SEMNALIZARE

CELULARĂ
 Celula sursă

Eliberarea moleculei semnal

Celula ţintă

Legarea moleculei semnal

Activarea receptorului

Transmiterea şi amplificarea semnalului

(transducţie)

Activarea efectorului

Diminuarea semnalului
Molecula semnal se leagă de
receptor (membranar) In the membrane
Activarea intracelulară a unei căi
de semnalizare – o serie de
proteine de semnalizare
Una sau mai multe proteine de
semnalizare interacţionează cu
proteina ţintă → modificarea
proteinei ţintă → → răspuns celular
 Tipuri de comunicare
 Autocrină – celula elaborează un mesaj
autoadresat
 Juxtacrină – 2 celule în contact direct
 Paracrină – comunicare locală
 Endocrină – molecula semnal →sânge →
celula ţintă
 Sinaptică
 Joncţională
 Semnalizare autocrină

• Celula sursă şi celula ţintă sunt de acelaşi tip

• Întâlnită în dezvoltarea embrionară, unde un grup de celule pot
răspunde unui semnal ce induce diferenţiere, dar o celulă izolată nu
•Grupuri de celule canceroase folosesc frecvent semnalizarea
autocrină pentru a depăşi mecanismele normale de control al
proliferării şi supravieţuirii
Tipuri de comunicare
Comunicarea prin joncţiuni gap

•Ca++ şi c-AMP trec prin joncţiunea gap; macromolecule ca proteine

şi acizi nucleici nu trec
• În perioada de dezvoltare embrionară se asamblează şi
dezasamblează frecvent joncţiuni gap
• Sunt foarte importante în contracţia unitară a muşchiului cardiac;
animalele cu defecte la nivelul joncţiunilor gap prezintă defecte ale
dezvoltării cordului
 Molecule semnal (ex)
 Hormoni steroizi: glucocorticoizi, estrogen
 Gaze: NO, CO
 Molecule mici, hidrofile – ex. neurotransmiţători:
(adrenalină, noradrenalină, serotonină, histamină,
glutamat, GABA)
 Peptide
 Hormoni: insulină, glucagon, GH, FSH, prolactină
 Factori de creştere: NGF, EGF, PDGF, citokine
 Eicosanoide: prostaglandine, tromboxani,
leucotriene
 Receptori (1)
 Receptori intracelulari :
• Receptori pentru hormonii tiroidieni
• Superfamilia receptorilor pentru molecule semnal
liposolubile
-hormoni steroizi
-vitamine liposolubile: vit. A, D
• Proteine intracelulare ce leagă molecule mici, nepolare:
NO, CO
 Receptori (2)
 Receptori membranari
• Superfamilia receptorilor pentru molecule
hidrosolubile (proteine integrale – ligand specifice)
• Familii - receptori canale ionice
- receptori cuplaţi cu proteine G
- receptori cu activitate enzimatică intrinsecă:
- receptori tirozin-kinazici
- receptori cu activitate enzimatică asociată
- receptori asociaţi cu serin-treonin kinaze
- receptori asociaţi cu guanilat ciclaza
- receptori asociaţi cu tirozin fosfataze
 Majoritatea moleculelor semnal
sunt hidrosolubile (hidrofile)
• Moleculele semnal hidrosolubile nu
pot traversa membrana celulară;
necesită receptor membranar
 Unele molecule semnal sunt
liposolubile (hidrofobe); circulă legate
de proteine transportoare (“carrier”)
 Moleculele semnal acţionează
adesea la concentraţii foarte mici!
Receptori membranari
Transducţia semnalului şi sisteme
efectoare
 Adenilat ciclaza→AMPc
 Guanilat ciclaza→GMPc
 Fosfolipaza C→diacilglicerol

→IP3→Ca++
 MAP kinaze
 JAK- STAT
Timpul de comunicare intercelulară (1)

 Semnalizare via receptori = canale ionice

mecanism: hiperpolarizare sau
depolarizare
timp: milisecunde
 Semnalizare via receptori cuplaţi cu proteine G
mecanisme: -modificarea excitabilităţii unor
componente membranare (ex. canale ionice)
-producţie de mesageri secunzi
timp: secunde
Timpul de comunicare intercelulară (2)

 Semnalizare via receptori cu activitate enzimatică

mecanism: fosforilarea unor proteine şi
modificarea transcripţiei
timp: minute
 Semnalizare via receptori intracelulari (nucleari)
mecanism: modificarea transcripţiei ADN
timp: ore
 Semnalizarea – efecte la nivel celular

• Fiecare celulă este programată să răspundă la anumite combinaţii de semnale

• Multiple semnale ajung la celule, putând determina un răspuns; răspunsul depinde de
prezenţa receptorului specific şi de tipul lui, precum şi de semnalele procesate anterior
• Deprivarea de semnale poate determina moarte celulară
 Acetilcolina

Acelaşi ligand poate avea receptori diferiţi în diferite celule; chiar şi

acelaşi receptor poate produce răspunsuri diferite, în funcţie de calea
intracelulară pe care o activează receptorul respectiv.
 Diminuarea semnalului (1)
Concentraţia moleculei semnal se poate modifica rapid doar dacă
timpul de înjumătăţire al acesteia este scurt

Efectul moleculei semnal este în mod tipic tranzitor, întrucât

concentraţia ligandului descreşte rapid, după o creştere bruscă

Concentraţia moleculei semnal în spaţiul extracelular scade prin

distrugere enzimatică, recaptare, difuzie

• Proteinele intracelulare ce participă la cascada de semnalizare sunt

activate, apoi inactivate rapid

• Noi proteine vor fi produse pentru a prelungi semnalizarea, dar au

durată scurtă de viaţă

• Cea mai comună modificare a proteinelor intracelulare implicate în

semnalizare este fosforilarea / defosforilarea
Diminuarea semnalului (2)
 Molecule semnal hidrosolubile vs.
liposolubile

• Liganzii hidrosolubili sunt inactivaţi sau îndepărtaţi rapid,

determinând răspunsuri rapide, de scurtă durată.
• Liganzii liposolubili persistă în circulaţie ore sau zile şi
mediază efecte de lungă durată.

Receptorii pentru cortizol sunt în citosol; după cuplarea cu

ligandul, complexul hormon-receptor intră în nucleu şi se
leagă de ADN, determinând răspunsul.
Receptorii pentru hormonii tiroidieni şi receptorii pentru
retinoizi sunt în nucleu, legaţi de ADN, într-o formă inactivă;
se activează prin cuplarea ligandului.
 Semnalizare prin molecule
liposolubile
 Receptorul este în general
cuplat cu o proteină inhibitorie,
care îl menţine inactiv

 Ligandul se cuplează cu
receptorul, determinând
detaşarea proteinei inhibitorii

 Complexul ligand-receptor se
leagă de o regiune specifică de
ADN, reglând transcripţia
anumitor gene
Semnalizare prin molecule mici, nepolare
CO este de
asemenea
moleculă semnal

•Oxidul nitric este folosit de o

mare varietate de celule
• Timp de înjumătăţire de 10-15 s

Rolul oxidului nitric în relaxarea muşchiului neted vascular

 Receptori cuplaţi cu proteine G heterotrimerice

Cea mai mare familie de receptori

membranari (peste 2000)
“G” – leagă GTP/GDP
Majoritatea medicamentelor
acţionează asupra receptorilor
cuplaţi cu proteine G
7 domenii transmembranare

Proteine G heterotrimerice
cu subunităţi alpha, beta şi
gamma
• Desfacerea proteinei G activate în două
componente de semnalizare

• În urma disocierii, atât subunitatea

alpha, cât şi complexul
beta/gamma pot activa diferite proteine
membranare

 Receptorul rămâne activat cât timp este

cuplat ligandul, astfel încât receptorul
poate activa multe proteine G
 Activarea proteinei ţintă de către
subunitatea alpha activată; subunitatea
alpha a proteinei G se inactivează, prin
hidrolizarea GTP

 Reasamblarea proteinei G în
complexul heterotrimeric inactiv
 Calea adenilat ciclazei
 Unele proteine G heterotrimerice - reglarea producţiei de
AMP ciclic

 Existănumeroase tipuri de proteine G, unele cu efect

stimulator (Gs), altele cu efect inhibitor (Gi)

 Adenilat ciclaza este o enzimă membranară activată de

proteinele G heterotrimerice; determină creşterea c-AMP

 c-AMP fosfodiesteraza opreşte semnalizarea, prin

descompunerea c-AMP
 c-AMP activează protein kinaza A, care fosforilează alte
proteine, reglând activitatea acestora
 Hormoni ce utilizează c-AMP: TSH, ACTH, LH, adrenalină,
parathormon, glucagon, vasopressină
c-AMP poate
modifica activitatea
unor gene
Calea fosfolipazei C
 Efectele DAG
• Diacilglicerolul poate fi clivat, cu eliberarea acidului
arahidonic, care poate fi convertit la prostaglandine,
leucotriene, tromboxani – cu importante efecte biologice

• PG participă în durere şi răspunsul inflamator

• Medicamente precum aspirina, ibuprofenul şi cortizonul
acţionează prin inhibarea sintezei de PG

 Cel mai important efect al DAG este activarea PKC

 Ca++ ca mesager secund
 3 tipuri de canale de Ca++ funcţionează în semnalizare în
diferite celule:

 Canale de Ca++ operate de voltaj - se deschid ca răspuns la

depolarizarea membranei

 Canale de Ca++ operate de IP3 - se găsesc în membrana RE şi

determină creşterea bruscă a concentraţiei de Ca++ în citosol

 Receptori rianodinici - în RS din muşchi; reacţionează la

schimbări ale potenţialului de membrană, determinând creşterea
Ca++ citosolic → contracţie musculară
• Receptori rianodinici se găsesc şi în RE de la nivelul celulelor
nemusculare, având rol în semnalizarea Ca++
• Pentru inactivarea semnalizării prin Ca+
+, trebuie scăzută concentraţia Ca++ în
citosol

• Ca este transportat în afara celulei,

cuplat de molecule ce leagă Ca în citosol
sau pompat în RE sau mitocondrii
 Receptori membranari cu activitate
enzimatică intrinsecă

 Exemple de 7
subfamilii de receptori

 Funcţiile unor domenii

extracelulare nu sunt
cunoscute
 Funcţii ale receptorilor tirozin kinazici

Epidermal Growth Factor proliferare celulară

Insulină introducerea glucozei în celulă;

sinteză proteică

Insulin-like Growth Factor 1 & 2 creştere şi supravieţuire celulară

Nerve Growth Factor supravieţuire şi creştere neuronală

Platelet-derived Growth Factor supravieţuire, creştere şi

proliferare a diferitor celule
Macrophage colony stimulating factor proliferare şi diferenţiere a
monocitelor/macrofagelor

Fibroblast Growth Factors proliferare a diferitor celule

Vascular Endothelial Growth Factor stimulează angiogeneza

Proteine G mici / monomerice
•Proteine G mici (ex. Ras) – transducţia
semnalului de la receptorii membranari RTK

•Proteinele Ras funcţionează împreună cu alte

tirozin kinaze în reglarea proliferării şi
diferenţierii celulare
•Ras – descoperită iniţial într-o formă mutantă,
hiperactivă, ce promova transformarea
canceroasă celulară
•Ras acţionează ca un comutator între 2
conformaţii, activă (cu GTP) şi inactivă (cu GDP)
•Trecerea între starea activă şi inactivă este
reglată de 2 clase de proteine de semnalizare;
inactivarea se face prin hidrolizarea GTP
•În majoritatea celulelor, proteinele G mici sunt
în general menţinute inactive
 Activarea proteinelor G mici de către RTK activat

 Dimerizarea RTK, cu autofosforilarea domeniului citosolic

La endodomeniul fosforilat se leagă proteine adaptor, care cuplează
proteine ce stimulează activarea proteinelor G monomerice

 proteinele G monomerice activate conduc la activarea mai multor căi de

semnalizare intracelulară, inclusiv calea MAP-kinazelor
Proteinele G se inactivează, prin hidrolizarea GTP
 Calea MAP-kinazelor
activate de proteine G mici (ex. Ras)
 Calea de semnalizare Jak-STAT (1)

• Ex. de moleculă semnal:

-interferon

• Interferoni - citokine
secretate de alte celule
(leucocite) ca răspuns la
infecţii virale

• Interferonii se leagă la
receptorii celulelor vecine
neinfectate şi induc sinteza
unor proteine care cresc
rezistenţa la virusuri

•Hormoni ce folosesc această

cale: GH, prolactină
Calea de semnalizare Jak-STAT (2)
Concluzii
 Comunicarea permite integrarea funcţională
 Moleculele de comunicare pot fi secretate
sau exprimate pe suprafaţă
 În patologie comunicarea este alterată
 Unele molecule acţionează la suprafaţă,
altele au receptori intracelulari
 Concluzii (2)
 Transferul de informaţie se realizează pe căi
prestabilite
 Căile se pot intersecta (noduri de comunicare)
 Farmacologia semnifică manipularea căilor de
semnalizare
 Literatura legată de comunicarea celulară -
amplă, în mare masură gratuită