DISTROFIA MUSCULARA

PROGRESIVA DUCHENNE
DEFINITIE

Distrofiile musculare progresive (DMP)

sunt boli genetice cu transmitere autosomal
recesive legate de cromozomul X,
caracterizate prin deficit motor şi amiotrofii
progresive.
ETIOLOGIA
• Cauza distrofiei musculare Duchenne (DMD) o constituie
defecte ale genei distrofinei, situată pe bratul scurt al
cromozomului X la locusul Xq21.2
• Gena distrofinei Duchenne este cea mai mare genă
identificată în genomul uman fiind alcătuită din 79 de exoni şi
are o rată înaltă de mutații; se exprimă în principal la nivelul
musculaturii scheletice, netede şi cardiace.
• În distrofia musculară Duchenne (DMD) este absentă total
distrofina in muschi
DISTROFINA
• Distrofina este localizată pe fața
citoplasmatică a membranei fibrei
musculare, funcționând ca o componentă
a unui complex glicoproteic.
• În absența distrofinei, complexul
glicoproteic este degradat de către
proteaze, ducând la degenerarea fibrei
musculare.
• Analiza distrofinei se poate face:
• pe preparate de biopsie musculara,
prin metode imunohistochimice si
metoda Western blot;
• prin teste ADN din sangele periferic 1.
Figura Distrofina în complexul glico-proteic- funcții) preluare UpToDate

(PCR, Southern blot).

PREVALENTA
• DMD este cea mai comună formă a BNM prezentă la copil, cu
o prevalenţă totală estimată de 63 de cazuri la un milion de
locuitori.
• Această miopatie este progresivă şi în cele din urmă fatală,
cu moartea ce apare, de obicei, la persoanele mai tinere de
30 de ani.
 DISTROFIA MUSCULARĂ DUCHENNE
MANIFESTARI CLINICE
• Debut între 3-5 ani cu evoluţie lent progresivă.
• Deficitul motor predomină proximal (rădăcina membrelor) iniţial la nivelul centurii
pelvine.
• Apar :- tulburări de mers - mers dificil, lent, legănat (mers de raţă),
- dificultăţi în alergare
- dificultati in urcatul şi coborâtul scărilor,
- căderi frecvente cu dificultăţi de ridicare din poziţia şezândă sau din poziţie
culcată (,,căţărându-se pe sine” – manevra Gowers).
• Atingerea centurii scapulare şi rădăcinii membrelor superioare este discretă,
bilaterală, evidenţiată prin dificultatea în ridicarea braţelor la orizontală.
• Flexorii gâtului (muşchii sterno-cleido-mastoidieni) sunt afectaţi precoce, dar faţa
rămâne indemnă până în final.
SEMN GOWERS
MANIFESTARI CLINICE
• Amiotrofiile se dezvoltă progresiv, sunt simetrice şi afectează iniţial
centura pelvină, apoi scapulo-humerală şi se însoţesc de
pseudohipertrofii.
• Atrofia muşchilor paravertebrali imprimă copilului atitudine caracteristică:
hiperlordoză cu proeminenţa abdomenului, talia se subţiază (talie de
viespe), ortostaţiune pe vârfuri (prin retracţia tendonului Achile).
• Hipertrofia musculară – pseudohipertrofia (muşchi cu aspect de mingi)
moleţilor, fesierilor, deltoizilor, bicepşilor dau un aspect atletic bolnavului.
• Retracţii tendinoase şi deformări scheletice grave
• decubitusul prelungit agravează deformările, mersul devine imposibil în
jurul vârstei de 12 ani
• Reflexele rotuliene pot fi abolite precoce; reflexele achiliene se menţin
normale mult timp. ROT la nivelul membrelor superioare pot fi diminuate.
• Afectarea cardiacă este constant prezentă 95 % cazuri (anomalii ale
undelor Q, R, tulburări de ritm şi de conducere). Cardiomiopatia se
constituie tardiv. Echocardio este necesară în aprecierea funcţiei cardiace.
• Funcţia respiratorie: insuficienţă respiratorie de tip restrictiv (prin
deficitul musculaturii intercostale la care se asociază deformări toracice).
• Disfuncţie digestivă: episoade de vărsături, dureri abdominale, distensie
abdominală cu tablou de pseudoobstrucţie intestinală; alteori diaree,
malabsobţie, constipaţie cronică.
• Dezvoltare intelectuală întârziată: retardarea este neprogresivă, se
acompaniază de atrofie cerebrală (demonstrabilă la CT-scan); tulburările de
comportament sunt frecvente.
AFECTAREA MUSCULARA SI CARDIACA

Figura 3. Modificări EKG specifice în DMD: unde R precordiale drepte înalte,

Figura 2. Afectarea musculară în DMD creșterea raportului R/S, unde q adânci în derivațiile aVL,V1-V6
 STADIALIZARE
FAZA FAZA FAZA FAZA FAZA
PRESIMPTOMAT AMBULATORIE AMBULATORIE NONAMBULATO NONAMBULATO
ICA TIMPURIE TARZIE RIE TIMPURIE RIE TARZIE
Stadiul 4 Stadiul 5
Stadiul 1 Stadiul 2 Stadiul 3

Diagnosticul Manevra Gowers Dificultati crescute Poate fi capabil sa Mentinerea

poate fi stabilit Mers leganat la mers se autopropulseze functiei
daca se Posibil mers pe Pierderea pentru o perioada membrelor
descopera varfuri Poate urca posibilitatii de Capabil sa isi superioare si a
accidental nivelul scari urcare a scarilor si mentina singur posturii corecte
ridicat al ridicare de la poostura este din ce in ce
cratinkinazei sau podea Poate sa apara mai limitata
daca exista in scolioza.
familie un istoric
Poate fi
observata
intarziere in
dezvoltare, dar
nu tulburari ale
mersului
DIAGNOSTICUL DMD
 Clinic: - afectarea proximală a muşchilor cu scăderea progresivă a
forţei şi masei musculare,
- prezenţa pseudohipertrofiei,
- absenţa ROT la nivelul musculaturii proximale,
- manevra Gowers pozitivă.
 Biochimic - Enzime musculare crescute (CPK)
 EMG inregistreaza traseu de tip miopatic
 Biopsia musculară ( cu imunohistochimie)
Distrofina musculară este studiată prin testul Western blot sau ELISA.
Absenţa distrofinei = DMD
BIOPSIA MUSCULARA
Figura 5. Aspect biopsie muscula-
ră în DMD - degenerarea fibrelor
musculare, fibre musculare
hipertrofice izolate și înlocuirea
semnificativă a fibrelor muscula-
re cu țesut adipos și fibroză
DIAGNOSTICUL MOLECULAR

• Diagnosticul molecular genetic poate

face inutilă efectuarea biopsiei
musculare, care se realizează totuşi
pentru confirmarea unui diagnostic în
cazul unei suspiciuni clinice puternice la
care testele genetice au ieşit negative.
DIAGNOSTICUL PRENATAL

Diagnosticul prenatal este indicat cand se cunoaste o mutatie

in familie
• analiza ADN-ului genomic din vilozitatilor coriale in
saptamana10 -12
• biopsie musculară fetală ghidată sonografic pentru analiza
distrofinei prin imunofluorescenţă.
• Amniocenteza in saptamana 14-16
• Biopsie placentara si analiza sangelui fetal in saptamana 18
RISC DE RECURENTA SI SFAT GENETIC
• Riscul ca frații unei persoane afectate să dezvolte boala
depinde de starea de purtător a mamei. Din cauza
transmiterii X-linkate a distrofinopatiilor, femeile purtătoare
prezintă un risc de 50% de a transmite mutația DMD la
fiecare sarcină.
• Fiii care moştenesc mutația vor fi întotdeauna afectați, în
timp ce fiicele care moştenesc mutația vor fi purtătoare şi pot
sau nu să dezvolte cardiomiopatie. Diagnosticul este de
obicei suspectat la un băiat care prezintă slăbiciune
musculară, creatin-kinaze serice crescute şi eventual un
istoric familial pozitiv.
 COMPLICAȚII POSIBILE ÎN EVOLUȚIA BOLII:
- osteoporoza datorată imobilizării şi tratamentului cu corticosteroizi; prevenția
acestei complicații se poate face prin administrarea de vitamină D şi calciu;
- modificări articulare - contracturi, fracturi - ce pot fi tratate prin măsuri
ortotice sau intervenții chirurgicale;
- complicații digestive şi de nutriție;
- complicații respiratorii, care pot fi prevenite prin tratarea corectă a
infecțiilor intercurente, prin imunizare pentru Haemophilus şi Pneumococ şi prin
măsuri de fizioterapie pentru drenarea secrețiilor din arborele respirator; se
folosesc tehnici de respiraţie asistată, utilă fiind ventilația non-invazivă;
- complicații cardiace - tratate specific.
EVOLUTIA
• evoluţia este severă spre agravare progresivă
• majoritatea sunt imobilizaţi în cărucior la
vârsta de 10-12 ani
• decesul survine în adolescenţă prin infecţii
intercurente sau insuficienţă cardiacă
congestivă.
TRATAMENT OBIECTIVE

1. Imbunătațirea calitații vietii prin fizioterapie

si terapie ocupațională.
2. Complicațiile bolii (contracturi musculare,
decompensare cardiaca, infecții pulmonare,
insuficiență respiratorie).
3. Terapie genică
 TRATAMENT

• Tratamentul este paleativ pentru a gestiona simptomele și a îmbunătăți

calitatea și durata vieţii, managementul fiind realizat de o echipă
multidisciplinară :pediatru, neurolog pediatru, kinetoterapeut, nutritionist,
gastroenterolog,psiholog.
• Obiectivele sunt prevenirea contracturilor şi deformărilor osteoarticulare sau
ale coloanei vertebrale si de a  permite pacientilor cu distrofie musculara sa isi
pastreze mobilitatea cat mai mult timp posibil.
• Recuperarea medicala se face prin kinetoterapie, fizioterapie, masaj, terapia
ocupationala, interventii ortotice, terapie la logoped si instrumente ortopedice
MANAGEMENT NEUROMUSCULAR-
MENTINEREA PUTERII SI FUNCTIEI
• PUTEREA: poate fi măsurată în diferite moduri pentru a vedea dacă forța
generata la nivelul articulațiilor specifice se schimbă.
• RAZA DE MISCARE A INCHEIETURILOR: pentru a monitoriza dacă contracturile
sau scurtarea articulatiilor evolueaza si pentru a ajuta la orientarea catre cele
mai utile miscari de intindere (sau de streching) sau interventii.
• TESTE CRONOMETRATE: timpul necesar pentru a se ridica de la podea, timpul
necesar parcurgerii unei anumite distante, timpul necesar urcarii catorva
scari. Acestea ofera informatii importante descpre cum se schimba starea
pacientului si cum acesta raspunde la tratament.
• SCALA FUNCTIILOR MOTORII
• ACTIVITATI DE ZI CU ZI: permit echipei sa isi dea seama daca este nevoie de
ajutor suplimentar pentru a asigura independenta.
CORTICOTERAPIA
Corticosteroizii sunt singurele medicamente cunoscute in incetinirea
declinului puterii muschilor si functiei motorii in DMD.
Scopul folosirii steroizilor este :
• sa ajute copilul sa mearga independent pt mai mult timp,
• sa permita intensificarea participarii lui la diverse activitati
• sa intarzie problemele cardiace sau ortopedice. De asemenea pot
reduce riscul scoliozei .
Preparate Prednisonul si deflazacortul -sunt in principal folositi pt DMD
MANAGEMENT DE REABILITARE

• Managementul extensibilității mușchilor și contracturilor

musculare este o parte cheie a managementului de
reabilitare.
• Scopul exercițiilor de întindere (stretching) este de a păstra
funcția şi de a menține confortul.
• Programul de stretching va fi monitorizat de fizioterapeut, dar
trebuie să devină parte din rutina de zi cu zi ale familiei.
PROGRAMUL DE STRETCHING
MANAGEMENT DE REABILITARE
• Exercitiile de intindere (stretching) ar trebui să fie efectuate cel puțin 4-6 ori în fiecare
săptămână
• Stretching-ul regulat la glezna, genunchi, şi şold este important.
• stretching-ul regulat pentru brate devine necesar ulterior, în special degetele, încheietura
mâinii, cotului şi umărului.
• Ortezele (splinturile)
• de noapte (orteze glezna-picior OGP) pot fi folosite pentru a ajuta la controlul contracturilor
gleznei.
• ortezele de zi se folosesc dupa pierderea mersului- ortezele lungi de picior (ortezele
genunchi-glezna-picior sau OGGP utile în jurul etapei când mersul pe jos devine foarte dificil sau
imposibil.
• OGGP pot fi utile pentru a ajuta la controlul strangerii articulatiilor, să prelungească mersul şi sa
întârzie apariția scoliozei.
• • Programele de stat in picioare (într-un cadru de stat în picioare sau fotoliu rulant cu actionare
electrica si dispozitiv pentru stat in picioare) sunt recomandate după ce mersul pe jos devine
imposibil. •
• • Chirurgia poate fi oferita în unele situații, într-un efort de a prelungi perioada de mers pe jos.
MANAGEMENTUL DURERII
• durerile rezulta din probleme de postură şi dificultăți de a fi confortabil
• intervențiile includ furnizarea de orteze adecvate şi individualizate
(corsete abdominale), dispozitive pentru sedere, pentru statul in pat şi
pentru mobilitate, precum şi abordări standard de tratament
medicamentos (de exemplu relaxante musculare, medicamente
antiinflamatorii).
• Rar, intervenția ortopedică ar putea fi indicată pentru eliminarea
durerii care nu poate fi gestionata în orice alt mod
• Dacă apar dureri de spate, mai ales la cei care folosesc steroizi, ar
trebui să verifice cu atenție dacă există fracturi vertebrale, care
răspund bine la tratamentul cu bifosfonați.
 MANAGEMENTUL ORTOPEDIC
• Persoanele cu DMD, care nu sunt tratate cu corticosteroizi au o
sansa de 90% de a dezvolta scolioza progresivă.
Tratamentul zilnic cu steroizi s-a dovedit ca reduce riscul de scolioza
sau cel puțin întârzie debutul său.
Managementul proactiv al riscului de scolioza necesită:
- monitorizarea pentru scolioza - prin observare clinică pe tot
parcursul etapei de ambulator şi cu radiografie a coloanei vertebrale
(cel puțin o dată pe an)
Profilaxia : prevenirea contracturilor asimetrice la baietii care încă
merg, sistemul corect de ședere în fotoliul rulant care să ofere sprijin
simetriei coloanei şi pelvisului şi extinderea coloanei.
TRATAMENTUL CHIRURGICAL
• Chirurgia cu fuziunea spinală posterioară este indicată atunci
când gradul de curbă (cunoscut sub numele de unghiul Cobb)
este mai mare de 20° la băieții care încă nu s-au oprit din
creştere şi care nu iau steroizi.
• Scopul intervenției chirurgicale este de a păstra cea mai
bună poziție posibilă pentru confort şi funcționalitate.
• Când băieții iau steroizi, există un risc mai mic de deteriorare
şi decizia de a proceda la o intervenție chirurgicală poate fi
amânată până când unghiul Cobb este mai mare de 40°.
MANEGEMENTUL SANATATII OASELOR
Factorii care stau la baza unei slabe sănătăți a oaselor (densitatea minerală
osoasă scazuta şi risc crescut de fracturi):
• Scăderea mobilității
• Slăbiciune musculară
• Terapia cu steroizi
Intervenții:
• Vitamina D
• Calciul – dieta/suplimente
• Bifosfonații – bifosfonații intravenoși sunt recomandați pentru fracturile
vertebrale
MANAGEMENT PULMONAR
• Cât timp un băiat cu DMD încă merge - evaluarea minimă a funcției
pulmonare (capacității vitale forțate [CVF] anual)
• Accentul principal în evaluarea pulmonară este după pierderea mersului
independent, şi ar trebui să includă : măsurarea CVF şi vârful debitului de
tuse, cel puțin o dată la 6 luni.
Prevenirea problemelor
Imunizarea cu vaccinul pneumococic.
Imunizarea anuală cu vaccinul antigripal este indicată.
Dacă apar infecții respiratorii, ar trebui să fie luate în considerare, în plus față
de utilizarea asistării tusei manual şi mecanic, administrarea de antibiotice.
INTERVENTIILE
Echipa trebuie să includă un medic și terapeut cu pricepere în
oferirea de ventilare non-invazivă și tehnici asociate pentru
creşterea cantității de aer care poate intra în plămâni precum şi
tusea asistată manual și mecanic.
• tehnici de inflație pulmonară - cresc cantitatea de aer care poate
intra în plămâni prin respirație profundă
• tehnicile de asistare manuală cand tusea va deveni mai puțin
eficientă
• suport ventilator non-invaziv nocturn / diurn
• suport ventilator invaziv
MANAGEMENT CARDIAC
• Evaluarea initiala a functiei cardiace ar trebui realizata o data cu confirmarea
diagnosticului, sau cel mult pana la varsta de sase ani.
• O evaluare minima ar trebui sa includa o electrocardiograma (EKG) si o
ecografie.
• Evaluarea functiei cardiace ar trebui facuta cel putin o data la doi ani pana la
varsta de 10 ani.
• Evaluari cardiace complete ar trebui facute anual incepand cu varsta de 10 ani
• Daca testele cardiace noninvazive arata anormalitati, este necesara
suprveghere crescuta, la fiecare sase luni si trebuie initiat tratamentul
medicamentos.
MANAGEMENTUL GASTROINTESTINAL –
NUTRITIE, INGHITIRE SI ALTE ASPECTE
GASTROINTESTINALE
• Mentinerea unui bun statut nutritional pentru a preveni
deopotriva subnutritia si obezitatea este esentiala din
momentul diagnosticului de-a lungul intregii vieti.
• Este important ca greutatea corespunzatoare varstei sau
indexul de masa corporala pentru varsta sa fie mentinut intre
10% si 85% .
• Demararea intalnirilor cu un expert dietetician/nutritionist
MANAGEMENTUL INGHITITULUI
• In ultimele stadii, slabirea muschilor gatului poate duce la
probleme de deglutitie care accentueaza aspectele de nutritie.
• Teste clinice si radiografii sunt necesare cand sunt prezenti
indicatori clinici de posibila aspiratie .
• Pneumonia de aspiratie suspicionata in caz de declin neasteptat
al functiei pulmonare, sau febra fara o cauza clara.
• Alte semne includ o pierdere neintentionata in greutate de >10% ,
o prelungire a timpului de masa (mai mare de 30 de minute) sau
mese insotite de oboseala, scurgeri de saliva, tuse sau sufocare.
• Gastrostomia
ALTE ARII ALE MANAGEMENTULUI
GASTROINTESTINAL
• Constipatia si refluxul gastrointestinal - sunt doua din cele mai comune
conditii observate la indivizii cu DMD.
• Swelling gastric si intestinal in urma inghitirea de aer in urma utilizarii
ventilarii
• Masuri : Laxativele si alte medicamente pot fi utile.
Este important sa fie consumata o cantitate suficienta de
lichide
Ingrijirea cavitatii bucale
MANAGEMENTUL PSIHOSOCIAL – AJUTOR
PENTRU TULBURARILE DE
COMPORTAMENT SI DE INVATARE
Familia trebuie sa fie atenta la următoarele aspecte :
• Intirziere in dezvoltarea limbajului, a capacitații de ințelegere și a
memoriei de scurta durata; • Problemele de invatare;
• Dificultati cu interactiunea socială si / sau a stabili prietenii
• Anxietate
• Contraziceri frecvente si isterie temperamentala;
• Risc crescut pentru afectiuni cu spectru autist, tulburare de hiperactivitate
cu deficit de atenție (ADHD) și afectiuni obsesivcomplusive (AOC);
In plus, exista o rata crescuta de episoade depresive în rindul parintilor
copiilor cu DMD, subliniind nevoia de evaluare si sprijin pentru intreaga
familie.
PSIHOTERAPIA SI INTERVENTIA
MEDICAMENTOASA

• Psihoterapie si instruire pentru părinți, în încercarea de a face

față tulburarilor de comportament şi conflictelor, terapie
individuala sau familiala sau interventii comportamentale.
• Medicamente prescrise care sa ii ajute in tulburarile
emoționale sau comportamentale.
 Terapia genică este o alternativă terapeutică de viitor.
• Cuprinde:
TERAPIA GENICA• terapia cu transfer de mioblaste (cultivarea mioblastelor
normale provenite prin biopsie musculară de la donori
sanatoși înrudiți și injectarea lor in mușchii pacienților);
• transfectarea cu vectori retrovirali (introducerea genei
recombinante a distrofinei, legată la un vector potrivit
prin injectare i.m.);
• introducerea unui adenovirus asociat (AAV) in celulele
musculare postmitotice.
• Deşi distrofia musculară este considerată incurabilă, au
fost dezvoltate terapii noi precum cele bazate pe
tehnologia ARN-mediată sau exon skipping antisens-
mediată, care au arătat rezultate încurajatoare în ceea ce
priveşte tratamentul specific genetic al acestei afecțiuni.
SPERANTA