Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
FARMACOCINETICA
Elena Bodrug
Farmacologia (grec: pharmacon – medicament,
toxic; logos – ştiinţa ) este ştiinţa, care studiază
interacţiunile dintre medicamente şi organism şi
consecinţele acestor interacţiuni. În aspect aplicativ, fiind
disciplină medicală, farmacologia descrie efectele
principale ale substanţelor medicamentoase,
mecanismul manifestării lor, principiile clasificării,
indicaţiile şi contraindicaţiile pentru administrare,
reacţiile adverse etc.
• Starea contemporană a ştiinţei permite studierea
proceselor vitalităţii organismului la nivelul
interacţiunilor intermoleculare.
• Aceasta a creat posibilitatea studierii aprofundate a
mecanismului de acţiune a substanţelor
medicamentoase. Prin urmare, noţiunea de reacţie
farmacologică primară, actualmente se bazează de
acum la nivelul interacţiunii moleculelor de
medicamente cu macromoleculele organismului, a
apărut o nouă direcţie în ştiinţă – farmacologia
moleculară. Toate aceste expuse au introdus corective
în determinarea farmacologiei ca ştiinţă.
Farmacologia contemporană studiază modificările
cantitative şi calitative în activitatea organismului la nivelul
molecular, celular, de organ, sistemic la administrarea
medicamentelor şi, de asemenea, se preocupă de căutarea
şi elaborarea medicamentelor noi superior eficiente si
inofensive.
De asemenea, în baza modificărilor metabolice a fost
formată altă direcţie – farmacologia biochimică.
Farmacologia medicală, după cum s-a exprimat cu
precizie academicianul I. Pavlov, “îl face cunoscut pe medic
cu arma sa principală, întrucât cea mai universală acţiune
curativă este administrarea (introducerea)
medicamentelor în organismul bolnavilor”.
Farmacologia, ca disciplină de studii, de instruire a medicilor,
are un obiectiv mai limitat. Ea se ocupă cu studiul efectelor
medicamentelor asupra orgnismului, mecanismul acestor efecte,
transformările suportate de medicamente în organism, indicaţiile
terapeutice, contraindicaţiile, modul de administrare,
complicaţiile medicamentelor etc.
În temei, farmacologia studiază substanţele medicamentoase
utilizate în tratamentul şi profilaxia diferitelor afecţiuni şi stări
patologice. Unul din obiecivele de bază ale farmacologiei constă în
obţinerea substanţelor medicamentoase noi, eficiente şi
inofensive şi introducerea lor în practica medicală.
Medicamentele, conform definiţiei OMS, sunt substanţe
(produse) ce pot preveni, ameliora sau vindeca boala, precum şi
substanţe folosite în scop diagnostic.
Convenţional farmacologia poate fi divizată în 3
compartimente: farmacografia, farmacologia generală
şi farmacologia specială.
Sinteza chimică
Plantele – o sursă de Produsele de provenienţă animalieră şi
– obţinerea „in
medicamente din microbiană rămân o sursă importantă
retorta” a
antichitate, utilizate în a hormonilor şi altor substanţe
substanţelor
medicina populară. bioactive de structură peptidică. Multe
care nu există în
Posibilităţile şi specii de microorganisme se utilizează
natură şi
experienţa medicinei în calitate de producători ai
reproducerea
populare nu s-au antibioticilor, aminoacizilor, unor
(sau
epuizat, mai ales în vitamine, enzime. Perspective mari în
modificarea)
regiunile cu floră această direcţie are ingineria genetică
compuşilor
bogată şi rară. Cele mai (biotehnologia) care permite realizarea
naturali - este
cercetate şi preţioase pe scări industriale a obţinerii, practic,
actualmente o
preparate din plante a oricărui polipeptid sau proteină pe
sursă durabilă
alcătuiesc de la 15-35% contul includerii în microorganismele
de
din toate producătoare a genelor respective din
medicamente
medicamentele celulele umane. S-au obţinut şi se
noi.
înregistrate în produc pe cale industrială insulinele
farmacopeele lumii. umane, angiotenzina, interferonii ş. a.
Eficacitatea prospecţiunii ştiinţifice pe calea sintezelor
orientate e destul de mare: între 100-200 de compuşi se
depistează un preparat care merită atenţie. În acest caz
selecţionarea preventivă – „cernerea” (screening) substanţelor noi
se exercită cu ajutorul unui număr mare de procedee simple şi
ieftine cu intenţia evidenţierii ocazionale a proprietăţilor benefice.
Eficacitatea explorării sintezelor în general este mică: în mediu
un preparat adus până la stadiul studiului clinic revine la 5-10 mii
de substanţe „cernute”. Cheltuielile se îndreptăţesc cu aceea că pe
această cale cîteodată se evidenţiază clase de substanţe chimice
principiale noi cu proprietăti biologice, mecanisme de acţiune
necunoscute mai inainte, ceea ce permite marcarea căilor noi de
creare a preparatelor.
Astfel, preparatul obţinut din una sau altă sursă cu
acţiuni utile evidenţiate se supune cercetării profunde de
mai departe pe animale cu ajutorul procedeelor
farmacologiei experimentale . Se determină intensitatea
(limitele dozelor, valoare efectului) şi durata acţiunii
principale prin diferite căi de administrare şi pe diferite
specii de animale; preparatul se compară cu alte
preparate cunoscute de tip similar, se examinează
absorbţia, distribuţia, viteza şi plenitudinea inactivării şi
eliminării din organism a preparatelor şi metaboliţilor săi.
Se cercetează şi alte aspecte ale farmacologiei
preparatului, acţiunea asupra diferitor organe, sisteme.
De asemenea, foarte minuţios se examinează
toxicitatea şi efectele nedorite posibile: inhibarea
hematopoiezei, regenerării tisulare, acţiunea
alergizantă, mutagenă, teratogenă, cancerigenă,
acţiunea negativă asupra funcţiei ficatului, rinichilor
etc. Studierea eficacităţii preparatului nou pe modelul
acelor boli la care se presupune administrarea lui în
clinică ocupă un loc deosebit de important; se
elaborează formele farmaceutice raţionale
(comprimate, soluţii injectabile etc.).
Se întocmeşte darea de seamă despre cercetarea
experimentală a preparatului şi instrucţiunea pentru
examinarea clinică.
Cu obţinerea autorizaţiei Comisiei Medicamentului a MSRM
pentru efectuarea cercetarilor se efectuează a 2a etapă de lucrări
asupra preparatului nou, aprecierea eficacităţii în clinici, şi comparaţia
cu remediile cunoscute cu acţiuni analogice (preparate „etalon”). Cu
aceste probleme se preocupă farmacologia clinică . Pentru aprecierea
obiectivă a preparatului nou, în multe cazuri trebuie de exclus
influenţa factorului psihic asupra rezultatelor tratamentului. Chestia
constă în aceea că în multe boli (neuroze, unele forme de angor
pectoral, dereglări climacterice, migrenă, boala hipertonică etc.)
starea psihicii este foarte resimţită asupra stării subiective a
bolnavului şi manifestărilor obiective ale procesului patologic. Cînd
medicul cu autoritate îi va indica unui aşa bolnav o substanţă
indiferentă („placebo”) şi îi va spune că acesta este un medicament
nou care neapărat are să fie eficient şi va conduce la îmbunătatirea
stării – aşa-numitul efect prin sugestie se observă în mediu la 25-30%
bolnavi („placebo-reactori”).
Placebo
Placebo (din latina „placere” – a se plăcea) termen care
se foloseşte pentru marcarea aşa-numitor medicamente
fictive (false), adică preparatele care reprezintă substanţe
indiferente pentru organism sau substanţe cu activitate
farmacologică foarte slabă. Placebo se foloseşte, mai ales,
în cercetările clinice de comparaţie a preparatelor noi, de
asemenea şi în terapeutică. Efectul “placebo” este
caracteristic nu numai pentru placebo adevarat dar şi, într-
o măsura sau alta, pentru terapia medicamentoasă activă.
Placebo
• În general, cu cât e mai puţin pronunţată organica, cu
atât e mai eficient placebo, însă acţiunea pozitivă a
placebo e, de obicei, de scurtă durată şi dispare
treptat după câteva administrări a medicamentului.
Acţiunea curativă a preparatului cercetat se consideră
convingătoare daca ea depăşeşte considerabil efectul
placebo şi, spre deosebire de ultimul, este stabilă în
timp. Comparaţia dintre substanţa cercetată, pe de o
parte, şi placebo sau medicamentul de referinţă se
poate face deschis, simplu-orb sau dublu-orb.
Deseori, preparatul care s-a recomandat bine în
laboratorul farmacologului se dovedeşte a fi inferior-
eficient sau chiar toxic pentru om. În acest caz este vădită
nu numai diferenţa de specie a sensibilităţii la
medicament,deoarece experimentele pe animale permit
prezicerea a mai puţin de 70% de reacţii adverse şi toxice
posibile, dar şi modelele experimentale a bolilor pe care
se cercetează preparatul sunt inadecvate. Câteodată, în
general, modelele satisfăcătoare ale bolilor lipsesc
(insuficienţa coronariană cronică, reumatismul, astmul
bronşic, bolile psihice etc.). Se consideră ca multe
medicamente noi propuse rar se menţin în terapeutică
mai mult de 10 ani
• În aceasta perioada ori apare un preparat nou mai eficient
sau medicii se conving ca faima medicamentului la etapa
intiţială a utilizării clinice a fost supraapreciată şi treptat
refuză la el, revenind la remediile deja afirmate. Dacă
preparatul a supravieţuit termenul de 10-15 ani de
utilizare se poate spune că el a intrat în „fondul de aur” al
farmacoterapiei. Pe măsura acumulării preparatelor
eficiente noi, acest fond se revizuieşte şi din utilizare se
exclud preparatele învechite, puţin eficiente şi toxice. De
aceea, medicul practic permanent trebuie să urmarească
succesele farmacologiei şi să fie la curent cu
medicamentele ce au apărut şi ce au fost excluse din
Nomenclatorul de Stat.
FARMACOLOGIA GENERALĂ
Farmacologia generală studiază legităţile interacţiunii
medicamentelor cu organismul şi include
farmacocinetica şi farmacodinamia.
Farmacocinetica (de la grec. “pharmacon” -
medicament, “kineo” – a mişca) studiază ce se petrece cu
medicamentul concret după introducerea lui în organism
pe o cale sau alta; viteza şi plenitudinea absorbţiei,
traversarea membranelor şi barierelor biologice, cuplarea
cu proteinele plasmatice, distribuţia şi depozitarea lui în
ţesuturi, biotransformarea, căile şi viteza eliminării.
• Succinct FC se poate determina ca ştiinţa despre soarta
medicamentelor în organism, adică cum organismul influenţează
asupra medicamentelor. Importanţa cunoaşterii FC a devenit
evidentă cînd s-a clarificat că efectul terapeutic direct depinde de
concentraţia sanguină a preparatului dat, iar mărimea şi
stabilitatea concentraţiei la administrarea diferitor bolnavi în
unele şi aceleaşi doze sunt supuse unor oscilaţii individuale
considerabile. La unele persoane ea poate fi mai mică decât cea
terapeutică, la altele o depăşeşte şi poate aduce la cazuri
frecvente de reacţii adverse, toxice, nedorite. Înfăptuirea acestui
control şi introducerea corectivelor în doze şi schema
tratamentului permite micşorarea numărului de reacţii nedorite
şi de a controla mai sigur evoluţia bolii.
Căile de administrare a medicamentelor
În dependenţă de proprietăţile şi scopul administrării, substanţele
medicamentoase pot fi introduse în organism pe diferite căi. De căile de
administrare depinde: viteza evoluţiei efectului; expresia şi durata lui; în cazuri
particulare calea de administrare determină caracterul acţiunii medicamentelor.
Căile existente de administrare de obicei se subdivid în: enterale (prin tubul
digestiv) si parenterale (ocolind tubul digestiv).
Din căile enterale fac parte:
Medicament Organism
Temelia barierelor este alcătuită din complexul (suma) membranelor citoplasmatice , permeabilitatea
cărora pentru substanţe variază în dependenţă de aceleaşi particularităţi care au fost menţionate mai
sus pentru membrane.
Unele exemple de bariere biologice
Peretele capilarului – este o membrană tipică lipoido-porosă prin care se efectuează schimbul de
substanţe dintre ţesuturi (mediul interstiţial) şi sânge. Peretele capilarului este cea mai uşor
permeabilă barieră pentru substanţele medicamentoase. În cazurile de patologie (boala actinică,
inflamaţie), factorii umorali (histamina, serotonina ş.a.), permeabilitatea brusc creşte.
Mucoasa gastrică şi intestinală propriu-zis este prezentată de stratul de epiteliu şi peretele capilarului.
Această barieră se comportă ca o membrană lipidică tipică care desparte două medii pH considerabil
diferit. Legităţile trecerii medicamentelor au fost menţionate mai sus.
Pielea prezintă una din cele mai complexe bariere şi se comportă, în principiu, ca o barieră lipidică
puternică. Substanţele hidrosolubile aproape că nu se absorb prin piele. Permeabilitatea pielii pentru
substanţele liposolubile este direct proporţională cu solubilitatea lor în grăsimi. Proprietăţi liposolubile
posedă unele substanţe toxice de război cu acţiune neuro-paralitică. Substanţele lipofile, aproximativ
cu aceeaşi viteză pătrund prin membrana epidermului, pereţii folicului pilos şi mai activ al glandelor
sebacee. Mai bine se absorb substanţele acide.
Bariera hemato-encefalică este cea mai complexă barieră din punct de vedere anatomic şi fiziologic.
Permeabilitatea acestei bariere determină gradul de acţiune centrală a medicamentelor, prezentînd
astfel un interes deosebit pentru farmacologie. Compuşii polari pătrund greu prin bariera hemato-
encefalică. Moleculele liposolubile pătrund uşor în encefal. Însă există sectoare mici ale creierului
(neurohipofiza, epifiza, hipotalamus etc.) unde bariera este, practic, penitrabilă pentru metaboliţi,
macromolecule şi medicamente. Trebuie de mai menţionat că în unele stări patologice (inflamaţia
meningelor, şocul traumatic, boala actinică etc.) permeabilitatea BHE creşte în general, şi pentru
medicamente în special. În SNC se deosebesc încă următoarele bariere: substanţa encefalului şi licvorul
cefalo-rahidian; şi licvor şi sânge. După particularităţi sunt analogice BHE, însă suprafaţa de schimb este
de 2-3 ori mai mare.
Bariera placentară se prezintă ca o barieră biologică complexă. La începutul gravidităţii este foarte
poroasă (pătrund şi eritrocite); mai târziu ea se întăreşte întrucâtva şi capătă toate proprietăţile de
membrană lipidică cu transport activ al metaboliţilor. Preparatele farmacologice uşor penetrează această
barieră. Unele preparate pot chiar să se concentreze în organismul fătului (digitoxina, izoniazida depăşind
de 1,5-2 ori). Alte preparate (antibioticele penicilina, streptomicina, de asemeni, cafeina) se determină în
sângele fătului în cantităţi mai mici (50-70%) decât în sângele mamei.
Epiteliul glandelor mamare se comportă ca o membrană lipidică care desparte sângele cu un pH foarte
stabil (7,4) de lapte, aciditatea căruia e mai variabilă (pH= 6,5 – 7,0). În aceste condiţii epiteliul este mai
permeabil pentru medicamentele bazice care se pot concentra în lapte. De aceea alcaloizii şi alte
substanţe medicamentoase cu caracter bazic se administrează mamelor care alăptează copiii cu mare
prudenţă.
DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISM
Pe măsura resorbţiei în sînge, substanţele medicamentoase se supun unei
distribuţii neuniforme în organe şi ţesuturi, deseori complexe, ce influenţează
semificativ intensitatea şi durata acţiunii curative şi toxice.
Distribuirea include:
Transportul în sânge – transportarea medicamentelor de la nivelul capilarelor
căii de absorbţie la nivelul capilarelor ţesutului de acţiune.
Difuziunea în ţesuturi – trecerea medicamentelor din compartimentul
intravascular în: a) interstiţial prin membrana capilară;
b) intracelular prin membrana celulară.
Distribuirea propriu-zisă – distribuirea în compartimentele hidrice
(intravascular, intercelular, intracelular) şi în ţesuturi (uniformă, selectivă,
bifazică).
Fixarea în ţesuturi – stocarea, legarea cu proteinele (plasmatice şi tisulare) şi
cu substraturile receptoare.
Transpotul în sânge
Cu aceeaşi Cu acţiune
acţiune farmacodinamică
farmacodinamică diferită
Viteza individuală de biotransformare a unui şi acelaşi medicament poate să difere de
6 şi mai multe ori la persoanele cu ficatul sănătos. Procesele de detoxicare suferă foarte mult
la bolnavii cu patologia acestui organ (hepatitele acute şi cronice,ciroza etc.). În tratamentul
obişnuit (dozele, ritmul administrării) al acestor bolnavi preparatele se reţin uşor în organism
şi are loc evoluţia excesivă a reacţiilor farmacologice şi toxice.
În procesul tratamentului, mai ales îndelungat, evoluează uşor adaptarea biochimică a
organismului ca răspuns la substanţa nouă ce circulă în sînge. Această adaptare consta în
intensificarea proliferării reticulumului neted al hepatocitelor şi elaborării porţiunilor noi de
enzime a tipului dat de biotransformare – inducţia enzimatică. Ca consecinţă viteza
detoxicării la bolnav creşte de 2-4 şi mai multe ori. În acest caz se micşorează(reduce)
eficacitatea tratamentului.
Alte medicamente suprimă activitatea enzimelor – supresia enzimatică.
INFLUENŢA ASUPRA ENZIMELOR HEPATICE
INDUCTORII SUPRESORII
1. antibiotice (rifampicină, grizeofulvină); 1. antibiotice (cloramfenicol, eritromicină) ;
2. hipnotice (barbiturice, glutetimidă, 2. analgezice-antipiretice (paracetamol,
cloralhidrat); acid acetilsalicilic);
3. antiepileptice (fenobarbital, fenitoină, 3. H2-antihistaminice (cimetidină);
carbamazepină); 4. antituberculoase (izoniazidă);
4. tranchilizante şi neuroleptice (diazepam, 5. anticoncepţionale orale;
clordiazepoxid, clorpromazină); 6. antidepresive triciclice şi inhibitorii
5. antiinflamatoare (fenilbutazonă); MAO;
6. antidiabetice (tolbutamidă). 7. chimioterapice (metronidazol, sulfamide);
8. antihipertensive (hidralazină, beta-AB);
9. disulfîram;
10. hipolipemiante (clofibrat).
Efectul primului pasaj
Consecinţele
Pozitive Negative
- biotransformarea - se reduce concentraţia plasmatică a medicamentului
medicamentelor inactive netransformat cu micşorarea sau absenţa efectului
sau prodrogurilor în terapeutic;
metaboliţi activi - biodisponibilitatea redusă la administrarea per os
(B75%);
- medicamentul nu poate fi administrat pe cale
respectivă (per os) dacă epurarea depăşeşte 75%;
- utilizarea de doze cu mult mai mari decât cele
intravenoase pentru a căpăta efecte similare.
CĂILE ŞI MECANISMELE DE ELIMINARE
ALE SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE
SM, metaboliţii lor, conjugaţii se elimină pe diferite căi, însă rolul
hotărâtor în asigurarea procesului de eliminare îl joacă rinichii. Cca 90% din SM se
elimină preponderent prin rinichi.
ELIMINAREA RENALĂ
PARAMETRII CARACTERIZAREA
Mecanismele 1. filtrare glomerulară – substanţele hidrosolubile;
de eliminare şi 2. secreţie tubulară:
reabsorbţie a) pasivă – substanţele liposolubile;
b) activă – substanţe cu structuri speciale prin intermediul sistemelor membranare
active, nespecifice, specializate pentru acizi şi baze;
3. reabsorbţia tubulară:
a) pasivă – substanţele nedisociate la pH-ul urinei (4,5-7,5);
b) activă – cu ajutorul sistemelor membranare active - substanţele ionizate sau
macromoleculare.
Factorii ce diureza – volumul de urină eliminat ce variază în dependenţă de fluxul renal, starea de
influenţează hidratare a organismului şi cea funcţională a rinichilor, vârstă;
pH-ul urinei – influenţează gradul de ionizare şi respectiv procesul de reabsorbţie
tubulară. Substanţele bazice se elimină la un pH-acid, iar cele acide al un pH-bazic;
mecanismul de eliminare – eliminarea cea mai intensă se constată prin secreţie
tubulară, iar reasorbţia tubulară dimpotrivă se opune proceselor de excreţie;
distribuţia în sectoarele hidrice – viteza de eliminare este invers proporţională cu
numărul de sectoare hidrice în care se distribuie preparatul şi cu Vd al acestuia;
cuplarea cu proteine – cu cât mai intens se cuplează cu proteinele tisulare şi
plasmatice cu atât mai lent se elimină;
vârsta – se constată diminuarea funcţiilor renale la vârstnici;
stările patologice – insuficienţa renală, cardiacă, hiper- sau hipotensiunea arterială,
starea de dishidratare, utilizarea concomitentă a altor medicamente.
ELIMINAREA PE CALE DIGESTIVĂ
Mecanismele prin secreţie nazală; prin secreţia glandelor la nivelul epiteliului
prin secreţia glandelor sudoripare şi sebacee; glandelor mamare (laptele
bronşice; prin descuamarea are un pH mai acid ca
prin epiteliul ţesuturilor pielii (celule plasma – 6,2-6,6)
alveolar. cornoase etc)
Substanţele ioduri; substanţe volatile; substanţele bazice:
eliminate volatile şi sublimabile ureea; alcool;
(expectorante); ioduri; alcaloizi (cafeină,
anestezice gazoase şi arsen; nicotină, codeină, morfină,
volatile. metale grele; atropină);
grizeofulvină. bromuri, sedative;
purgative (fenolftaleină);
antiepileptice (fenitoină,
fenobarbital)
Particularită- efect pozitiv în cazul efect pozitiv în cale nedorită;
ţile expectorante-lor; tratamentul dermato- efecte farmacodinamice şi
efect nedorit de micozelor; toxice la sugar.
congestie pulmonară depistarea unor
sau iritaţia mucoaselor. compuşi în piele, păr,
îndeosebi în intoxicaţii.
Procesul de epurare a organismului de SM pe calea
biotransformării şi excreţiei se reprezintă prin termenul
“eliminarea”.
Ca măsură cantitativă a ei serveşte T ½ - perioada de
înjumătăţire a vieţii preparatului, adică timpul, în care
concentraţia lui în sânge, comparativ cu faza distribuţiei de
echilibru, se micşorează de 2 ori.