premaligna (se transmite celulelor fiice)
• Se incearca blocarea initierii cu ajutorul unor
antiinitiatori
 CRESTEREA

• Mai putin studiata, informatii limitate

• Expansiune clonala selectiva a celulelor
initiate, favorizata de agenti fizici, chimici,
microbieni, virali
 PROMOTIA

• Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor

asupra celulei initiate
• Agentul promotor nu este carcinogen pentru celula
neinitiata
• Este un fenomen epigenetic
• Implica alterari ale expresiei genice, fara modificari
ale ADN-ului, cu proliferarea celulelor initiate si
selectarea clonala a acestora
• Promotia nu este aditiva, poate fi reversibila
• Are evolutie lunga, poate evolua in trepte
• Depinde de doza prag a agentului promotor
• Rezultatul este vizibil, transformarea celulei normale
in celula maligna
 INITIERE-CRESTERE-PROMOTIE

• Aceste prime 3 etape au durata variabila, 15-30

ani pentru anumite tumori (epiteliale) si mult mai
scurta pentru alte tumori (tesut conjunctiv,
hematopoetic)
• Pentru aparitia unui cancer sunt necesare 6 sau
mai multe evenimente mutationale independente
• Initierea si promotia sunt dependente una de
alta si complementare. Initierea trebuie sa
preceada promotia
 CONVERSIA

• Informatii limitate
• Se presupune ca exista 10 – 1000 celule
maligne care ar putea avea o evolutie
reversibila; prin factori ce tin de gazda
(interni) evolueaza ireversibil spre un
cancer manifest.
• Nu se poate detecta prin metode de
analiza cantitativa sau calitativa
• Este putin dependenta de factori externi
PROPAGAREA SAU DEZVOLTAREA
ETAPA DE CARCINOM IN SITU
• Creste numarul de celule canceroase in tesutul de
origine
• Factorii externi au o influenta mica
• Este conditionata de factori interni (ex. Hormonali –
san, prostata)
• Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani
• Numarul celulelor creste de la 103 la 105
• Fara semne sau simptome de boala
• Tumora este avasculara, nu este depasita membrana
bazala
• Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si
difuziune (tumora alba)
• La 105 celule sunt suficiente elemente pentru
diagnosticul microscopic
 PROGRESIA

• Modificari masurabile ale cariotipului, care

concura la:
– Dezvoltarea masei celulare neoplazice
– Cresterea autonomiei celulare
– Cresterea capacitatii invazive si de metastazare
• Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica
• Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic
manifest exista faza de microcancer – cu
diagnostic de certitudine numai histologic (de
la 105 la 109 celule)
• Cuprinde:
– Invazia locala
– metastazarea
 INVAZIA LOCALA
• Depăşirea de către celulele maligne a
mebranei bazale, cu infiltrarea structurilor
subjacente (în carcinoame) sau distrugerea
stromei interstiţiale (la sarcoame)
• Are loc multiplicarea celulelor maligne,
infiltrarea şi distrucţia ţesutului normal,
fenomene datorate extensiei locale din
aproape în aproape (contiguitate) prin
permeaţie şi embolizare. Tumora poate
înlocui organul în totalitate şi se poate extinde
în ţesuturile vecine prin acelaşi mecanism.
 INVAZIA LOCALA
• Dezvoltarea locală depinde de:
 Timpul de dublare caracteristic tumorii
 Agresivitatea celulară
 Capacitatea de apărare a gazdei
 Compartimentele ciclului celular la nivelul
tumorii (celule în repaus G0, celule în
diviziune G1, S, G2, M şi celule care mor –
datorită inegalităţii de vascularizaţie).
 Etapele invaziei locale
• Scăderea adezivităţii celulelor maligne
• Ataşarea (ancorarea) celulelor maligne
la membrana bazală şi degradarea
acesteia
• Locomoţia celulelor maligne
• Interacţia dintre celulele maligne şi
ţesutul gazdă.
• Dezvoltarea locală a tumorii - factor
angiogenic (TAF) Volkman care
 Complicaţii ale evoluţiei
locale
• Complicaţii directe
– Hemoragia
– Obstrucţia
– Fistulizare
– Compresiune de vecinătate
• Complicaţii indirecte
– Infecţii
– Modificări de coagulabilitate
– Paraneoplazii
 METASTAZAREA
• Procesul de răspândire (diseminare) a
celulelor maligne din tumora primară în
alte compartimente (organe, ţesuturi,
umori) ale organismului sau transferul
bolii maligne de la un organ la alt organ
sau ţesut cu care nu este în raport
anatomic.
• Reprezintă migrarea celulelor maligne
de la nivelul tumorii primare la distanţă
unde se fixează şi se dezvoltă pe cont
propriu.
 Etape ale metastazării
• Desprinderea celulelor maligne din masa
tumorală primară
• Pătrunderea în vase sanguine sau/şi limfatice
• Vehicularea în torentul circulator
• Oprirea în microcirculaţia organelor sau
ţesuturilor
• Extravazarea din microcirculaţie
• Nidarea celulelor maligne în ţesutul sau
organul respectiv
• Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale în
noua locaţie
 Căi de metastazare

• Calea vasculară
• Calea limfatică
• Calea peritoneală
• Calea tubară
• Calea bronhogenă
• Calea lichidului cefalo-rahidian
• Extensia de-a lungul tecii nervilor şi a
rădăcinilor nervoase
 Momentul apariţiei
metastazelor
• Poate fi:
– In timpul prezentei tumorii
– Dupa indepartarea ei
• De obicei metastazarea apare după o
perioadă de evoluţie locală, după ce tumora a
ajuns la un anumit volum
• Sunt situaţii când apar precoce, încât
constituie primul semn al uni cancer
• Uneori tumora primară nu se poate determina
nici la necropsie.
• După tratamentul local şi regional al tumorii
primare se admite că există o perioadă critică
de aproximativ 5 ani când riscul de
metastazare este maxim. De aici necesitatea
controalelor periodice.
 Boala minimă reziduală
• Sunt situaţii când îndepărtarea tumorii
primitive are intenţie de radicalitate, dar
pot exista micrometastaze care nu pot fi
decelate cu metodele imagistice
• Prezenţa lor poate fi suspicionată pe baza
unor factori prognostici de agresivitate; de
aici necesitatea tratamentului adjuvant.