Afectarea renalǎ în lupusul

eritematos sistemic

Iuliana Andreiana
Spitalul Clinic de Nefrologie “Dr. Carol Davila”
 Lupusul eritematos sistemic (L.E.S.)
• Boalǎ sistemicǎ, cronicǎ care evoluează cu perioade de activitate
şi cu perioade de remisiune
• Etiologia este plurifactorială (factori genetici+hormonali+de
mediu)
• Patogenia este autoimunǎ
• Sunt afectate predominant femeile în perioada fertilă
• Oricare organ poate fi afectat iar gradul de afectare variază de la
ușor la sever
 Rinichiul în L.E.S.

• 40-75% dintre pacienți au afectare renală

• Afectarea rinichiului este factor de prognostic negativ
• Afectarea renală apare de obicei în primii 5 ani de evoluţie
• Este mai frecventă şi mai severă la copii, bărbaţi, africani şi
hispanici
• L.E.S poate afecta oricare dintre structurile rinichiului (vase
intrarenale, glomeruli, interstiţiu) însă cea mai frecventă este
nefropatia glomerulară (nefrita lupică, N.L.)
 Patogenia nefritei lupice

Injuria rinichiului este datorată • CI

inflamaţiei locale şi proliferării
celulelor rezidente,
ambele secundare depunerii de
complexe imune (CI)

CI

Davidson A, Berthier C, Kretzler M. In: Dubois' Lupus Erythematosus and Related Syndromes (8th Ed).
 Prezentarea clinică
• Tabloul clinic al nefritei lupice variazǎ de la anomalii urinare
fǎrǎ afectarea funcției renale pânǎ la sindrom nefritic acut cu
injurie acută a rinichiului:
1. Sindrom nefritic cronic
2. Sindrom nefrotic
3. Glomerulonefrită rapid progresivă
4. Sindrom nefritic acut
• Tabloul NL poate apărea la un pacient cunoscut cu LES sau la
debutul bolii, când poate fi singura manifestare de boală sau
doar una dintre manifestările multiple ale bolii
 Prezentarea clinică (cont)
1. Sindrom nefritic cronic:
 Examen obiectiv : pot fi prezente HTA, edeme;
 Examen sumar de urină: proteinurie, sediment urinar activ cu
hematurie dismorfă, leucociturie inferioară hematuriei, cilindri
hialini, granuloși;
 Proteinurie glomerulară subnefrotică la examenul urinii/24 ore
 RFGe este normală în evoluție sau există o scădere progresivă
(insuficiență renală cronică) cu consecințele ei (anemie
normocromă , normocitară, non-hemolitică, dezechilibre
electrolitice, acidoză metabolică)
 Prezentarea clinică (cont)
2. Sindrom nefrotic:
Examen obiectiv : pot fi prezente HTA, edeme;
Examen sumar de urină: proteinurie, sediment urinar inactiv;
Proteinurie glomerulară > 3.5 g/ 24 ore (>3 g/g cr) la examenul
urinii/24 ore cu consecințele ei:
Hipoproteinemie, hipoalbuminemie, dislipidemie;
RFGe este normală în evoluție sau există o scădere progresivă
(insuficiență renală cronică) cu consecințele ei (anemie
normocromă , normocitară, non-hemolitică, dezechilibre
electrolitice, acidoză metabolică).
 Prezentarea clinică (cont)
3. Glomerulonefrită rapid progresivă:
Examen obiectiv : pot fi prezente HTA, edeme, emisie de urină
hipercromă, oligurie/anurie;
Examen sumar de urină: proteinurie, sediment urinar activ cu
hematurie dismorfă, leucociturie inferioară hematuriei, cilindri
hematici, leucocitari, hialini;
Proteinurie glomerulară de obicei subnefrotică sau nefrotică, cu
consecințe, dacă se asociază cu sindrom nefrotic;
RFGe scade rapid în decurs de săptămâni: dublarea creatininei în
mai puțin de 3 luni de evoluție.
 Prezentarea clinică (cont)
3. Sindrom nefritic acut:
Examen obiectiv : pot fi prezente HTA, edeme, emisie de urină
hipercromă, oligurie/anurie;
Examen sumar de urină: proteinurie, sediment urinar activ cu
hematurie dismorfă, leucociturie inferioară hematuriei, cilindri
hematici, leucocitari, hialini;
Proteinurie glomerulară de obicei subnefrotică sau nefrotică, cu
consecințe, dacă se asociază cu sindrom nefrotic;
RFGe scade rapid în decurs de zile (injurie acută a rinichiului)
 Anomalii hematolgice și imunologice
• Imunologie:
1. Factorul antinuclear: pozitiv la majoritatea pacienților dar are specificitate mică
pentru lupus
2. Anticorpii anti Sm: sunt specifici pentru lupus dar sunt prezenți la numai 1/3
dintre pacienți
3. Anticorpii anti ADN dublu catenar: este parametrul imunologic cel mai urmărit
la pacienții cu lupus întrucât au sensibilitate și specificitate mari pentru lupus și
există date care susțin că dinamica lor este legată de activitatea bolii
4. Fracțiunile complementului
 Complementul este activat pe cale clasică => sunt scăzute fracţiunile C1q, C3, C4
 Examinarea ultrasonografică
 Rinichii sunt:

– Simetrici
– Au dimensiuni normale sau mici (la pacienții cu leziuni cronice) sau mari
(inflamție acută sau edem)
– Conturul este regulat
– Aspectul corticalei poate fi normal sau cu hipertrofie de piramide (inflamație
acută sau edem) sau hiperecogen (leziuni cronice)

 Caile urinare au aspect normal

 Poate fi prezentă tromboza de venă renală la pacienții cu sindrom nefrotic sau cu
sindrom antifosfolipidic
 Examenul histologic în N.L.
• Este indicat la toţi pacienţii cu suspiciune de L.E.S. (în absenţa
contraindicaţiilor) pentru confirmarea diagnosticului şi
clasificare
• Tipurile de leziuni histologice glomerulare sunt clasificate în 6
clase histologice -> clasificarea International Society of
Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/IPR 2003)
 Clasificarea histologică a N.L.
ISN/IPS 2003
Clasa I N.L. mezangială minimă
Glomeruli normali la M.O. dar depozitele imune mezangiale sunt
evidențiate la M.E. și prin IF
Clasa II N.L. Mezangială proliferativă
Proliferare mezangialǎ la M.O., depozite mezangiale la M.E. Şi IF

• Cel. Mezangială
• Cel. Endotelială
• Podocit
• Complex imun

Clasa I Clasa II
 Clasificarea histologică a N.L. (cont)
ISN/IPS 2003
Clasa III N.L. focală
• Depozite mezangiale și endocapilare evidențiate prin IF și ME,
care afectează global sau segmental < 50% glomeruli.
• Depozitele sunt asociate sau nu cu proliferarea celulelor
endoteliale și (sau) a celulelor epiteliale parietale (semilune)
• Leziunile pot fi active (IIIA) sau cronice (IIIC) sau active+cronice
(A/C).
 Clasificarea histologică a N.L. (cont)
ISN/IPS 2003
Clasa IV N.L. difuză
• Depozite mezangiale și endocapilare evidențiate prin IF și ME,
care afectează global sau segmental ≥ 50% glomeruli.
• Depozitele sunt asociate sau nu cu proliferarea celulelor
endoteliale și (sau) a celulelor epiteliale parietale (semilune)
• Leziunile pot fi active (IIIA) sau cronice (IIIC) sau active+cronice
(A/C).
 Clasificarea histologică a N.L. (cont)
ISN/IPS 2003
Clasa V N.L. membranoasă
• Depozite imune subepiteliale în ≥ 50% dintre glomeruli.
• Poate fi asociată cu oricare dintre clasele anterioare
 Clasificarea histologică a N.L. (cont)
ISN/IPS 2003
Clasa VI Scleroză avansată
Scleroză în > 90% dintre glomeruli fără semne de activitate
 Diagnosticul pozitiv
• Aspect histologic sugestiv de N.L.

1. Diagnostic anterior de L.E.S.

 Criteriile A.R.A.
1 Rash malar Eritem malar proeminent, dureros, fǎrǎ implicarea pliurilor nazo-labiale, de
obicei precipitat de expunerea la soare;
2 Rash discoid Plǎci eritematoase, acoperite de crustǎ aderentǎ care înglobeazǎ și foliculii piloși
și care se vindecǎ cu atrofie centralǎ și depigmentare
3 Fotosensibilitatea Rush cutanat dupǎ expunerea la soare
4 Ulcere orale Ulcere bucale si sau orofaringiene nedureroase
5 Artrita Artrita non-erozivǎ care implicǎ cel puțin 2 artic. periferice
6 Serozita a. Pleurita: junghi toracic sau frecaturǎ pleuralǎ sau pleurezie sau
b. Pericardita: frecaturǎ pericardicǎ sau modifc ECG sau evidențiere
ecocardiografica
7 An. renale a. Proteinurie persistentǎ >0.5 g/24 ore sau 3+ sau
b. Cilindrii hematici sau granuloşi
8 An. hematologice a. Anemie hemoliticǎ cu reticulocitozǎ sau
b. Leucopenie< 4000/mm3 sau
c. Limfopenie<1 500/mm3 sau
d. Trombocitopenie< 100 000/mm3

9 An. neurologice Convulsii sau comǎ

10 An.imunologice Prezența Ac antiADNdc sau Ac anti Sm sau Ac anti fosfolipide
11 Prezenţa ANA
 Diagnosticul pozitiv
• Aspect histologic sugestiv de N.L.

1. Diagnostic anterior de L.E.S.

sau

2. ANA prezenți sau titru Ac anti ADNdc sau Ac anti Sm crescut

 Criteriile A.R.A.
1 Rash malar Eritem malar proeminent, dureros, fǎrǎ implicarea pliurilor nazo-labiale, de
obicei precipitat de expunerea la soare;
2 Rash discoid Plǎci eritematoase, acoperite de crustǎ aderentǎ care înglobeazǎ și foliculii piloși
și care se vindecǎ cu atrofie centralǎ și depigmentare
3 Fotosensibilitatea Rush cutanat dupǎ expunerea la soare
4 Ulcere orale Ulcere bucale si sau orofaringiene nedureroase
5 Artrita Artrita non-erozivǎ care implicǎ cel puțin 2 artic. periferice
6 Serozita a. Pleurita: junghi toracic sau frecaturǎ pleuralǎ sau pleurezie sau
b. Pericardita: frecaturǎ pericardicǎ sau modifc ECG sau evidențiere
ecocardiografica
7 An. renale a. Proteinurie persistentǎ >0.5 g/24 ore sau 3+ sau
ASPECT
b. Cilindrii HISTOLOGIC
hematici sau granuloşi DE NL
8 An. hematologice a. Anemie hemoliticǎ cu reticulocitozǎ sau
b. Leucopenie< 4000/mm3 sau
c. Limfopenie<1 500/mm3 sau
d. Trombocitopenie< 100 000/mm3

9 An. neurologice Convulsii sau comǎ

10 An.imunologice Prezența Ac antiADNdc sau Ac anti Sm sau Ac anti fosfolipide
11 Prezenţa ANA
 Diagnosticul pozitiv
• Aspect histologic sugestiv de N.L.

1. Diagnostic anterior de L.E.S.

sau

2. ANA prezenți sau titru Ac anti ADNdc sau Ac anti Sm crescut

Sau
3. Tablou sugestiv de LES (minim 3 criterii clinice)
 Criteriile A.R.A.
1 Rash malar Eritem malar proeminent, dureros, fǎrǎ implicarea pliurilor nazo-labiale, de
obicei precipitat de expunerea la soare;
2 Rash discoid Plǎci eritematoase, acoperite de crustǎ aderentǎ care înglobeazǎ și foliculii piloși
și care se vindecǎ cu atrofie centralǎ și depigmentare
3 Fotosensibilitatea Rush cutanat dupǎ expunerea la soare
4 Ulcere orale Ulcere bucale si sau orofaringiene nedureroase
5 Artrita Artrita non-erozivǎ care implicǎ cel puțin 2 artic. periferice
6 Serozita a. Pleurita: junghi toracic sau frecaturǎ pleuralǎ sau pleurezie sau
b. Pericardita: frecaturǎ pericardicǎ sau modifc ECG sau evidențiere
ecocardiografica
7 An. renale a. Proteinurie persistentǎ >0.5 g/24 ore sau 3+ sau
ASPECT
b. Cilindrii hematiciHISTOLOGIC
sau granuloşi DE NL
8 An. hematologice a. Anemie hemoliticǎ cu reticulocitozǎ sau
b. Leucopenie< 4000/mm3 sau
c. Limfopenie<1 500/mm3 sau
d. Trombocitopenie< 100 000/mm3

9 An. neurologice Convulsii sau comǎ

10 An.imunologice Prezența Ac antiADNdc sau Ac anti Sm sau Ac anti fosfolipide
11 Prezenţa ANA
 Diagnosticul diferențial
• 1. Glomerulonefrita acutǎ
 ASLO crescut;
 C3 scazut temporar (6 sapt), C1q, C4 normale;
 remisiune spontană

• 2. Vasculita de vase mici pauciimunǎ

 ANCA crescuţi
 complement normal
 PBR: Absența depozitelor imune la IF și ME
 Diagnosticul diferențial
• 3. Boala Goodpasture
 Ac anti MBG crescuţi
 complement normal
 absenţa serologiei de LES
 PBR: IF: depozite liniare de Ig G

• 4. GN mezangioproliferativǎ cu Ig A
 complement normal
 absenţa serologiei de LES
 PBR: IF pozitivǎ pentru Ig A , spre deosebire de lupus unde apar și
Ig M, Ig G, C1q
 Diagnosticul diferențial
• 5. Glomerulonefrita membrano-proliferativǎ
 FR, crioglobuline
 Ac anti VHC sau alte infecţii cronice

• 6. Nefropatia glomerularǎ membranoasǎ

 complement normal
 absenţa serologiei de LES
 PBR: IF pozitivǎ pentru Ig şi C3, spre deosebire de lupus unde
apar și Ig M, Ig A, C1q
 Tratamentul N.L.
• Nu există tratament curativ
• Scopurile tratamentului patogenic sunt inducerea remisiunii
(definită ca dispariţia hematuriei și normalizarea sau îmbunătățirea
sau stabilizarea funcției renale) și prevenirea recăderilor.
• Tratamentul patogenic presupune utilizarea antiinflamatoriilor
steroidiene şi a mai multor clase de medicamente
imunosupresoare
• Toate clasele de medicamente utilizate pentru tratamentul
patogenic au numeroase reacţii adverse
• Periodic trebuie reevaluat gradul de activitate şi de cronicitate al
leziunilor (calcularea indexurilor de activitate şi de cronicitate)şi
tratamentul indicat în funcţie de aceştia
 Tratamentul N.L.
• Patogenic:
Presupune tratament de inducţie a remisiunii urmat de
tratament de menținere a remisiunii
 Inducţie cu pulsterapie cu steroizi și Ciclofosfamidă (sau
miofenolat mofetil po) 3-6 luni
 Menţinere cu ciclofosfamidă sau micofenolat mofetil sau
azatioprină sau ciclosporină; este indicat cel puțin un an de la
obţinerea remisiunii

Cls VI – tratamentul este dictat de manifestǎrile extrarenale

 Tratamentul N.L.
• Non-specific: IEC și (sau) sartan, diuretic;

• Tratament de substituţie:
 Dializă peritoneală sau hemodializă
 Transplant renal
- efectuat în remisiune
- prognostic similar cu cel al celor fără lupus
 Evoluţie şi prognostic
• Evoluează cu perioade de activitate şi cu perioade de
remisiune
• 10-30% ajung la BCR std 5 în 15 ani
• Factori asociați cu prognosticul renal

Prognostic favorabil Prognostic nefavorabil

Diagnosticul precoce
Cls I, II, V
Inducţia remisiunii
RFGe (MDRD) la prezentare>60 ml/min
Copiii, sexul masculin, rasa neagră
Întârzierea diagnosticului
Cls III, IV
Absenţa remisiunii
C1q scǎzut+Ac anti ADNdc crescuți
RFGe (MDRD) la prezentare<60 ml/min
 Nefrita lupică în sarcină
• L.E.S. nu este asociat cu scăderea fertilităţii însă tratamentul
cu ciclofosfamidă este asociat cu infertilitatea;
• L.E.S. si N.L. nu reprezintă o contraindicaţie pentru sarcină
dar:
 sarcina creşte activitatea L.E.S.; aprox 50% dintre femei au
boală activă în timpul sarcinii
 pȃnă la 1/3 necesită întreruperea sarcinii
 pȃnă la 1/3 nasc prematur
 risc crescut de preeclampsie, DZ gestational, infecţii
Keep the wolf from the door!

Lupus Society
bclupus.org
 Bibliografie
• 1. Sestak AL, Fürnrohr BG, Harley JB, Merrill JT, Namjou B. The genetics of systemic lupus erythematosus and implications for targeted
therapy. Ann Rheum Dis. Mar 2011;70 Suppl 1:i37-43.
• 2. Tsokos GC, Magrath IT, Balow JE. Epstein-Barr virus induces normal B cell responses but defective suppressor T cell responses in
patients with systemic lupus erythematosus. J Immunol. Oct 1983;131(4):1797-801.
• 3. Ritterhouse LL, Crowe SR, Niewold TB, et al. Vitamin D deficiency is associated with an increased autoimmune response in healthy
individuals and in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. Sep 2011;70(9):1569-74.
• 4. Weening JJ. Et al. The Classification of Glomerulonephritis in Systemic Lupus Erythematosus Revisited JASN February 1, 2004 vol. 15
no. 2 241-250 .
• 5. Lahita RG. The role of sex hormones in systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol. 1999;11(5):352.
• 6. Pons-Estel GJ, Alarcón GS, Scofield L, Reinlib L, Cooper GS. Understanding the epidemiology and progression of systemic lupus
erythematosus. Semin Arthritis Rheum. 2010;39(4):257.
• 7. Symmons DP. Frequency of lupus in people of African origin. Lupus. 1995;4(3):176.
• 8. MoK C. C. and Lau C.S. Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Clin Pathol. 2003 July; 56(7): 481–490.
• 9. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis . Kidney International Supplements (2012) 2, 143–153.
• 10. Petri M, Orbai AM, Alarcón GS, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification
criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. Aug 2012;64(8):2677-86.
• 11. Bertsias G, Ioannidis JP, Boletis J, et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a
Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. Ann Rheum Dis. Feb
2008;67(2):195-205
• 12. Yang XW, Tan Y, Yu F, Zhao MH.. Combination of anti-C1q and anti-dsDNA antibodies is associated with higher renal disease activity
and predicts renal prognosis of patients with lupus nephritis. Nephrol Dial Transpl. 2012 Sep;27(9):3552-9.
• 13. LUMINA Study Group. Arthritis Rheum. 2007;57(4):576-584.
• 14. Moland Y, Borkowski T, Monselise A, et al. Maternal and fetal outcome of lupus pregnancy: a prospective study of 29 pregnancies.
Lupus. 2005;14:145-151.
• 15. Lê Huong D, Wechsler B, Vauthier-Brouzes D, et al. Outcome of planned pregnancies in systemic lupus erythematosus: a prospective
study on 62 pregnancies. Br J Rheumatol. 1997;36:772-777.