Insulinoterapia

Tinte glicemice in DZ tip 1

Studii Clinice in DZ tip 1

Conf. Dr. Cristian Guja MD, PhD

National Institute of Diabetes, Nutrition and Metabolic Diseases

“Prof. NC Paulescu”, Bucharest, Romania
 1915 - Dieta Allen
“Starvation Diet”

Dr. Frederick Madison Allen

Mortalitate la 1 an:
65% înainte de 1915
45% între 1915-1922
 Înaintea insulinoterapiei

Robin Goland, Columbia University New York, USA

(1869 - 1931)
August 1921 – Descoperirea insulinei
 Concluzii

“I. Dacă la un animal cu diabet, indus prin ablaţia pancreasului, se

injectează un extract pancreatic în vena jugulară, vom observa:

a) Diminuarea şi chiar supresia temporară a hiperglicemiei, care

poate fi înlocuită de hipoglicemie şi o diminuare sau chiar
supresie temporară a glicozuriei
b) Scăderea considerabilă a ureei sanguine şi ureei urinare
c) Scăderea considerabilă a cetonemiei şi a cetonuriei
1922 Toronto – Tratment DZ1 la om
1922 – Primele insuline
1922 – Insulina Eli Lilly

George HA Clowes

George B Walden
 1923 Insulina in Europa - Denemarca

August Krogh
Nordisk Insulin
Laboratorium Hans Christian Hagedorn

Novo insulin

Pedersen Brothers
1923 Insulina in Europa - Germania

“Farbwerke Hoechst”,
1920’s Frankfurt, Germany.
Primele seringi de insulina
Insulinoterapia in anii 1920-1950
Insulina Regular (Rapidă)

R
Primele preparate de insulina cu durata
prelungita de actiune – Insulina NPH

Durata de actiune de aproximativ 12 ore

Varf de actiune la aproximativ 6 ore
1950
 Insuline premixate
Combinatie insulina Regular + NPH
 Insulinoterapia ‘‘Conventionala”

NPH R Premix
Insulinoterapia ‘‘Conventionala”
R + R + Premix
 Tratamentul DZ tip 1: 1950-1980

1-3 injecţii insulină zilnic (R + premixata sau NPH)

Dietă rigidă

Teste pentru glicozurie / Glicemie sporadic la laborator

Normalizarea glicemiei – “nesigură şi cu beneficiu incert”

HbA1c de regulă > 11%

Complicaţiile renale şi oculare – “inevitabile”

Lipsa de complianţă - regula

 Profilul insulinosecretiei fiziologice

Mic dejun Prânz Cină

Insulinemie (µU/ml)

Timp (ore)
Insulinoterapie bazal-bolus
(functionala / fiziologica)
 1955 – Elucidarea structurii moleculare a insulinei

Frederick Sanger

Nobel Prize 1958

 Primele insuline umane

1978 Genentech and City of Hope National Medical

Center

1982 Insulina umana produsa prin inginerie genetica

1982 Insulina umana semisintetica

1983
Analogi de insulina cu actiune rapida

1996 - Lispro 2000 - Aspart

2004 - Glulisine
 Lispro vs Regular

5
Plasma Insulin (ng/ml)

Humalog®
Humulin® R
4

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Time (hours)
Howey DC et al. Diabetes 1994; 43: 396-402.
Analogi de insulina cu actiune prelungita

2001 2005
 Analogi bazali de generația a 2-a
Insulina Glargine U300 și Insulina Degludec

Gla-300 0.4 U/kg, n=16

Glucose infusion rate, Insulin concentration,

25 Gla-100 0.4 U/kg, n=17

20
µU/mL

15
10
5 LLOQ

0
0 6 12 18 24 30 36
3
mg/kg/min

0
0 6 12 18 24 30 36
Time, hours

26
26

Becker RH et al. Diabetes Care. 2015;38:637-43

Profil actiune insuline utilizate
curent in practica
 Insulină Producător Debut Vârf acțiune Durată
(ore) (ore) (ore)
Analogi rapizi insulină
Fast Aspart (FiAsp®) Novo Nordisk 5-10 min 1- 1.5 2-4
Lispro (Humalog®) Eli Lilly 10-15 min 1-2 3-5
Aspart (Novorapid®) Novo Nordisk 10-15 min 1-2 3-5
Glulisină (Apidra®) Sanofi 10-15 min 1-2 3-5
Analogi lenți insulină
Glargine U100 (Lantus®) Sanofi 2-4 - până la 24 h
Glargine U300 (Toujeo®) Sanofi 2-4 - > 24 h
Detemir (Levemir®) Novo Nordisk 1-2 12h ? 20-24
Degludec (Tresiba®) Novo Nordisk 0.5-1.5 - > 24
Insulină umană rapidă (regular)
Actrapid HM® (umană) Novo Nordisk 0.5 2-3 5-8
Humulin R® (umană) Eli Lilly 0.5 2-3 5-8
Insuman Rapid® (umană) Sanofi 0.5 2-3 5-8
Insulină NPH
Insuman Bazal® (umană) Sanofi 1.5-4 4-10 12-20
Humulin N® (umană) Eli Lilly 1.5-4 4-10 12-20
Insulină premixată
Humulin – M® 1-5 Eli Lilly 0.5 4-10 12-20
Mixtard® 10-50 Novo Nordisk 0.5 4-10 12-20
Insuman Comb® 25, 50 Sanofi 0.5 4-10 12-20
Insulină premixată analog
Humalog Mix® 25, 50 Eli Lilly 10-15 min 4-10 12-20
NovoMix® 30 Novo Nordisk 1-8 12-18
Insulinoterapia in DZ1
Insulinoterapie bazal-bolus
(functionala / fiziologica)
 Principii

Estimarea necesarului de insulină bazală, Ajustarea

dozei în funcție de glicemia a jeun
Estimarea necesarului de insulina prandială per 10
g HC (sau HC pentru 1 U de insulina)
Estimarea cantității de HC, individualizarea dozei în
funcție de cantitatea alimentelor
Estimarea dozei de insulină pentru corecția
hiperglicemiei (Insulin correction Factor)
Estimarea cantității HC pentru corecția
hipoglicemiei
 Inițierea insulinoterapiei
Necesar insulină (Total Daily Dose – TDD)
0.5 U/kg/zi (CC absenţi)
0.7 U/kg/zi (CC prezenţi)
Insulină Bazală: 50% TDD (Total Daily Dose)
Insulină prandială: 50% TDD
- (Distribuit în mod egal între cele 3 mese)
- Insulin-to-Carbohydrate Ratio – 500/TDD = g CH pt 1 U IR
Corecţia hiperglicemiei
1800/TDD (Analog Rapid) sau 1500/TDD (Ins Umană)
Corecţia hipoglicemiei:
15 g HC, verifică glicemia după 15 min
ADA & International Diabetes Center (IDC) www.internationaldiabetescenter.com
 Tinte glicemice la pacientii DZ1

HbA1c (%) Glicemie a jeun Glicemie pp

ADA (adulti) < 7%* (53 mmol/mol) 80-130 mg/dl < 180 mg/dl
AACE (adulti) < 6.5% (47.5 mmol/mol) < 110 mg/dl < 140 mg/dl
ADA (copii) < 7.5%* (58 mmol/mol) 90-130 mg/dl 90-150 mg/dl
ISPAD (copii) < 7.5% (58 mmol/mol) 90-145 mg/dl 90-180 mg/dl
“Patient Education is not one of the treatments,
it is the treatment.”

“The patient who knows the most lives longest.

Elliot P Joslin 1923

 Insulinoterapie fiziologică – Injecții multiple insulină

Dispozitive tip pen

MDI – Multiple Daily Injections

Automonitorizare glicemică
SMBG –Self Monitoring of
Blood Glucose
Pompa insulină
Senzor Glicemie - CGMS
“Sensor-augmented Pump Therapy”
Pancreas artificial
Insulinoterapie in DZ2
 Alegerea tratamentului anti-hiperglicemiant
EVITAREA
Prima linie este METFORMIN, împreună cu principii generale pentru modificarea stilului de viață. INERȚIEI CLINICE
EVALUARE ȘI
Dacă HbA1c >ținta: AJUSTARE
PERIODICĂ A
TRATAMENTULUI
(3-6 LUNI)
NU
Pacienți cu BCV constituită sau BCR

Pacienți fără BCV constituită sau BCR

Predomină BCV Predomină ICC sau BCR
constituită
Este absolut necesar să fie redus riscul de Este absolut necesară Costul este o problemă9-10
hipoglicemie reducerea creșterii în
DE PREFERAT
iSGLT2 cu dovezi de reducere a
greutate / scădere în greutate
UNUL
DINTRE iSGLT2 cu riscului de IC și/sau progresiei BRC
AR GLP- în CVOT, în funcție de valoarea
beneficiu CV
1 cu RFGe
dovedit1, în
beneficiu ......................... SAU......................... iDPP4 AR GLP-1 iSGLT22 TZD AR GLP-1 cu UNUL SU6 TZD10
funcție de
CV Dacă iSGLT2 nu este tolerat sau rezultate bune DINTRE
valoarea iSGLT22
dovedit1 este contraindicat sau dacă RFGe de scădere în
RFGe2
este mai mică2, se asociază un AR greutate8
GLP-1 cu beneficiu CV dovedit1,4

HbA1c >ținta HbA1c HbA1c HbA1c HbA1c HbA1c >ținta

>ținta >ținta >ținta >ținta HbA1c >ținta

HbA1c >ținta
Dacă este necesară intensificarea
în continuare sau dacă pacientul nu TZD10 SU6
AR GLP-1 cu
tolerează AR GLP-1/ iSGLT2, AR GLP-1 SGLT22 rezultate bune
alegeți un medicament care a SAU iSGLT22
• Dacă are ICC, evitați TZD iSGLT22 iSGLT22 SAU de scădere în
demonstrat siguranță CV: SAU SAU iDPP-4 iDPP-4 greutate8
Alegeți agenți care au demonstrat TZD TZD2 SAU SAU
• Considerați asocierea unui agent siguranță CV: TZD2 AR GLP-1
din cealaltă clasă (AR GLP-1 sau HbA1c >ținta
iSGLT2) cu beneficiu CV dovedit • Considerați asocierea unui
medicament din cealaltă clasă, cu
• iDPP-4 dacă nu are deja beneficiu CV dovedit1
HbA1c >ținta
tratament cu AR GLP-1
• iDPP-4 (nu saxagliptin) dacă HbA1c >ținta
• Insulină bazală4 pacientul are ICC (dacă nu are deja • Insulinoterapie: insulină
tratament cu AR GLP-1) bazală cu cel mai mic cost de
• TZD5 achiziție
Dacă este necesară tripla terapie
• Insulină bazală4 Continuați asocierea altor medicamente, SAU
• SU6 sau dacă iSGLT2/AR GLP-1 nu • Luați în considerare iDPP-4
așa cum este prezentat mai sus
• SU6 este tolerat/este contraindicat, SAU iSGLT2 cu cel mai mic
utilizați regimul cu cel mai mic risc cost de achiziție10
pentru creștere în greutate
DE PREFERAT
HbA1c >ținta iDPP-4 (dacă nu are deja tratament
cu AR GLP-1) datorită efectului
neutru asupra greutății

Considerați asocierea cu o SU SAU insulină bazală:

• Alegeți o SU6 de generație nouă pentru reducerea riscului de
hipoglicemie
• Alegeți o insulină bazală cu un risc mai mic de hipoglicemie 7 Dacă iDPP-4 nu este tolerat/este
contraindicat sau dacă pacientul are
deja tratament cu un AR GLP-1, se
recomandă asocierea cu prudență a:
CV, cardiovascular; BCV, boală cardiovasculară; BCR, boală cronică de rinichi; ICC, insuficiență cardiacă cronică; iDPP-4, inhibitor de dipeptidil-peptidază 4; AR GLP-1, • SU4 • TZD 5 • Insulină bazală
agonist de receptori pentru peptidul 1 asemănător glucagonului; iSGLT2I, inhibitor SGLT2; SU, sulfoniluree; TZD, tiazolidindi onă; RFGe, rata estimată a filtrării glomerulare.
 Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education
Mono-
therapy Metformin
Efficacy* high
Hypo risk low risk
Weight neutral/loss
Side effects GI / lactic acidosis
Costs
Metformin low

intolerance or If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
contraindication Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin
+ + + + + +
Dual Sulfonylurea Thiazolidine- DPP-4 SGLT2 GLP-1 receptor Insulin (basal)
therapy† dione inhibitor inhibitor agonist
Efficacy* high high intermediate intermediate high highest
Hypo risk moderate risk low risk low risk low risk low risk high risk
HbA1c Weight gain gain neutral loss loss gain
≥9% Side effects hypoglycemia edema, HF, fxs rare GU, dehydration GI hypoglycemia
Costs low low high high high variable

If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin
+ + + + + +
Triple Sulfonylurea Thiazolidine-
dione
DPP-4
Inhibitor
SGLT-2
Inhibitor
GLP-1 receptor
agonist
Insulin (basal)
therapy + + + + + +
TZD SU SU SU SU TZD

or DPP-4-i or DPP-4-i or TZD or TZD or TZD or DPP-4-i

or SGLT2-i or SGLT2-i or SGLT2-i or DPP-4-i or Insulin§ or SGLT2-i

Uncontrolled or GLP-1-RA or GLP-1-RA or Insulin§ or Insulin§ or GLP-1-RA

hyperglycemia or or Insulin§
Insulin§
(catabolic features,
BG ≥300-350 mg/dl,
If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add
HbA1c ≥10-12%) basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:
Metformin
+
Combination
injectable Basal Insulin + Mealtime Insulin or GLP-1-RA
therapy‡
Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442
 ADA/EASD 2018 – Inițierea / Intensificarea terapiei injectabile
(model simplificat)

AR GLP-1 sunt preferați insulinei

Dacă HbA1c >ținta, în pofida terapiei duale/ triple Dacă HbA1c >10% și/sau >2% peste țintă, luați în
considerare o combinație terapeutică cu un agent
injectabil (AR GLP-1 + insulină bazală sau insulină
prandială/bazală).

În cele mai multe cazuri, alegeți AR GLP-1 înainte de Medicamente sau

Opțiuni pentru tratamentul oral, la inițierea
clase administrate
insulinăa,b concomitent tratamentului injectabil

Metformin Continuați tratamentul.

Dacă HbA1c >ținta
Inhibitor SGLT2 Continuați tratamentul, dar atenție la DKA euglicemică.
• Instruiți pacientul cu regulile pentru zilele de boală.
• Nu reduceți brusc doza de insulină.
Asociați insulină bazală Inhibitor DPP-4 Discontinue if GLP-1 receptor agonist initiated.

Dacă HbA1c >ținta, în TZD Oprirea TZD sau reducerea dozei, dacă se inițiază
pofida titrării corecte a tratament cu insulinăc
SU Oprirea SU sau reducerea dozei cu 50%, dacă se
insulinei bazale inițiază tratament cu insulină bazală

Asociați insulină prandială Oprirea SU dacă se inițiază tratament cu insulină

prandială.

aDacă este prezentă BCV, luați în considerare un AR GLP-1 cu beneficiu CV dovedit. bAlegeți insulina ca prim injectabil dacă HbA1c >11%, pacientul are semne de catabolism (poliurie, polidipsie, scădere ponderală) sau dacă există suspiciune de DZ1.
cContraindicat în unele țări, se va lua în considerare o doză mai mică. Această asociere are un risc crescut de retenție de fluide și creștere în greutate.
BCV, boală cardiovasculară; DKA, cetoacidoză diabetică; AR GLP-1, agonist al receptorilor peptidului 1 asemănător glucagonului; iDPP-4, inhibitor de dipeptidil peptidază 4; iSGLT2, inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză; SU, sulfoniluree; TZD,
tiazolidindionă; DZ1, diabet zaharat de tip 1.
 ADA/EASD 2015 – Initierea insulinoterapiei

Basal Insulin
(usually with metformin +/-
other non-insulin agent)

• Start: 10U/day or 0.1-0.2 U/kg/day

• Adjust: 10-15% or 2-4 U once-twice weekly to
reach FBG target.
• For hypo: Determine & address cause;
ê dose by 4 units or 10-20%.

Diabetes Care 2015;38:140-149;

Diabetologia 2015;58:429-442
 Bariere psihologice la inițierea insulinoterapiei

• Insulina – Injecție (înțepături dureroase)

• Insulina - Ultimul stadiu de diabet (eșec, ultima șansă)
• Insulina – Dependența (utilizare zilnică toată viața)
• Insulina - Incomod (schimbarea regimului de viața)
• Insulina – Complicații (hipoglicemie, creștere in greutate)

Fonseca VA et al. Nat Rev Endocrinol 2014. doi:10.1038/nrendo.2014.17

Philis-Tsimikas A. Am J Med 2013;126:S21-S27.
Efecte secundare insulinoterapie
Hipoglicemia
Creșterea ponderală
Lipodistrofia insulinica
Alergia la insulina
 Prevenirea hipoglicemiilor

Educația pacientului şi implicarea sa în titrarea dozelor

Automonitorizare glicemică frecventă

Individualizarea ţintelor glicemice

Suport şi ghidaj din partea medicului

Alegerea terapiei hipoglicemiante adecvate

Folosirea noilor generații de analogi bazali de insulină

 Strategii pentru limitarea creşterii în
greutate la tratamentul cu insulină

Intervenţii asupra stilului de viaţă/comportamentului

alimentar

Utilizarea insulinei în asociere cu biguanide sau incretine

Tratamentul obezităţii

Utilizarea analogilor de insulină

Posibil beneficiu al insulinei detemir

Russell-Jones D, Khan R. Diabetes Obes Metab. 2007;9:799-812

Locuri de injectare a insulinei
Lipodistrofia insulinica
“Insulin is a remedy primarily for the wise and
not for the foolish, whether they be patients or
doctors”

Elliot P Joslin 1923

Evidence Based Medicine (EBM)

Medicina bazată pe dovezi

 Studiul DCCT - Scop

Sa determine daca:
Ameliorarea controlului metabolic in DZ1 prin
insulinoterapie intensificată (Bazal – Bolus) cu
scăderea HbA1c sub 7% duce la scăderea
frecvenţei complicaţiilor cronice comparativ cu
insulinoterapia conventională
 DCCT – Impact pe HbA1c si glicemie
300 - 11 -
Conventional

Glycosylated hemoglobin (%)

Capillary glucose (mg/dl)

10 -
Conventional
250 -

9-

200 -
8-

7-
150 -
6-
Intensive
Intensive
100 - 5-
Breakfast Lunch Dinner Bedtime 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1
Time Year of study 0
NewEngl J Med 1993, 329, 977
 DCCT: Impact pe retinopatie
60 -

50 -
% pacienţi

40 -

↓ 76%
30 -
Conventional

20 -
p<0.001
10 -
Intensiv
0-
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Year of study

DCCT Study Group NEJM 1993, 329:977-986

 DCCT: Impact pe nefropatie

Intensiv

30 Conventional

Patients (%)
20
↓ 34%

10

0
0 2 4 6 8 10
Year

*Urinary albumin excretion ≥40 mg per 24 hours

DCCT Study Group NEJM 1993, 329:977-986

 Epidemiology of Diabetes
Interventions and Complications
Study - EDIC
 Evoluţia HbA1c în EDIC

Intensiv
Conventional Pacientii trataţi
11
convenţional au trecut
10 la tratament intensificat
HbA1c (%)

0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 DCCT1 2 3 4 5 6 7
end
DCCT EDIC
Ani

Adapted from: N Engl J Med 1993;329:977–86, EDIC: JAMA 2002;287:2563–9

 EDIC

10 ani de urmărire după terminarea DCCT

Scădere semnificativă a:
Retinopatiei diabetice
Neuropatiei diabetice
Bolii renale diabetice
Evenimentelor cardiovasculare majore

1. White et al 2008 Dec;126(12):1707-15. 2. Genuth Endocrine Practice 2006 Jan-Feb;12 Suppl 1:34-41.
 DCCT / EDIC – “Memorie Metabolică”

1. White et al 2008 Dec;126(12):1707-15. 2. Genuth Endocrine Practice 2006 Jan-Feb;12 Suppl 1:34-41.
 De reţinut ! (1)

Insulinoterapia în DZ1:

Indicație majoră insulină în regim bazal bolus

Analogi insulină cu acțiune rapidă (Novorapid,

Apidra, Humalog, FiAsp) la mese.

Analogi de insulină cu acțiune lentă (Lantus,

Levemir, Toujeo, Tresiba) o dată pe zi.
 De reţinut ! (2)
Insulinoterapia în DZ2:

Poate fi inițiat încă din treapta a 2-a de tratament după eșecul

monoterapiei cu metformin

Analogi de insulină cu acțiune lentă (Lantus, Levemir, Toujeo,

Tresiba) o dată pe zi.

Titrarea dozei de insulină bazală în funcție de glicemia a jeun

Asocierea Insulină bazală – Agonist Receptor GLP-1 –

Combinația preferată de medicații injectabile

. Insulinoterapia de tip bazal bolus ar trebui să fie o excepție în

DZ2 !
 De reţinut ! (3)

Controlul metabolic intensiv se asociează cu:

Scăderea riscului de complicaţii cronice

microvasculare atât în DZ tip 1 cât şi în DZ tip 2

Scăderea riscului de complicaţii macrovasculare la

pacienţii cu DZ tip 1.

Scăderea riscului de complicaţii macrovasculare la

pacienţii cu DZ tip 2, mai ales tineri, cu DZ de scurtă
durată. Efectul benefic se manifestă după cel puţin 7-
10 ani.