CURS

4 Celula neoplazica
4 Factori care determina cresterea tumorilor
umane
4 Evolutia locala
4 Metastazarea
4 Carcinogeneza
 CELULA CANCEROASA (MALIGNA)
Originea si selectia clonala
4 Evolutia celulelor stem din
tesuturile organismului are 3 etape:
 Diferentierea la forme mature
 Autoreplicarea
 Moartea
4 Datorita unor mutatii genetice, din celulele suse
rezulta celule cu forme si proprietati deosebite de
cele normale = celule transformate, sau celule
maligne.
 CELULA CANCEROASA (MALIGNA)
TEORIA ORIGINII CLONALE
4 Cancerele apar ca urmare a alterarilor functiilor de
baza intr-o singura celula, care prin replicare da
nastere unui clon celular, clon malign = teorie
monoclonala. Acestea sunt cele mai multe dintre
cancere.
4 In anumite situatii cancerele pot apare din mai
multe celule transformate simultan, care produc
mai multe clonuri = policlonal; unii autori sustin
ca acestea ar fi cancerele de natura virala.
 EVOLUTIA CANCERULUI
DINTR-O SINGURA CELULA
4 Odata cu dezvoltarea
cancerului se produc
mutatii aditionale in
celulele fiice, cu aparitia
unor subgrupuri de celule
maligne dominante,care
supravietuiesc si sunt
foarte agresive

4 Acestea au cel mai mare potential de metastazare si

rezistenta la tratament, a unor subgrupuri cu agresivitate
mai redusa, iar alte subgrupuri vor muri
 MODIFICARILE CELULEI MALIGNE
IN RAPORT CU CELULA NORMALA
4 Celula canceroasa – caracteristici generale
 Hipercromatism
 Modificari de forma si volum ale
diverselor componente celulare
 Mai multe mitoze, indici mitotici anormali
 Independenta fata de factorii de crestere, cu
proliferare anarhica
 Diferentiere mai slaba, chiar lipsa diferentierii
 MODIFICARILE CELULEI MALIGNE
IN RAPORT CU CELULA NORMALA
4 Celula canceroasa – caracteristici generale
 Heterogenitate celulara, datorata instabilitatii
genomului cu diviziune asimetrica (permite
selectia clonelor celor mai agresive)
 Capacitatea de a invada tesuturile din jur, de
a migra in lungul vaselor limfatice si in cavitati
naturale si de a metastaza la distanta
CARACTERISTICI SI MODIFICARI
FUNCTIONALE ALE CELULEI
CANCEROASE
4 Transformarea
4 Alterarea inhibitiei de contact
4 Modificari ale membranelor celulare
4 Modificari antigenice
4 Modificari genice
4 Modificari cromozomiale
4 Modificari biochimice
 1. TRANSFORMAREA

4 Totalitatea modificarilor fenotipice,

morfologice specifice celulei maligne
asociata cu capacitatea acestora de a
produce noi tumori daca sunt transplantate
unui primitor singenic (suficient de similar
genetic pentru ca transplantul sa fie posibil)
.
 2. ALTERAREA INHIBITIEI DE
CONTACT
 Alterarea inhibitiei de contact a miscarii –
celulele canceroase nu se opresc la contactul cu
alte celule si astfel nu mai au o orientare precisa si
se suprapun.
 Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii – la
celulele normale diviziunea se opreste cand se
ajunge la o anumita densitate celulara, la cele
canceroase cresterea este nelimitata; Celulele
normale cresc numai in mediu solid, cele
canceroase si in mediu lichid.
 3. MODIFICARI ALE
MEMBRANELOR CELULARE
4 Cancerul considerat boala a membranelor
celulare
 modificari functionale
 alterari ale permeabilitatii
 si transportului transmembranar
 alterarile jonctiunilor intercelulare
 alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei
celulare
 alterari ale enzimelor de suprafata
 alterari in compozitia membranelor
 4. MODIFICARI ANTIGENICE
Un cancer poate declansa un raspuns imun.
 Antigene specifice tumorale care nu se gasesc
asociate pe celulele normale
 Antigene asociate tumorilor care se gasesc si
pe celulele normale dar cu expresie redusa
4. MODIFICARI ANTIGENICE
– Acestea se pot determina cu ajutorul anticorpilor
monoclonali si pot fi folosite ca markeri tumorali care
concura la depistare, diagnostic, monitorizare
postterapeutica.
(Ex. PSA, CA15-3, CA125, CA19-9)
 Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se
gasesc in viata embrionara, dupa nastere
exprimarea lor fiind represata de anumite gene
(alfafetoproteina, antigenul carcinoembrionic)
 Antigene virale, cand in procesul de cancerizare
intervin anumite virusuri
 5.MODIFICARI GENICE
4 Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala
crescuta pentru cancer se impart in trei categorii:

– gene de reparare a ADN-ului

– gene propriuzise ale cancerului – oncogene si supresoare
tumorale
– gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni
 6. MODIFICARI CROMOZOMIALE
4 Modificari cromozomiale de numar sau
structura
4 Celula canceroasa poate fi diploida (numar
normal de cromozomi) sau aneuploida
(numar diferit de cromozomi care nu este
multiplu de N); aneuploidia apare frecvent in
celulele maligne dar nu este obligatorie,
putand fi intalnita si in alte boli sau
sindroame (sindrom Dawn, sindrom Turner).
Modificari cromozomiale de structura
Pot implica unul sau mai multi cromozomi. Cele mai
frecvente alterari structurale sunt:
4 Deletia
4 Aparitia cromozomilor inelari
4 Inversiile
4 Amplificarea genica
4 Translocatiile – implica participarea a doi cromozomi
neomologi, pot fi
4 translocatii reciproce
4 translocatii nereciproce
 7. MODIFICARI BIOCHIMICE
4 Perturbarile biochimice vizeaza in proportii
variabile metabolismul glucidelor, proteinelor si
acizilor nucleici si mai putin metabolismul
lipidelor.
4 Celulele maligne au un metabolism glicolitic si
anaerob (cresterea glicolizei este consecinta
cresterii ratei diviziunii celulare).
4 Exista in celula canceroasa o rata crescuta a
sintezei de proteine, de ADN si ARN. De
asemenea exista un catabolism viciat al ARN, cu
eliberarea de proteine si acizi nucleici in spatiul
extracelular.
 MODIFICARI MORFOLOGICE
ALE CELULEI - Nucleul
4 Modificari de forma sunt totdeauna prezente,
produse mai ales prin alterarea configuratieie
membranei nucleare; cea mai importanta este
protruzia nucleara; mai apare lobulare si
zimtuire.
4 Modificarile dimensiunii – in celulele canceroase
de obicei volumul este crescut; cariomegalia este
cel mai important criteriu de malignitate;
 MODIFICARI MORFOLOGICE
ALE CELULEI - Nucleul
4 Anomalii de distributie a cromatinei si
hipercromazia nucleara – de regula creste
heterocromatina,
4 Hipercromazia, o coloratie mai intensa decat normal
a nucleilor, reflecta cantitatea de ADN din nucleu si
starea fizica a acestuia.
4 Modificarile de numar – multinucleerea este
prezenta in unele cancere; anomaliile de numar sunt
mai frecvente in cancerele anaplazice, cu un
prognostic defavorabil.
4 Nucleoli in nr mare, vacuolizati
 MEMBRANA CELULARA

4 Prezinta unele neregularitati si uneori

lipsuri, cu pierderea unor parti din
citoplasma = fragilitate celulara.
RAPORTUL NUCLEU/CITOPLASMA

4 In celulele normale este un raport variabil

dar permanent subunitar; in celulele
canceroase acest raport este crescut, corelat
cu gradul de anaplazie celulara.
 CARACTERISTICILE CELULEI
CANCEROASE
 Remanieri genomice (pierderi de alele, modificari
ale hartii cromozomiale)
 Activarea unor oncogene si represarea unor
antioncogene
 Instabilitate cariotipica, genomica si fenotipica
 Proliferare necontrolata
 Capacitate metastatica cu achizitionarea unor
fenotipuri noi (pierderea adeziunii, achizitionarea
de rezistente noi)
 CICLUL CELULAR

Fiecare populatie celulara cuprinde trei

subpopulatii:
4 Celule aflate in ciclul celular (in replicare
sau reinnoire)
4 Celule care ajung la diferentiere si
maturitate si apoi mor
4 Celule in compartimentul nonproliferativ
G0, care pot reintra in ciclul celular
 CICLUL CELULAR
fazele ciclului

4 G1 – de presinteza; durata variabila; se

sintetizeaza ARN si enzime necesare sintezei
ADN; sub actiunea unui stimul (hormon sau factor
de crestere) se trece de punctul de restrictie in faza
S
4 S – de sinteza a ADN; dureaza 8-30 ore atat pentru
celulele normale cat si pentru cele neoplazice
4 G2 – sinteza ADN se opreste dar sinteza de ARN
si proteine continua; dureaza aproximativ o ora
4 M – faza de mitoza, dureaza 30-90 minute.
CICLUL CELULAR
fazele ciclului
 EVOLUTIA TEMPORALA A
CANCERELOR
4 Faza preclinica – perioada de latenta sau de inductie
tumorala – au loc fenomene moleculare si celulare intr-o
ordine determinata; nu exista manifestari clinice si nici
imagistice; 75% din durata de evolutie a cancerului.
4 Faza clinica – 25% din durata; cancer clinic manifest, ce
poate fi detectat prin metode specifice.
4 Pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila
detectarea unor anomalii moleculare sau celulare sugestive
de cancer; sunt necesare aproximativ 30 dedublari
4 La 109 celule (1cm3) pot apare simptome clinice si se poate
evidentia imagistic.
4 Incepand de la 105 celule anumite cancere mai agresive pot
produce micrometastaze
 EVOLUTIA NATURALA A
CANCERULUI - ETAPE
4 Cancerul este o afectiune multistadiala, in evolutia
sa distingandu-se mai multe stadii de dezvoltare
determinate de modificari genetice si epigenetice:
– Initierea
– Cresterea
– Promotia (promovarea)
– Conversia (preschimbarea)
– Propagarea
– Progresia
• Invazie
• Metastazare
 INITIEREA
4 Eveniment pur genetic
4 Este cauzata de actiunea directa a unui carcinogen
4 Mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa expunere
la un agent carcinogen incomplet (initiator): fizic, chimic,
viral
4 Are durata scurta
4 Se produc modificari irevesibile ale ADN-ul nuclear
4 Se produce rapid si este memorizata ca stare premaligna
4 Afecteaza celule in diviziune pentru fixarea unei leziuni
este necesar ca celula sa parcurga cel putin o diviziune
mitotica
 CRESTEREA

4 Mai putin studiata, informatii limitate

4 Expansiune clonala selectiva a celulelor
initiate, favorizata de agenti fizici, chimici,
microbieni, virali
 PROMOTIA
4 Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra
celulei initiate
4 Este un fenomen epigenetic
4 Implica alterari ale expresiei genice, fara modificari ale
ADN-ului, cu proliferarea celulelor initiate si selectarea
clonala a acestora
4 Promotia nu este aditiva, poate fi reversibila
4 Are evolutie lunga, poate evolua in trepte
4 Depinde de doza prag a agentului promotor
4 Celula initiata dobandeste capacitatea de diviziune
selectiva si de expansiune clonala
 CONVERSIA

4 Informatii limitate
4 Se presupune ca exista 10 – 1000 celule maligne
care ar putea avea o evolutie reversibila; prin
factori ce tin de gazda (interni) evolueaza
ireversibil spre un cancer manifest.
4 Nu se poate detecta prin metode de analiza
cantitativa sau calitativa
4 Este putin dependenta de factori externi
 PROPAGAREA SAU DEZVOLTAREA
ETAPA DE CARCINOM IN SITU
4 Creste numarul de celule canceroase in tesutul de origine
4 Factorii externi au o influenta mica
4 Este conditionata de factori interni (ex. Hormonali – san,
prostata)
4 Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani
4 Numarul celulelor creste de la 103 la 105
4 Fara semne sau simptome de boala
4 Tumora este avasculara, nu este depasita membrana bazala
4 Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune
(tumora alba)
4 La 105 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul
microscopic
 PROGRESIA
4 Modificari masurabile ale cariotipului, care
concura la:
– Dezvoltarea masei celulare neoplazice
– Cresterea autonomiei celulare
– Cresterea capacitatii invazive si de metastazare
4 Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica
4 Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic
manifest exista faza de microcancer – cu
diagnostic de certitudine numai histologic (de la
105 la 109 celule)
4 Cuprinde:
– Invazia locala
– metastazarea
 INVAZIA LOCALA
4 Depăşirea de către celulele maligne a mebranei
bazale, cu infiltrarea structurilor subjacente (în
carcinoame) sau distrugerea stromei interstiţiale
(la sarcoame)
4 Are loc multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea
şi distrucţia ţesutului normal, fenomene datorate
extensiei locale din aproape în aproape
(contiguitate) prin permeaţie şi embolizare.
Tumora poate înlocui organul în totalitate şi se
poate extinde în ţesuturile vecine prin acelaşi
mecanism.
 INVAZIA LOCALA
4 Dezvoltarea locală depinde de:
 Timpul de dublare caracteristic tumorii
 Agresivitatea celulară
 Capacitatea de apărare a gazdei
 Compartimentele ciclului celular la nivelul
tumorii (celule în repaus G0, celule în diviziune
G1, S, G2, M şi celule care mor – datorită
inegalităţii de vascularizaţie).
 Etapele invaziei locale
4 Scăderea adezivităţii celulelor maligne
4 Ataşarea (ancorarea) celulelor maligne la
membrana bazală şi degradarea acesteia
4 Locomoţia celulelor maligne
4 Interacţia dintre celulele maligne şi ţesutul
gazdă.
4 Dezvoltarea locală a tumorii - factor
angiogenic (TAF) Volkman care stimulează
neoangiogeneza tumorală.
 Complicaţii ale evoluţiei locale
4 Complicaţii directe
– Hemoragia
– Obstrucţia
– Fistulizare
– Compresiune de vecinătate
4 Complicaţii indirecte
– Infecţii
– Modificări de coagulabilitate
– Paraneoplazii
 METASTAZAREA
4 Procesul de răspândire (diseminare) a
celulelor maligne din tumora primară în alte
compartimente (organe, ţesuturi, umori) ale
organismului sau transferul bolii maligne de
la un organ la alt organ sau ţesut cu care nu
este în raport anatomic.
4 Reprezintă migrarea celulelor maligne de la
nivelul tumorii primare la distanţă unde se
fizează şi se dezvoltă pe cont propriu.
Etape ale metastazării
1. Desprinderea celulelor maligne din masa
tumorală primară
2. Pătrunderea în vase sanguine sau/şi limfatice
3. Vehicularea în torentul circulator
4. Oprirea în microcirculaţia organelor sau ţesuturilor
 Etape ale metastazării
5. Extravazarea din microcirculaţie
6. Nidarea celulelor maligne în ţesutul respective
7. Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale în noua locaţie
 Căi de metastazare
4 Calea vasculară
4 Calea limfatică
4 Calea peritoneală
4 Calea tubară
4 Calea bronhogenă
4 Calea lichidului cefalo-rahidian
4 Extensia de-a lungul tecii nervilor şi a
rădăcinilor nervoase
 Momentul apariţiei
metastazelor
4 Poate fi:
– In timpul prezentei tumorii
– Dupa indepartarea ei
4 De obicei metastazarea apare după o perioadă de
evoluţie locală, după ce tumora a ajuns la un
anumit volum
4 Sunt situaţii când apar precoce, încât constituie
primul semn al uni cancer
4 Uneori tumora primară nu se poate determina nici
la necropsie.
4 După tratamentul local şi regional al tumorii
primare se admite că există o perioadă critică de
aproximativ 5 ani când riscul de metastazare este
maxim. De aici necesitatea controalelor periodice.
 Boala minimă reziduală
4 Sunt situaţii când îndepărtarea tumorii
primitive are intenţie de radicalitate, dar pot
exista micrometastaze care nu pot fi
decelate cu metodele imagistice
4 Prezenţa lor poate fi suspicionată pe baza
unor factori prognostici de agresivitate; de
aici necesitatea tratamentului adjuvant.
FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
Cancere cu determinare genetica
4 Frecventa : 10-20%
4 Cancerele cu determinare genetica:
-Cancere ereditare :1 - 2% din totalitatea
cancerelor.
- Cancere cu predispozitie familiala;
Caracteristicile cancerelor cu determinism
genetic sunt:
– frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii
– aparitia la varste tinere
– caracterul multifocal sau bilateral
 Cancere ereditare
4 In cadrul cancerelor ereditare deosebim:
– transmiterea directa a procesului malign
(retinoblastom, nefroblastom, neuroblastom)
– transmiterea unei gene modificate (BRCA1,
BRCA2)
– transmiterea ereditara a unei afectiuni cu
potential ridicat de malignizare(polipoza
adenomatoasa familiala; neurofibromatoza)
– transmiterea de neoplazii endocrine multiple
4 Sunt cunoscute la om peste 200 de mutatii ce
predispun la cancer;
 Cancere ereditare(3)
Sunt posibile doua situatii:
4 cand gena cauzala este dominanta (este suficient
ca una din cele doua alele sa fie modificata); exista
o agregare familiala neobisnuit de mare cu acelasi
tip de cancer sau un numar restrans de tipuri de
cancer
4 Cand gena cauzala este recesiva (ambele alele
trebuie sa fie modificate pentru a determina boala)
caracterul familial al bolii este dificil de detectat
deoarece heterozigotii nu fac boala; riscul este
mai degraba individual prin suprapunerea altor
factori care nu au determinism ereditar.
CANCERE FAMILIALE
EREDITARE
 Caracteristici
4 Incidenta anormal de mare a cancerului, de
regula cu acelasi tip histopatologic si cu
aceeasi localizare primitiva
4 varsta mica la momentul diagnosticului
4 frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei
stari precanceroase
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Entitati
4 cancere colonice familiale
4 cancer de san ereditar
4 sindroame familiale de tumori endocrine
multiple
4 cancere familiale pediatrice
4 neurofibromatoza
4 sindromul Li-Fraumeni
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere colonice familiale
4 Reprezinta aprox 5% din totalul cancerelor
colonice
4 Principalele sindroame ereditare ce determina
risc crescut de cancer colorectal sunt:
– polipoza adenomatoasa familiala
– cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic
(sindrom Lynch)
– polipoza colica familiala juvenila
– sindromul Peutz-Jegers
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancer mamar ereditar
4 Cancerul mamar ereditar propriuzis se
transmite autosomal dominant si reprezinta 5 -
10% din adenocarcinoamele mamare
4 Apare inainte de 45 ani si este bilateral
(simultan sau secvential)
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Sindroame familiale de neoplazii endocrine
multiple (MEN)

4 Caracteristici:
– prezenta de tumori endocrine maligne sau benigne
simultane la acelasi individ
– tumorile sunt hipersecretante
– prezenta sindromului la mai multi membrii ai
familiei
– transmitere autosomal dominanta
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere familiale pediatrice

4 Principalele cancere ereditare intalnite in

pediatrie sunt:
– retinoblastomul ereditar
– nefroblastomul ereditar
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Sindroame de cancere familiale
4 Sindromul Li-Fraumeni
– transmitere autosomal dominanta
– aproximativ 70% prezinta mutatii ale genei p53,
situata pe cromozomul 17p
– asociaza sarcom, cancer mamar, tumori cerebrale,
leucemii, limfoame, cancer laringian, cancer
pulmonar si cancer suprarenalian; mai rar apar
melanoame, cancere cu celule germinale, cancer
pancreatic, prostatic
4 Sindromul Cowden - asociaza hamartoame cutanate cu
cancer mamar (30 - 50% din cazuri) si mai rar cu tumori
tiroidiene
4 Asocierea familiala de cancer mamar si ovarian
SISTEME GENICE
 SISTEME GENICE
4 Fenotipul malign este consecinta unei mutatii
genetice (o gena normala, protooncogena, se
transforma intr-o oncogena, care poate declansa
transformarea maligna a celulelor suse)
4 Mutatiile genetice pot produce genotipuri
caracteristice dominante (heterozigotii prezinta
fenotip manifest) sau recesive (numai
homozigotii prezinta fenotipul manifest)
4 Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de
obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral este
nevoie de interventia mai multor oncogene.
 SISTEME GENICE
4 Oncogene
4 Antioncogene
4 Gene care controleaza capacitatea invaziva
si metastatica a tumorii
4 Alte sisteme genice
– sisteme de reparare a leziunilor ADN
– gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni
 SISTEME GENICE
Oncogene
4 Oncogenele au in general caracter dominant
favorizand proliferarea celulara. Sunt forme
aberante structural sau functional ale proto-
oncogenelor.
4 Proto-oncogenele sunt gene normale care
codifica proteine cu rol in cresterea,
proliferarea si diferentierea celulara normala.
4 Sunt necesare mai multe mutatii (6 - 7
evenimente genice) pentru aparitia
fenotipului canceros
 SISTEME GENICE
Oncogene
4 Oncogene ce concura la aparitia unor cancere
– c-abl – leucemie mieloida cronica
 c-erb B1 – cancer epidermoid si glioblastoame
 c-erb B2 (neu) – adenocarcinom mamar, ovar, stomac
 c-gip – cancer ovarian si corticosuprarenalian
 c-gsp - adenom hipofizar, cancer tiroidian
 c-myc – cancer pulmonar, san, col uterin
 c-L-myc – cancer pulmonar
 c-N-myc – cancer pulmonar, neuroblastom
 SISTEME GENICE
Oncogene
4 Oncogene ce concura la aparitia unor cancere
– c-Ha-ras – cancer de vezica urinara, melanom
– c-Ki-ras – cancer pancreatic, colon, pulmon
– c-N-ras – leucemie acuta, cancer tiroidian
– c-ret - cancer tiroidian
– c-ros - glioame
– c-K-sam – cancer gastric
– c-sis - glioame
– c-src – cancer colonic
– c-trk - cancer tiroidian
 SISTEME GENICE
Gene supresoare tumorale
(antioncogene)
4 Principala lor functie este inhibarea
proliferarii celulare
4 Au in general caracter recesiv
4 Pot contribui la aparitia si evolutia
cancerului atunci cand ambele alele sunt
inactivate.
 SISTEME GENICE
Antioncogene
4 Principalele cancere sau conditii precursoare la
a caror aparitie contribuie genele supresoare:
 cancer pulmonar cu celule mici – gena p53
 polipoza colica familiala – gena FAP
 neurofibromatoza tip II – gena NF2
 tumori endocrine multiple tip I – gena MEN I
 nefroblastomul ereditar – gena WT1
 cancer colorectal – genele MCC (FAP) si OCC
 retinoblastom – gena RB
 sindrom Li-Fraumeni – gena p53
 cancer mamar – gena p53