Hidroxiclorochina

(Plaquenil)
 Ce este?
• Hidroxiclorochina - este un derivat de 4-
aminochinolină, este un medicament antimalaric, și
totodată, un antireumatic cu mecanism de absorbție
întârziată.

• Denumire comerciala: Plaquenil

 Proprietati farmacocinetice
• Se absoarbe aproape complet din tubul digestiv si are o buna distributie
tisulara cu concentratii crescute in ficat, splina, rinichi si tesutul
pulmonar ajungand la concentratii de pana la 200-700x mai crescute
decat in plasma.
• Biodisponibilitate 74%
• Concentratie plasmatica maxima dupa o doza de 200mg po se atinge
dupa aprox. 3-4 ore.
• Se metabolizeaza hepatic la Metaboliti activi
(Desethylhydroxychloroquine, desethylchloroquine)
• Este eliminata renal 23 - 25 % in forma nemodificata, dar si pe cale
biliara.
• Excretia este lenta > Timpul de injumatatire : aprox.40-50zile. Nu
necesita ajustare renala.
• Traverseaza bariera placentara si se elimina prin laptele matern.
 Mecanismul de actiune
• Antimalaric: nu este complet elucidat, modelul cel
mai acceptat este implicarea in inhibitia polimerizarii
hemului in hemozoina, avand ca efect acumularea
hemului citotoxic si distrugerea parazitului.
 Mecanism de actiune
• Efect imunomodulator
1 - Blocheaza receptorii TLR 9 (toll-like receptors)
de pe suprafata celulelor dendritice, acestia au
rol in recunoasterea complexelor imune ce
contin ADN sau ARN, in productia de interferon
si maturizarea celulelor dendritice responsabile
de prezentarea antigenelor – limfocitelor T.
HCQ – prin inhibarea
receptorilor TLR,
reduce activarea
celulelor dendritice si
in consecinta procesul
inflamator.
 Mecanismul de actiune
• Efect imunomodulator :
2 - HCQ este o baza slaba cu proprietati
lipofilice crescute, trece de mebrana celulara,
creste pH-ul in lizozomi, inhiba enzimele
lizozomale > scade efectul proteolitic al
acestora, avand ca si consecinta scaderea
imunitatii celulare (↓chemotaxie, ↓ fagocitoza,
inhibarea eliberarii de anion superoxid de catre
neutrofile).
• Efect imunomodulator:
3- Creste pH-ul in macrofage
sau in alte celule
prezentatoare de antigen,
inhiba asocierea
antigenelor cu complexele
MHC II (Major
Histocompatibility
Complex), prezentarea lor
pe suprafata celulara si
activarea limfocitelor T
CD4 si CD8.
Mecanism de actiune in COVID-19
1. Inhiba glicozilarea receptorilor ACE-2 de pe suprafata celulelor
(pulmonare, renale, endoteliale vasculare, cardiace si intestinale)
avand ca rezultat prevenirea atasarii virusului de receptor.
2. HCQ interfera cu multiplicarea virala prin cresterea pH-ului in
lizozomi, inhibarea cathepsinei; enzima proteolitica esentiala in
clivarea proteinei Spike a virusului SARS COV-2, si consecutiv
stopeaza formarea autofagozomilor (care are rol in transportul
viral intre endozom si lizozom).
3. Efect indirect imunomodulator prin scaderea productiei de
citokine pro-inflamatorii (TNF-alfa, IL-1, IL-6), iar la pacientii
care sunt in terapie HCQ inca din formele incipiente scade riscul
de progresie al bolii spre forme severi/critice (↓ Cytokine
storm).
 Indicatii
• Lupus eritematos sistemic: 200-400mg/zi (<6,5
mg/kgc/24h)
• Poliartrita reumatoida: 400-600 mg/zi
• Artrita idiopatica juvenila
• Profilaxia malariei (400 mg/zi, o data pe saptamana;
se initiaza cu 2 saptamani anterior calatoriei si se
continua 4 saptamani dupa intoarcere)
• Malaria: 800 mg/zi incarcare, apoi 400 mg 6, 24 si 48
ore dupa doza initiala
 Indicatii off label
• Dermatomiozita
• Porfiria cutanea tarda: 100 mg/zi
• Sindrom Sjogren (manifestari
extraglandulare): 200-400 mg/zi
• Sarcoidoza
• Febra Q (3x200mg/zi, 18 luni)
• Infectia cu SARS-CoV-2?
 Protocol SCBI COVID 19
Forma medie (pneumonie fara semne de
severitate): 2x400 mg in prima zi, apoi
2x200mg/zi timp de 5 zile, posibilitatea de
prelungire la 10 zile +/- Kaletra
Severa: 2x400 mg in prima zi, apoi 2x200mg/zi
timp 5-20 zile +/- Azitromicina
Critica: 2x400 mg in prima zi, apoi 2x200mg/zi
timp 5-20 zile +/- Azitromicina +/- Tocilizumab
+/- Plasma de convalescent
 Hidroxicloroquina-Eficienta in
COVID 19
-trial clinic randomizat
-4-28 februarie 2020: 62 pacienti din China
-2 grupuri: ambele grupuri au beneficiat de tratamentul
standard: O2, tratament antiviral, antibiotice, imunglobuline +/-
corticoterapie
- grupul studiu: Hidroxicloroquina 400 mg/zi
-rezultat: grupul de studiu-reducerea timpului pana la
recuperarea clinica: afebrilizare, ameliorarea tusei
-aspect CT la pacientii cu pneumonie: in grupul de studiu
ameliorarea imagistica (80,6%)/grup control (67,7%)-reevaluare
ziua 6
 Hidroxicloroquina la femeia
insarcinata
-eliminare prin laptele matern
-la pacientele cu LES: scade numarul flareurilor,
prelungeste viabilitatea sacrcinii
-toxicitate fetala: ototoxicitate,hemoragii
retiniene
-pe studii efectuate la soareci: malformatii
oculare: anoftalmie/microftalmie
 Reactii adverse
Foarte frecvente/ Rare Frecventa necunoscuta
Frecvente
Cardiovasculare -Prelungirea intervalului QT
-Hipetrofie ventriculara
-Cardiomiopatie
Dermatologice -Prurit -Modificari -Eritem multiform
pigmentare -Steven Johnson/ necroliza
cutanate/mucoase toxica epidermica
-Decolorarea parului -Sindrom DRESS
-Alopecie -Exantemul generalizat pustulos
acut
-Fotosensibilitate
Gastrointestinale -Dureri
abdominale
-Greturi, varsaturi
-Diaree
Hematologice -Aplazie medulara
-Anemie aplastica
-Leucopenie
-Trombocitopenie
 Reactii adverse
Foarte Rare Frecventa
frecvente/Frecvente necunoscuta
Hipersensibilitate -Urticaria
-Angioedem
-Bronhospasm
-Miocardita
Metabolice Anorexie Hipoglicemie
Sistem nervos Cefalee Ameteli -Ataxie
-Vertij
-Tulburari
extrapiramidale
Oculare Vedere incetosata Retinopatie -Maculopatie
(dependenta de doza) -Nistagmus
Psihiatrice Labilitate emotionala Iritabilitate -Psihoza
-Comportament
suicidar
 Interactiuni
-medicatia imunosupresoare: creste riscult de
infectii
-antiarmitmice clasa Ia (Procainamida, Chinidina), III
(Amiodarona, Sotalol): prelungeste intervalul QT
-antidepersive triciclice/antipsihotice (Amiltriptilina,
Venlafaxina): prelungeste intervalul QT
-digoxin: creste nivelul seric de digoxin
-antieplieptice: scade pragul convulsivant
 Intoxicatia acuta cu hidroxicloroquina
• Mecanism: blocarea canalelor de Na: cardiac, SNC
• Hipotensiune, hipoperfuzie cerebrala, soc cardiogen
• Tablou clinic: 1-2 ore:
o ameteli, varsaturi
o hipotensiune arteriala brusc instalata, tulburari de conducere
o stop cardiac
o alterare neurologica/convulsii
o hipopotasmie
• Doze risc:
o >10mg / kg este potential toxica
o >5 g la adulti este fatala fara interventie
o Copii: Ingestia unui comprimat poate fi fatala la copii mai mici de 6 ani
• Antidot: NU EXISTA
• Inactivare: 50 gram de carbune
• Cresterea eliminarii: ineficienta