Carcinogeneza

Factori genetici in cancer

Dr. Cornelia Nitipir

SUU Elias
Definitii
• Carcinogeneza = etapele aparitiei unei tumori
• Oncogeneza = viata si evolutia tumorii

• Teorie monoclonala- alterarea functiilor metabolice si de

comportament intr-o singura celula, care prin replicare da nastere
unui clon celular malign
• Teorie policlonala- transformarea simultana a mai multor celule,
determinand mai multe clonuri celulare maligne
Modificări funcţionale ale celulei maligne în raport cu celula
normală

· Hipercromatism
· Modificari de forma si volum ale componentelor celulare
· Mai multe mitoze, indici mitotici anormali
· Independenta fata de factorii de crestere, proliferare anarhica
· Diferentiere slaba sau lipsa diferentierii

Pe parcursul dezvoltarii tumorii, genomul poate deveni instabil; rezultă

diviziune celulară asimetrică şi heterogenitate celulară, care permit selectarea
clonelor celor mai agresive.
Modificari biologice in celula maligna
• Sistemul de adeziune intercelulară dispare

• Sistemul enzimatic al celulei tumorale permite distrugerea spaţiilor

intercelulare şi a membranelor bazale

• Celulele tumorale au capacitatea de a migra de-a lungul limfaticelor şi

în cavităţile naturale
Caracteristici şi modificări ale celulelor maligne

• Transformarea
• Alterarea inhibiţiei de contact
• Modificări ale membranelor
• Modificări antigenice
• Modificări genice
• Modificări cromozomiale
• Modificări biochimice
1. TRANSFORMAREA

• Modificare fenotipica celulara obligatorie in aparitia celulei maligne

• transmisibila celulelor descendente (progeni)
• modificari morfologice si capacitatea de a produce tumori noi daca
celulele respective sunt transplantate la un primitor singenic.
2. ALTERAREA INHIBITIEI DE CONTACT

·Alterarea inhibitiei de contact a miscarii – celulele maligne nu

se opresc la contactul cu alte celule, se suprapun

·Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii – la celulele normale

diviziunea se opreste cand se ajunge la o anumita densitate
celulara, la cele maligne cresterea este nelimitata
3. MODIFICARI ALE MEMBRANELOR
CELULARE
· modificari functionale

· alterari ale permeabilitatii si transportului

transmembranar

· alterarile jonctiunilor intercelulare

· alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei celulare

· alterari ale enzimelor de suprafata

· alterari in compozitia membranelor

 4. MODIFICARI ANTIGENICE
Un cancer poate declansa un raspuns imun.
·Antigene recunoscute la aceleasi specii celulare = aloantigene, ex.
antigenele din sistemul major de histocompatibilitate si antigenele
pentru leucocite din sistemul HLA
·Antigene care nu sunt recunoscute decat la alte specii de celule =
antigene heterologe
· Antigene specifice tumorale care nu se gasesc asociate pe celulele normale
· Antigene asociate tumorilor care se gasesc si pe celulele normale, dar cu
expresie redusa
4. MODIFICARI ANTIGENICE
• Acestea se pot determina cu ajutorul anticorpilor monoclonali si pot fi
folosite ca markeri tumorali care concura la depistare, diagnostic,
monitorizare postterapeutica.
(Ex. PSA, CA15-3, CA125, CA19-9)
·Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se gasesc in viata
embrionara, dupa nastere exprimarea lor fiind represata de anumite
gene (alfafetoproteina, antigenul carcinoembrionic)
·Antigene virale, cand in procesul de cancerizare intervin anumite
virusuri
 5.MODIFICARI GENICE
• Genele cu susceptibilitate
individuala crescuta pentru
aparitia cancerului:

• gene de reparare a ADN-ului

• gene propriu-zise ale cancerului –
oncogene
• gene implicate in metabolismul
carcinogenilor exogeni
6. MODIFICARI CROMOZOMIALE

• Celulele somatice umane contin un numar diploid de 46 cromozomi, 23 perechi (2N)

• Euploidia- prezenta unui numar multiplu de N (numarul de cromozomi ai unui gamet),
caracterizeaza celulele normale

• Celula maligna poate prezenta:

· Anomalii cromozomiale de numar - aneuploidia
• Anomalii cromozomiale de structura- deletia, cromozomi inelari, inversia,
amplificarea genica, translocatia
 7. MODIFICARI BIOCHIMICE
• Perturbarile biochimice vizeaza in proportii variabile metabolismul glucidelor, proteinelor
si acizilor nucleici si mai putin metabolismul lichidelor si lipidelor

• metabolism glicolitic si anaerob

• rata crescuta a sintezei de proteine, de ADN si ARN

• catabolism viciat al ARN, cu eliberarea de proteine si acizi nucleici in spatiul extracelular.

• In mod normal pielea, ficatul, rinichiul si alte tesuturi contin substante chimice specifice
numite chalone care opresc cresterea acestor organe. Celulele canceroase fie nu mai au
capacitatea de a produce chalone, fie nu mai raspund la semnalele induse de acestea.
MODIFICARI MORFOLOGICE ALE CELULEI
- Nucleul
• Modificari de forma:
o intotdeauna prezente
o protruzie nucleara, lobulara si zimtuire

• Modificari ale dimensiunii:

o volumul crescut
o cariomegalia este cel mai important criteriu de malignitate (poate apare si in
regenerarile hepatice, dupa iradiere, dupa chimioterapie, dupa cauterizare)
• Anomalii de distributie a cromatinei si hipercromazia nucleara

• Modificarile de numar:
o mai frecvente in cancerele anaplazice, cu un prognostic defavorabil.
 MODIFICARI MORFOLOGICE ALE CELULEI
-NUCLEOLUL
In mod obisnuit vizibil la sfarsitul telofazei.
• Modificari de forma:
o cea mai sugestiva caracteristica a celulei canceroase
o corelata cu rata de crestere a tumorilor
o celulele cu nucleol in inel au crestere mai redusa, cele cu nucleoli densi au crestere mai
rapida

• Modificari de dimensiuni:
o dimensiuni crescute, corelat cu gradul de anaplazie si cu prognostic defavorabil; apare si
in anumite procese inflamatorii

• Modificari de structura:
o vacuolizarea centrala a nucleolului

• Modificari de numar numarul nucleolilor creste, corelat cu gradul de anaplazie si cu

prognosticul defavorabil.
MODIFICARI MORFOLOGICE ALE CELULEI –

MEMBRANA CELULARA
• fragilitate celulara
CITOPLASMA
• Modificari de dimensiuni :
o determina dimensiunea celulei
o celulele maligne prezinta diferite grade de anizocitoza (polimorfism marcat)
• Modificari de forma:
o forma citoplasmei poate fi foarte variata (celula fuziforma, celula fus, celula mormoloc, celula
pseudofus, celula paroasa)
o cresterea celulelor este determinata de forma lor si de aportul sanguin (celulele tumorale
elibereaza un factor angiogenetic ce stimuleaza formarea de neocapilare)
 CITOPLASMA

• Modificari functionale :
o eliberarea unor produse: keratina, mucus, pigment melanic
o fagocitoza – inglobarea unei celule maligne in citoplasma alteia
(canibalism celular)

• Modificari biochimice:
o sinteza sporita de proteine
o degradare proteica scazuta

Raportul nucleu/citoplasma in celula normala este subunitar, in celula

maligna este crescut, corelat cu gradul de anaplazie celulara.
CARACTERISTICILE CELULEI MALIGNE –
CONCLUZII
·Remanieri genomice
·Activarea unor oncogene si represarea unor antioncogene
·Instabilitate cariotipica, genomica si fenotipica
·Proliferare necontrolata
·Capacitate metastatica cu achizitionarea unor fenotipuri noi
EVOLUTIA NATURALA A
CANCERULUI
• comuna mai multor tipuri de cancere
• Determinata de:
o Factori carcinogenici
o Posibilitati de aparare ale gazdei
o Entitati morbide coexistente
o Celulele si tesutul de origine
o Factori imunologici
o Factori genetici
CRESTEREA CELULARA NORMALA
• Cresterea celulelor poate fi:
o Numerica (hiperplazie)
o Dimensionala (hipertrofie)
o Hiperplazica + hipertrofica

• Un adult mediu ca varsta si greutate are aproximativ 10¹⁴ celule. Numarul total
de celule la maturitate este aproximativ constant

• Celulele din tractul intestinal, maduva osoasa, piele sunt inlocuite permanent

• Celulele din musculatura neteda, tesutul conjunctiv, endoteliul capilar,

parenchimul hepatic sufera un proces de inlocuire mai redus

• Muschii striati si neuronii nu prolifereaza

FAZELE CICLULUI CELULAR
• G1
• de presinteza
• durata variabila
• se sintetizeaza ARN si enzime necesare sintezei ADN
• sub actiunea unui stimul (hormon sau factor de crestere) se trece de punctul de restrictie in
faza S
•S
• de sinteza a ADN
• dureaza 8-30 ore atat pentru celulele normale cat si pentru cele neoplazice
• G2
• sinteza ADN se opreste
• sinteza de ARN si proteine continua
• dureaza aproximativ o ora
•M
• faza de mitoza
• dureaza 30-90 minute.
 CICLUL CELULAR

• Daca nu acumuleaza suficient pentru depasirea punctului de restrictie

(carente in elemente nutritive esentiale, privatie de ioni de calciu,
inhibitia transcriptiei si/sau translatiei) ea nu se va mai replica. Se
degradeaza elementele acumulate si ramane in afara ciclului celular,
in faza G0 (dormanta); poate ramane in aceasta faza chiar zeci de ani;
prin interventia unor stimuli pot reintra in ciclul celular
CICLUL CELULAR

Fiecare populatie celulara cuprinde trei subpopulatii:

• Celule aflate in ciclul celular (in replicare sau reinnoire)
• Celule care ajung la diferentiere si maturitate si apoi mor
• Celule in compartimentul nonproliferativ G0, care pot reintra in ciclul
celular
 CICLUL CELULAR- timpul de dublare

• timpul de dublare (TD) -bine reglat in celulele normale, variabil si relativ

autonom in celulele canceroase (progene sau metastaze)
• determina agresivitatea tumorii
• Tumori cu TD foarte mic (12-24 ore) au evolutie foarte rapida, unele reprezinta urgente
oncologice (carcinom pulmonar cu celule mici, tumori germinale, leucemii)
• Tumori cu TD lung (17 zile – sarcom Ewing, 600 zile - adenocarcinoame colorectale)

• Nu exista paralelism perfect intre TD si indicele de proliferare (exista pierderi

celulare – unele celule mor fara a se divide, altele dau nastere la progene
neviabile)
EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR

• Initierea – determina modificari

ireversibile in celulele normale, de
obicei in celulele stem
• Promotia – determina transformarea
celulei normale in celula maligna
• Proliferarea (progresia) – da nastere
unui anumit tip de cancer
• Sumarea acestor procese reprezinta
istoria naturala sau progresia
biologica a cancerului
EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR
• Faza preclinica
• perioada de latenta sau de inductie tumorala
• au loc fenomene moleculare si celulare
• nu exista manifestari clinice si nici imagistice
• 75% din durata de evolutie a cancerului
• Faza clinica
• 25% din durata evolutiei cancerului
• cancer clinic manifest - poate fi detectat prin metode specifice

 Pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila detectarea unor

anomalii moleculare sau celulare sugestive de cancer
La 109 celule pot apare simptome clinice si se poate identifica tumora
imagistic
EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI -
ETAPE
• Exista mai multe stadii de dezvoltare determinate de modificari genetice si epigenetice
in evolutia tumorii maligne:

• Initierea
• Cresterea
• Promotia (promovarea)

• Conversia (preschimbarea)

• Propagarea
• Progresia
• Invazie
• Metastazare
INITIEREA
• Eveniment genetic
• Mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa expunere la un agent carcinogen
incomplet (initiator): fizic, chimic, viral
• Apar modificari (i)reversibile in ADN-ul nuclear
• stare “premaligna” (se transmite celulelor fiice)

• Se incearca blocarea initierii cu ajutorul unor antiinitiatori

CRESTEREA
• Expansiune clonala selectiva a celulelor initiate
• favorizata de agenti: fizici, chimici, microbieni, virali
PROMOTIA
• Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra celulei initiate
• Agentul promotor nu este carcinogen pentru celula neinitiata
• Depinde de doza prag a agentului promotor

• Fenomen epigenetic- alterari ale expresiei genice, fara modificari ale

ADN-ului, cu proliferarea celulelor initiate si selectarea clonala a acestora
• Poate fi reversibila
• Rezultatul ei - transformarea celulei normale in celula maligna
INITIERE-CRESTERE-PROMOTIE

• Au durata variabila, 15-30 ani pentru anumite tumori epiteliale sau mult mai
scurta pentru tumori de tesut conjunctiv

• Pentru aparitia unui cancer sunt necesare 6 sau mai multe evenimente
mutationale independente

• Initierea si promotia sunt dependente una de alta si complementare

• Initierea trebuie sa preceada promotia

CONVERSIA

• Informatii limitate
• Se presupune ca exista 10 – 1000 celule maligne care ar putea avea o
evolutie reversibila
• prin factori ce tin de gazda (interni) evolueaza ireversibil spre un
cancer manifest

• Nu se poate detecta prin metode de analiza cantitativa sau calitativa

• Este putin dependenta de factori externi
 PROPAGAREA SAU DEZVOLTAREA
ETAPA DE CARCINOM IN SITU
• Creste numarul de celule canceroase in tesutul de origine
• Factorii externi au o influenta mica
• Este conditionata de factori interni (ex. Hormonali – san, prostata)
• Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani
• Numarul celulelor creste de la 103 la 105
• Fara semne sau simptome de boala
• Tumora este avasculara, nu este depasita membrana bazala
• Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune (tumora alba)
• La 105 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul microscopic
PROGRESIA
• Modificari masurabile ale cariotipului, care concura la:
• Dezvoltarea masei celulare neoplazice
• Cresterea autonomiei celulare
• Cresterea capacitatii invazive si de metastazare
• Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica

• faza de microcancer – diagnostic de certitudine numai histologic (de la

105 la 109 celule)

• Cuprinde:
• Invazia locala
• metastazarea
 INVAZIA LOCALA
• Depasirea membranei bazale
• infiltrarea structurilor subiacente (la carcinoame) sau distrugerea stromei interstiţiale (la
sarcoame)

• Are loc multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea şi distrucţia ţesutului normal, fenomene
datorate extensiei locale din aproape în aproape (contiguitate) prin permeaţie şi embolizare
INVAZIA LOCALA
• Dezvoltarea locală depinde de:

· Timpul de dublare caracteristic tumorii

· Agresivitatea celulară
· Capacitatea de apărare a gazdei
· Compartimentele ciclului celular la nivelul tumorii (celule în repaus G0, celule
în diviziune G1, S, G2, M şi celule care mor – datorită inegalităţii de
vascularizaţie)
Etapele invaziei locale
• Scăderea adezivităţii celulelor maligne
• Ataşarea celulelor maligne la membrana bazală şi degradarea
acesteia
• Locomoţia celulelor maligne
• Interacţia dintre celulele maligne şi ţesutul gazdă

• Dezvoltarea locală a tumorii - factor angiogenic (TAF) Volkman

care stimulează neoangiogeneza tumorală
Complicaţii ale evoluţiei locale
• Complicaţii directe
• Hemoragia
• Obstrucţia
• Fistulizare
• Compresiune de vecinătate

• Complicaţii indirecte
• Infecţii
• Modificări de coagulabilitate
• Paraneoplazii
METASTAZAREA
• Procesul de diseminare a celulelor maligne
din tumora primară în alte compartimente
(organe, ţesuturi, umori) ale organismului

• Transferul bolii maligne de la un organ la alt

organ sau ţesut cu care nu este în raport
anatomic

• Migrarea celulelor maligne de la nivelul

tumorii primare la distanţă unde se fixează şi
se dezvoltă pe cont propriu
Etape ale metastazării
• Desprinderea celulelor maligne din masa tumorală primară
• Pătrunderea în vase sanguine sau/şi limfatice
• Vehicularea în torentul circulator
• Oprirea în microcirculaţia organelor sau ţesuturilor
• Extravazarea din microcirculaţie
• Nidarea celulelor maligne în ţesutul sau organul respectiv
• Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale în noua locaţie
Căi de metastazare
• Calea vasculară
• Calea limfatică
• Calea peritoneală
• Calea tubară
• Calea bronhogenă
• Calea lichidului cefalo-rahidian
• Extensia de-a lungul tecii nervilor şi a
rădăcinilor nervoase
Momentul apariţiei metastazelor
• Poate fi:
• In prezenta tumorii
• Dupa indepartarea ei
• Inaintea diagnosticarii tumorii primare

• Metastazarea apare adeseori după o perioadă de evoluţie

locală, după ce tumora a ajuns la un anumit volum

• Uneori tumora primară nu poate fi identificata (Cancer of

Unknown Primary)

• După tratamentul local şi regional al tumorii primare se

admite că există o perioadă critică de aproximativ 5 ani când
riscul de metastazare este maxim
Boala minimă reziduală
• Sunt situaţii când îndepărtarea tumorii primitive are intenţie de
radicalitate, dar pot exista micrometastaze care nu pot fi decelate cu
metodele imagistice clasice

• Prezenţa lor poate fi suspicionată pe baza unor factori prognostici de

agresivitate (tipul de interventie chirurgicala, marginile de rezectie, nr
ganglionilor examinati, indexul de proliferare al tumorii, gradul de
diferentiere)- de aici necesitatea tratamentului adjuvant.
Intrebari?