Tema:Sindromul Chediak-Higashi

A realizat: Croitori Maria

Grupa: 1101
Coordonator: Inga Gurin
Planul:
 Definitie •Genetica bolii:
 Fenotip Transmiterea
 Cauza bolii Pleiotropia
 Gena responsabila Anticipatie
Interactiuni
Locus
Structura
Functie
 Proteina normala-functie
 Mutatii in gena
 Tablou clinic
 Metode de diagnostic
 Metode de tratament
Denumirea Cauza Semne distinctive

Tipul 1 Mutatia Genei crs 11 Ulterior pigmentatia se poate

schimba datorita cresterii
productiei de melanina din
timpul pubertatii, dar unele
persoane nu-si schimba
pigmentatia niciodata

Tipul 2 mutatie asupra genei Incidenta mai mare la

cromozomului 15 persoanele din Africa de Sub sau
la afro-americani

Tipul 3 mutatie a genei Incidenta crescuta la persoanele

cromozomului 9 din Africa de Sud

Albinismul ocular X-linkat mutatia cromozomului x pacientul manifesta probleme de

dezvoltare si tulburari de vedere

Sindromul Chedlak- mutatia cromozomului 1 apare si o disfunctie a

Higashi leucocitelor (celule albe) ceea ce
se traduce printr-o
hipersensibilitate la infectii
 Definite
 Sindromul Chediak-Higashi - este o forma rara de
albinism, cauzata de o mutatie a genei Lyst de pe
cromozomului 1, care are un aport important in
biosinteza si functia lizozomilor.
 Sindromul Chediak-Higashi este o afectiune rara. Aproximativ
200 de cazuri de conditie au fost raportate la nivel mondial. Nu a
fost găsit nici un gen sau predilecție etnică.
  Există două tipuri de CHS:

Cu debut tardiv- apare mai tarziu, in

Clasic formular este prezent la
nastere sau apar la scurt timp
dupa nastere.
copilarie sau la maturitate si este mult mai
usoara decat forma clasică. Oamenii cu debut
tardiv au modificări minime pigmentare și
sunt mai puțin susceptibili de a dezvolta
infecții severe, recurente.
 Fenotip
 Afecteaza sistemul imunitar

 Rezistenta scazuta la virusi si

bacterii

 Infectii persistente si repetate

 Infecțiile apar în principal în
piele și tractul respirator, cel
mai frecvent asociate cu
Staphylococcus aureus și
Streptococcus beta-
haemolyticus.1,2
 Afectarea activitatea celulelor
natural killer
 Fenotip
 Albinism oculotegumentar (pielea și păr deschis la
culoare, de multe ori cu un luciu metalic.
 Probleme de vedere:claritatea redusă, mișcări nistagmus
 Fotofobie
 Probleme de coagulare

 Vânătai și sângerari anormale.

 Manifestări neurologice
 Dizabilitate intelectuală
 Slăbiciune musculară
 Dacă boala nu este tratată cu succes, majoritatea copiilor cu sindromul
Chediak-Higashi ajung la faza accelerată. În faza accelerata, globule
albe (care ajuta in mod normal lupta impotriva infectiilor) se divizeaza
incontrolabil si invadeaza multe organe ale corpului.

Faza accelerată este asociată cu :

 Febră
 Anemie
 Episoade de sangerari anormale
 Infecții copleșitoare
 Tremor
 Dificultate de miscare si echilibru
 Neuropatie periferică
 Scădere a funcționării intelectuale
 hepatosplenomegalie. .
 Cauza bolii
 Lizozomii au functie de a descompune toxine, distruge bacteriile, și
reciclare a componentelor celulare uzate. Defecte ale genei Lyst
determină lizozomii sa devina vezicule mari, anormal formate care fac
celulele mai rigide, mai puțin mobile, și în imposibilitatea de a distruge
microorganismele. Lizozomii isi pierd functia normala.
 Persoanele cu albinism au CHS deoarece melanina
este prins în structurile de celule mai
mari(melanozomi modificati).
Specificitatea
de țesut
Abundență exprimată
in timus, leucocite din
sângele periferic,
măduva osoasă și mai
multe regiuni ale
creierului adult.
Gena responsabila
Denumire: Lizozomale Traficul Regulator
Bej omologul
Sindromul Chediak-Higashi 1
CHS
CHS1
LYST_HUMAN

Dimensiune:222600 baze
3801 aminoacizi; 429139 Da

Subunitate : interactioneaza cu CENPJ, LIP8 și ZNF521

Aderări secundare : O43274 Q5T2U9 Q96TD7 Q96TD8
Q99709 Q9H133
 Paisprezece fragmente ADNc, acoperind întregul domeniu de
codificare a Lyst, au fost folosite ca momeli pentru screeningul
cinci biblioteci ADNc uman printr-o metodă de drojdie dublu
hibrid, modificate pentru a permite screening in activarea și
domeniul de legare, trei markeri de selecție. Cinci dintre
interacțiunile au fost confirmate printr-un test in vitro de legare

 Rezultatul Douăzeci și unu de proteine ​care

interacționează cu Lyst au fost identificate în drojdie ecrane cu
două hibride. Patru interactiuni, a confirmat direct, au fost cu
proteine ​importante in transportul veziculoase și transmiterea
semnalului (HRS proteine ​cursa complex, 14-3-3, iar cazeina
kinaza II).
Pe baza interacțiunilor, Lyst
pare să funcționeze ca o
proteină adaptor care poate
juxtapun proteine ​care mediază
reacțiile membrana fuziune
intracelulare. Manifestările
patologice observate la
pacienții CHS și la soarece cu
bej mutatie omolog sugerează
că înțelegerea rolului Lyst pot
fi relevante pentru tratarea nu
numai CHS, ci și de boli cum
ar fi astmul, urticaria, și lupus,
precum și la disecția
moleculară a predispoziția
cancer CHS-asociat.
Locus:1q42.1-Q42.2
Este situat pe bratul lung (q) din brațul cromozomului 1 între
pozițiile 42.1 și 42.2.
Mai precis, Lyst gena este situat la perechea de baze
235661030 de perechi de baze 235883707
 55 exoni intinde 205.9 kb de ADN genomic.
 Funcția normală a Lyst genei?
 La nivel molecular- codifică pentru o proteină 429 kDa,
CHS1 / Lyst
 La nivel celular- care regleaza traficul veziculelor și
determină mărimea lizozomi și alte organite.
 La nivel de organism-dezintoxificarea
 Proteina normala
 Proteina CHS este compus din 3801 aminoacizi. Greutatea moleculară
a proteinei CHS este 430 kDa. N-terminal al proteinei are o întindere
mare de alfa-helix denumite repetiții caldura care sunt importante să
medieze asociațiile membranei și sunt asociate cu transportul
vezicular. Lyst este exprimată în toate celulele.
 Mutatii in gena Lyst
 Aceste mutații afecteaza functia normala a proteinei ​de reglementare
a traficului lizozomale, care perturbă mărime, structura, și funcția
lizozomilor.
 Mutatii in gena Lyst
 Mai mult de 50 de mutații au fost identificate:
Mutatii frame shift –eliminare de nucleotide 3073 3074 determina
sindromul..
 Mutatii missense par sa stea la baza formei atipice
 Pacientul efectuat un G homozigot> O mutație în situl 3
'splice de intron 24 Lyst / CHS1genei , ceea ce duce la
utilizarea unei alternative sit YAG splicing situat în exonul
25, introducând o STOP codon prematură (L2355fsX2370;
NP_000072. 2).
 Pentru mutatiile misens este caracteristica aparitia fazei
accelerate mai devreme, deaceea este necesar de a
evidentia pacientii cu acest tip de mutatie pn a
programati rapid la transplant.
Majoritatea sunt mutatii nonsens care au ca rezultat codoni stop
prematuri și astfel o proteină trunchiată.
Afectarea regiunii 3595-3597 prin tranzitii (C_T) ce determina formarea
codonilor stop
 Consecintele mutatiilor
Nivel Nivel celular Nivel de
molecular organism
Sinteza unei proteine Foarmarea anormala a Sindromul Cheidak-
Lyst defecta. lizozomilor si Higashi. Fenomenul
melanozomilor,
de “reciclare tirzie”
structuri gigante cu
pereti rigizi incapabili
de a ingloba
particulele
heterogene
 Genetica bolii
 Transmitere
Autozom recesiv.(aa, afecteaza 1 din 20000 de
persoane.
 Genetica bolii
Proprietatea Gena
Pleiotropia primara Lyst afecteaza mai multe sisteme de
organe(sistemul imunitar, pielea, ochii)

Consanguinitatea mareste riscul recurentei- in populatia

europei albinismul este de 1:20000, in
regiunea izolata a Bihorului 1:100

Expresivtate Nu este caracteristica

Anticipatia Nu este descrisa

Heterogenitatea alelica Mutatii diferite pe acelasi crs determina

variatii fenotipice multiple
 Simptomele
 Hipopigmentare a pielii, ochilor si a parului (oculocutaneus
albinism).
 Manifestările neurologice: tulburări cognitive, neuropatie
periferică, ataxie, și parkinsonism.
 Infecții special bacteriene ale pielii și tractului respirator
 Defecte de coagulare ușoare, epistaxis, sângerare la nivelul
mucoasei, și vânătăi ușor.
 Predispoziție la cancer-limfom
Diagnosticul:
Paraclinic
 Anamneza
 Inspectia
Clinic
 hemoleucograma pentru a identifica anormale de celule
albe din sange
 testarea genetica pentru a identifica gena Lyst defect
 examen oftalmologic (examen de ochi) pentru a
determina reducerea pigmentare ochi sau prezența
miscarea ochilor involuntare
 Diagnosticul
 Este confirmat prin frotiuri de măduvă osoasă, care arată "corpuri de
incluziune gigant" in celulele care se dezvolta in celule albe din sange
(celule precursoare de leucocite). CHS pot fi diagnosticate prenatal
prin examinarea unui eșantion de par de la o biopsie scalp fetal sau
testarea leucocitelor dintr-o probă de sânge fetal.
 Aspectul histologic.
 Sub microscopie lumina părul prezenta distribuite uniform granule
de melanina regulate, mai mari decât cele din fire de par
normale. Sub microscopie cu lumină polarizată aceste fire de par
prezinta un model refringent luminos și policrom.
 Tratament
 Antibiotice
 Antivirale(aciclovir si chimioterapie)
 Chirurgical-transplant de maduva osoasa(Manifestarile
neurologice apar la persoanele în ciuda transplant de
măduvă osoasă)
 Faza accelerată -chemoimmunotherapy
 Transfuzii de trombocite pentru sângerare gravă
 Lentile de corecție ajuta la îmbunătățirea acuității vizuale.
 Tratamentul de reabilitare-pentru complicatii neurologice.
 Prognoză
 Pacienții CHS mor, de obicei, în primul lor deceniu de viață, de la
infecții cronice sau faza accelerata a bolii. Cauzele principale ale
mortalității în primii 10 ani de viață sunt de dezvoltare a fazei
accelerate și infecția copleșitoare.
 Consilierea genetică
 Adresați-vă medicului dumneavoastră despre consiliere genetică, dacă
aveți CHS sau dacă aveți un istoric familial de sindrom . Testarea
genetica pot fi disponibile pentru a detecta dacă sunteți purtator de
mutatie a genei Lyst și, de asemenea, pentru a determina probabilitatea
ca copilul dvs. va moșteni sindromul.
Bibliografie
 http://www.genecards.org

 www.wikigenes.org

 http://genetic4medics.com
 http://www.britannica.com
 http://www.pathwaycommons.org/pc/record2.do?id=1
02927
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11984006?dopt
=Abstract