FMAM - CURS 1 si 2

anul 3
Definitia Oncologiei
Celula canceroasa
Carcinogeneza
.

Definitia Oncologiei

Oncologie = stiinta care se

ocupa cu studiul tumorilor
maligne
 Ce este cancerul? Definitie.
 Cuvântul cancer derivă din grecescul karkinos (rac, crab)
menţionat în scrierile lui Hippocrate din Kos (460-375
Î.Hr.), ca şi din latinescul cancrum utilizat de către Galen
din Pergam (129- 199), care împărţea tumorile în forme
ulcerate (karkinos) şi forme solide (karkinomas)
 Ce este cancerul? Definitie.
 Una dintre cele mai cunoscute definiţii ale cancerului
a fost formulată în 1951 de
oncologul britanic R. A. Willis: „O masă anormală de
ţesut a cărei creştere se produce în exces faţă de normal,
este necontrolată şi neconcordantă cu cea a ţesuturilor
normale, şi care continuă în acelaşi mod progresiv chiar
după încetarea stimulului care a determinat-o”.
 Ce este cancerul? Definitie
Cuvântul cancer este un termen utilizat pentru a
desemna un mare grup de boli (între 150- 200) cu
caracteristici comune, care pot aparea la orice vârstă şi
pot interesa orice ţesut sau organ, determinând o varietate
de forme clinice şi histologice, foarte diferite ca
modalitate de debut, posibilităţi de detectare precoce,
diagnostic, stadiu de diferenţiere celulară, rată de creştere,
potenţial de invazie şi metastazare, prognostic, opţiuni
terapeutice, evoluţie şi complicaţii.
 Carcinogeneza
 Carcinogeneza desemnează procesul de
transformare a unei celule normale din organism
într-una canceroasă, ca un proces complex pluristadial.
Pe măsură ce tumora evoluează, populaţia celulară care
proliferează exprimă o heterogenitate crescândă în
caracteristici cum ar fi: antigenicitatea, invazivitatea,
potenţialul metastatic, rata de proliferare celulară,
statusul de diferenţiere şi răspunsul la agenţii
citotoxici.
 Teorii asupra carcinogenezei
 Teoria mutatiei genetice considera originea
cancerului ca fiind datorata unor anomalii
structurale a genelor ce regleaza cresterea si
diferentierea celulara.
 Teoria diferentierii aberante considera originea
cancerului ca fiind datorata unor anomalii
functionale ale mecanismelor de reglare genetica
Teorii asupra carcinogenezei
 Teoria virotica : infectia virala poate initia o crestere
tumorala , prin integrarea propriei informatii genetice
(expresia propriilor gene, numite oncogene virale, care
au capacitatea de transformare maligna a celulelor
normale si a protooncogenelor- omoloagele normale
ale oncogenelor )
 Teoria selectiei celulare : originea cancerului este
considerata ce fiind rezultatul selectiei a unei populatii
celulare ce are o autonomie si o malignitate mare si
care se adapteaza la modificarile de mediu
 Fenotipul malign
 În anul 2000, Hanahan şi Weinberg au identificat principiile care formează baza
de înţelegere logică a diversităţii remarcabile pe care o reprezintă cancerul.
Aceştia au propus şase „capacităţi” (hallmarks) ale cancerului, pe care le-au
definit ca fiind „capacităţi distinctive şi complementare care permit tumorii
creşterea şi diseminarea metastatică”. Capacitatea a fost definită ca acea
proprietate funcţională dobândită care permite celulei canceroase să
supravieţuiască, să prolifereze şi să disemineze.
Cele şase capacităţi (emerging hallmarks) iniţiale erau:
1. semnalizare proliferativă susţinută
2. sustragerea (insensibilitatea) la supresorii creşterii
3. capacitatea de invazie şi metastazare
4. imortalitatea replicativă (replicare nelimitată)
5. inducţia angiogenezei
6. rezistenţa la moartea celulară
 Fenotipul malign
 În anul 2011, în lumina noilor achiziţii în domeniul
biologiei tumorale, aceiaşi doi cercetători constatând
valabilitatea celor şase capacitati iniţiale au identificat
alte două noi capacităţi:
- eludarea (scăparea) distrugerii imune
- reorganizarea metabolismului energetic
şi două condiţii favorizante (enabling characteristics)
care fac posibilă achiziţionarea celor şase capacităţi ale
fenotipului malign:
- instabilitatea genomică şi mutaţiile
- inflamaţia cronică (5).
 CARACTERISTICI SI MODIFICARI ALE
CELULEI CANCEROASE
 1. Transformarea
 2. Alterarea inhibitiei de contact
 3. Modificari ale membranelor celulare
 4. Modificari antigenice
 5. Modificari genice
 6. Modificari cromozomiale
 7. Modificari biochimice
 1. TRANSFORMAREA
 Modificare fenotipica celulara obligatorie,
transmisibila celulelor descendente ,
tradusa prin modificari morfologice si capacitatea de a
produce noi tumori.
2. ALTERAREA INHIBITIEI DE CONTACT
 Alterarea inhibitiei de contact a miscarii –
celulele canceroase nu se opresc la contactul cu
alte celule, nu au o orientare precisa.
 Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii –
la celulele normale diviziunea se opreste cand
se ajunge la o anumita densitate celulara, la cele
canceroase cresterea este nelimitata;
 Celulele normale cresc numai in mediu solid,
cele canceroase si in mediu lichid.
3. MODIFICARI ALE MEMBRANELOR
CELULARE
 Cancerul considerat boala a membranelor celulare
 modificari functionale
 alterari ale permeabilitatii si transportului
transmembranar
 alterarile jonctiunilor intercelulare
 alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei celulare
 alterari ale enzimelor de suprafata
 alterari in compozitia membranelor
 4. MODIFICARI ANTIGENICE
Un cancer poate declansa un raspuns imun,
exprimand antigene:
 Antigene specifice tumorale care nu se gasesc
asociate pe celulele normale
 Antigene asociate tumorilor care se gasesc si pe
celulele normale dar cu expresie redusa
 Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se
gasesc in viata embrionara, dupa nastere
exprimarea lor fiind represata de anumite gene
(alfafetoproteina, antigenul carcinoembrionic)
 Antigene virale, cand in procesul de cancerizare
intervin anumite virusuri
 5.MODIFICARI GENICE
 Fenotipul malign este consecinta unei mutatii
genetice (o gena normala, protooncogena, se
transforma intr-o oncogena, care poate declansa
transformarea maligna a celulelor suse)
 Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala
crescuta pentru cancer se impart in trei categorii:
 gene de reparare a ADN-ului

 gene propriuzise ale cancerului – oncogene

 gene implicate in metabolismul carcinogenilor

exogeni
 6. MODIFICARI CROMOZOMIALE
 Celulele somatice umane contin 46 cromozomi,
adica 23 perechi, adica un numar diploid de
cromozomi (2N).
 Euploidia, adica prezenta unui numar multiplu
de N caracterizeaza celulele normale.
 Dezordinile cromozomiale preced si predispun
la aparitia unor forme specifice de cancer. Celula
canceroasa poate prezenta
 Anomalii cromozomiale de numar si/sau
 Anomalii cromozomiale de structura
 7. MODIFICARI BIOCHIMICE

 Perturbarile biochimice vizeaza in proportii

diferite metabolismul glucidelor, proteinelor si
acizilor nucleici.
 Celulele maligne au un metabolism glicolitic
si anaerob (cresterea glicolizei este consecinta
cresterii ratei diviziunii celulare).
 Exista in celula canceroasa o rata crescuta a
sintezei de proteine, de ADN si ARN.
MODIFICARI MORFOLOGICE ALE CELULEI -
Nucleul
 Modificari de forma sunt totdeauna prezente
 Modificarile dimensiunii – cariomegalia
 Anomalii de distributie a cromatinei
(heterocromatina) si hipercromazia
nucleara
 Modificarile de numar
 NUCLEOLUL
 Modificari de forma – cea mai sugestiva
caracteristica a celulei canceroase, prezentandu-
se sub aspectul neregularitatii;
 Modificari de dimensiuni – dimensiuni
crescute, corelat cu gradul de anaplazie si cu
prognostic defavorabil
 Modificari de structura – vacuolizarea centrala
a nucleolului
 Modificari de numar – numarul nucleolilor
creste, corelat cu gradul de anaplazie si cu
prognosticul defavorabil.
 MEMBRANA CELULARA
 Prezinta unele neregularitati si uneori lipsuri, cu
pierderea unor parti din citoplasma = fragilitate
celulara.
 CITOPLASMA
 Modificari de dimensiuni – anizocitoza
(polimorfism marcat).
 Modificari de forma
 Modificari functionale
 eliberarea unor produse: keratina, mucus, pigment
melanic
 fagocitoza – inglobarea unei celule maligne in
citoplasma alteia (canibalism celular)
 Modificari biochimice – sinteza sporita de
proteine, intr-un ritm mai rapid; degradare
proteica scazuta; modificari enzimatice ce
intervin in procesul de invazie locala.
 RAPORTUL NUCLEU/CITOPLASMA
 In celulele normale este un raport variabil dar
permanent subunitar; in celulele canceroase acest
raport este crescut, corelat cu gradul de anaplazie
celulara.
 EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI
 In general comuna mai multor cancere
 Determinata de:
 Factori carcinogenici
 Posibilitati de aparare ale gazdei
 Entitati morbide coexistente
 Celulele si tesutul de origine
 Factori imunologici
 Factori genetici
 EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR
 Faza preclinica – perioada de latenta sau de inductie
tumorala – au loc fenomene moleculare si celulare intr-
o ordine determinata; nu exista manifestari clinice si
nici imagistice; 75% din durata de evolutie a cancerului.
 Faza clinica – 25% din durata; cancer clinic manifest,
ce poate fi detectat prin metode specifice.
 Pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila
detectarea unor anomalii moleculare sau celulare
sugestive de cancer; sunt necesare aproximativ 30
dedublari
 La 109 celule pot apare simptome clinice , iar cancerul
se poate evidentia imagistic.
 Incepand de la 105 celule anumite cancere mai agresive
pot produce micrometastaze
EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI -
ETAPE
 Cancerul este o afectiune multistadiala, in
evolutia sa distingandu-se mai multe stadii de
dezvoltare :
 1 Initierea
 2 Cresterea
 3 Promotia (promovarea)
 4 Conversia (preschimbarea)
 5 Propagarea
 6 Progresia :
 Invazie

 Metastazare
 1 INITIEREA
 Eveniment pur genetic
 Mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa
expunere la un agent carcinogen incomplet (initiator):
fizic, chimic, viral
 De regula se modifica ADN-ul nuclear si modificarile
sunt ireversibile
 Se produce rapid si este memorizata ca stare premaligna
(se transmite celulelor fiice)
 Unii autori considera ca ar putea fi reversibila prin
repararea ADN (excizia si reinlocuirea nucleotidelor
alterate)
 2 CRESTEREA
 Expansiune clonala selectiva a celulelor initiate,
favorizata de agenti fizici, chimici, microbieni, virali
 3 PROMOTIA
 Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra
celulei initiate
 Agentul promotor nu este carcinogen pentru celula
neinitiata
 Implica alterari ale expresiei genice, fara modificari ale
ADN-ului, cu proliferarea celulelor initiate si selectarea
clonala a acestora
 Promotia nu este aditiva, poate fi reversibila
 Are evolutie lunga, poate evolua in trepte
 Depinde de doza prag a agentului promotor
 Rezultatul este vizibil, transformarea celulei normale in
celula maligna
 4 CONVERSIA
 Se presupune ca exista 10 – 1000 celule maligne
care ar putea avea o evolutie reversibila;
 prin factori ce tin de gazda (interni) evolueaza
ireversibil spre un cancer manifest.
 Nu se poate detecta prin metode de analiza
cantitativa sau calitativa
 Este putin dependenta de factori externi
 5 PROPAGAREA
ETAPA DE CARCINOM IN SITU
 Creste numarul de celule canceroase in tesutul de origine
 Factorii externi au o influenta mica
 Este conditionata de factori interni (ex. Hormonali – san,
prostata)
 Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani
 Numarul celulelor creste de la 103 la 105
 Fara semne sau simptome de boala
 Tumora este avasculara, nu este depasita membrana bazala
 Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune
(tumora alba)
 La 105 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul
microscopic
 6 PROGRESIA
 Modificari masurabile ale cariotipului, care
concura la:
 Dezvoltarea masei celulare neoplazice
 Cresterea autonomiei celulare
 Cresterea capacitatii invazive si de metastazare
 Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica
 Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic
manifest exista faza de microcancer – cu
diagnostic de certitudine numai histologic (de
la 105 la 109 celule)
 Cuprinde:
 Invazia locala
 metastazarea
 INVAZIA LOCALA
 Depăşirea de către celulele maligne a mebranei
bazale
 Are loc multiplicarea celulelor maligne,
infiltrarea şi distrucţia ţesutului normal,
fenomene datorate extensiei locale din aproape
în aproape (contiguitate) prin permeaţie şi
embolizare.
 Tumora poate înlocui organul în totalitate şi se
poate extinde în ţesuturile vecine prin acelaşi
mecanism.
 INVAZIA LOCALA
 Dezvoltarea locală depinde de:
 Timpul de dublare caracteristic tumorii
 Agresivitatea celulară
 Capacitatea de apărare a gazdei
 Compartimentele ciclului celular la nivelul tumorii (celulele
sunt grupate in 4 compartimente )
 1.celule în repaus G0,
 2.celule în diviziune G1, S, G2, M
 3.celule mature, diferentiate
 4. celule care mor – datorită inegalităţii de
vascularizaţie.
 Etapele invaziei locale
 Scăderea adezivităţii celulelor maligne
 Ataşarea celulelor maligne la membrana bazală şi
degradarea acesteia
 Locomoţia celulelor maligne
 Interacţia dintre celulele maligne şi ţesutul gazdă.
 Dezvoltarea locală a tumorii - factor angiogenic
(TAF) Volkman care stimulează neoangiogeneza
tumorală.
Complicaţii ale evoluţiei locale
 Complicaţii directe
 Hemoragia
 Obstrucţia
 Fistulizare
 Compresiune de vecinătate
 Complicaţii indirecte
 Infecţii
 Modificări de coagulabilitate
 Paraneoplazii
 METASTAZAREA
 Procesul de diseminare a celulelor maligne din
tumora primară în alte compartimente (organe,
ţesuturi, umori) ale organismului cu care nu este în
raport anatomic.
 Reprezintă migrarea celulelor maligne de la nivelul
tumorii primare la distanţă unde se fixează şi se
dezvoltă pe cont propriu.
 Etape ale metastazării
 Desprinderea celulelor maligne din masa tumorală
primară
 Pătrunderea în vase sanguine sau/şi limfatice
 Vehicularea în torentul circulator
 Oprirea în microcirculaţia organelor sau ţesuturilor
 Extravazarea din microcirculaţie
 Nidarea celulelor maligne în ţesutul sau organul
respectiv
 Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale în noua
locaţie
 Căi de metastazare
 Calea vasculară
 Calea limfatică
 Calea peritoneală
 Calea tubară
 Calea bronhogenă
 Calea lichidului cefalo-rahidian
 Extensia de-a lungul tecii nervilor şi a rădăcinilor
nervoase
Momentul apariţiei metastazelor
 Poate fi:
 In timpul prezentei tumorii
 Dupa indepartarea ei
 De obicei metastazarea apare după o perioadă
de evoluţie locală, după ce tumora a ajuns la un
anumit volum
 Sunt situaţii când apar precoce, fiind primul
semn al uni cancer
 După tratamentul local şi regional al tumorii
primare se admite că există o perioadă critică de
aproximativ 5 ani când riscul de metastazare
este maxim. De aici necesitatea controalelor
periodice.
Tumori maligne vs Tumori benigne
 Este foarte important de reţinut diferenţierea între cele
două tipuri de bază
ale tumorilor: benign şi malign – crucială în stabilirea
tratamentului şi prognosticului unui pacient.
Aceasta difrentiere se poate face pe baza următoarelor
trăsături:
Tumori maligne vs Tumori benigne
1. Celulele maligne invadează şi distrug ţesuturile normale
din jur.
Tumorile benigne cresc prin expansiune şi sunt obişnuit
încapsulate, fără invazia ţesuturilor vecine, pe care însă le
pot comprima, prin efectul de masă, cu consecinţe
negative asupra funcţiei acestora şi putând chiar pune
în pericol viaţa prin compresiunea nervilor, vaselor de
sânge sau prin secreţia unor substanţe biologic active,
precum hormonii, care modifică mecanismele
homeostatice normale.
Tumori maligne vs Tumori benigne
2. Tumorile maligne tind să migreze pe calea vaselor
limfatice şi sangvine spre ganglionii limfatici şi spre alte
ţesuturi ale corpului uman, sau pe calea seroaselor în
marile cavităţi.
 Tumorile benigne rămân localizate şi nu metastazează.
Tumori maligne vs Tumori benigne
3. Tumorile benigne sunt de obicei asemănătoare cu
ţesuturile din care iau naştere. Iniţial, unele tumori
maligne (în particular cele cu creştere mai lentă şi mai
puţin invazive, cu alte cuvinte „bine diferenţiate”) se
aseamănă structural şi funcţional cu ţesutul de origine,
pentru ca ulterior, pe măsura progresiei procesului
malign – prin invazie şi metastazare – să piardă aceste
similitudini.
Tumori maligne vs Tumori benigne
4. Odată ce ajung într-un stadiu detectabil clinic, tumorile
maligne prezintă o rată rapidă de creştere (săptămâni-
luni), spre deosebire de cele benigne care prezintă o
creştere lentă pe parcursul a mai multor ani.
5. Tumorile maligne continuă să crească chiar şi în
condiţiile spolierii nutritive a gazdei, ducând în cele din
urmă la decesul acesteia. Aceste tumori comprimă şi
invadează ţesuturile vecine, metastazează în organele
vitale (creier, măduvă, pulmon, ficat) determinând
compromiterea funcţiilor vitale ale gazdei.
Tumori maligne vs Tumori benigne
 TUMORI BENIGNE TUMORI MALIGNE
 Diferenţiate histologic Nediferenţiate
 Mitoze rare Mitoze frecvente
 Creştere lentă Creştere rapidă
 Circumscrise si Infiltrative şi
Incapsulate Neincapsulate
 Neinvazive şi compresive Invazive şi distructive
 Non-metastazante Metastazante
 Concluzii
 Cancerul este un termen generic care defineşte o gamă extrem de largă de
boli caracterizate prin alterarea proceselor de creştere şi proliferare celulară.
 În ciuda aspectelor clinico-patologice foarte diverse, toate cancerele
prezintă mai multe trăsături similare („capacităţi”), fapt care sugerează că
leziunile moleculare ce conduc la transformarea malignă şi progresie, sunt
rezultatul unor alterări genetice comune, dar nu identice; în
consecinţă, cancerul reprezintă o boală a expresiei anormale a
genelor.
 Dezvoltarea cancerelor necesită mai multe evenimente individuale.
 În ciuda marii diversităţi a diferitelor tipuri de cancer, comun pentru
marea majoritate a cancerelor este dezvoltarea fenotipului
malign, caracterizat prin: proliferarea necontrolată, sustragerea faţă de
mecanismele inhibitorii, rezistenţa la apoptoză, imortalitatea replicativă,
inducerea angiogenezei şi activarea invaziei şi metastazării.