HEPATITELE CRONICE VIRALE

HEPATITA AUTOIMUNA

CIROZA BILIARA PRIMITIVA

Sef Lucrari Dr. Corina Radu

1
 HEPATITELE CRONICE: DEFINIȚIE

 Boală inflamatorie hepatică cu manifestări clinice și

modificări biochimice persistente de cel puțin 6 luni

 Un SINDROM cu etiologii variate, expresie clinică

comună și substrat morfologic necroinflamator de
grade variate

1
 ETIOLOGIE

 Hepatite virale
 B, B+D, C , asocieri, E
 Hepatita alcoolică
 Steato-hepatita nonalcoolică
 Hepatita autoimună
 Hepatite medicamentoase
 Boala Wilson
 Hemocromatoza
 Deficitul de α 1 atitripsină

3
 PATOGENEZA

 Agenții etiologici declanseaza mecanismele

imunologice predominent de tip celular
 MORFOPATOLOGIE

 Inflamația- infiltrat inflamator limitat la sp.port→ extins

 Necroza hepatocelulară
 Spotty necrosis (necroza focală)- o celulă sau grupuri mici de
celule
 Piece-meal necrosis- la interfața parenchimului cu țesutul
conjunctiv infiltrat cu celule inflamatoare
 Bridging necrosis- în punte, pe arii extinse, punți porto-portale,
porto-centrale, centro-centrale, până la necroza multilobulară,
confluentă-masivă
 Modificări degenerative- balonizare, steatoza, corpi acidofili
 Fibroza- absentă în formele ușoare → septe porto-portale, porto-
centrale (fibroză avansată)

Grad = evaluarea histologica a activitatii necroinflamatorie

Stadiu = evaluarea histologica a fibrozei 13
 GRADAREA SI STADIALIZAREA HISTOLOGICA
 SCORUL KNODELL (1981)
 Necroza periportală+/-în punte 0-10
 Degenerescența intralobulară și
necroza focală 0-4
 Inflamația portală 0-4
 Fibroza 0-4
 Indicele de activitate histologică (HAI)- necroza + inflamația+
fibroza punctaj similar cu semnificație prognostică diferită
 SCORUL ISHAK- actualizare Knodell (1995)
 Gradarea –activitatea necroinflamatorie (HAI-indice de
activitate histologică), scor necroinflamator
 Piecemeal necrosis 0-4, necroza confluentă 0-6, necroza
focală,apoptoza și inflamația focală 0-4, inflamația portală 0-
4
 Stadializare- fibroza: 0-6 (ciroză definită)
 Scorul METAVIR pentru gradarea și stadializarea
hepatitei virale C- în Europa

 Activitate (A)
 Hepatita de interfață Necroza lobulară (0-1-2)
(0-absentă,1-moderată,2-severă A2-3 )

(0-absentă,1-minimă,2-moderată,3-severă A3)
 A 0, A 1, A 2, A 3

 Fibroză (F 0-4)
 F0 - absentă, F1- portală fără septe, F2 - portală cu septe
rare, F3- portală cu septe, F4- ciroză
Scorul METAVIR
 Markeri surogat ai fibrozei hepatice

 Serologici –FibroMax, Fibrotest, Fibrosure

 Hpt, alfa2-MC, apo-A1, GGT, B, gama-glob, varstă, sex, H,Gr
 Utili pentru estimarea fibrozei avansate, cirozei

 Elastografia tranzitorie unidimensională (FibroScan)

 Tehnică neinvazivă de estimare a fibrozei hepatice prin
măsurarea rigidității hepatice-vibrație-achiziție de ultrasunete
cu viteză de propagare mai mare cu cât mediul este mai rigid
 kPa: 2,5-75 (F0-1 sub 7kPa, F3-4 peste 10 kPa, ciroza peste
12,5)
 Erori: ANI, steatoza, colestaza, ICC
 Evaluarea progresiei, regresiei fibrozei sau inflamației
 MANIFESTĂRI CLINICE

 Asimptomatică mult timp

 Sindrom asteno-adinamic, dispepsie gazoasă, de stază,
hepatalgii postprandiale/de efort
 Ex.obiectiv:
 Hepatomegalie, consistență crescută, netedă,
sensibilă
 +/- splenomegalie ușoară
 Icter
 Sindrom endocrin (steluțe vasculare), s. hemoragipar
 +/- modificări de porfirie cutanată tardivă – HVC
 +/- manifestări sistemice, autoimune
 EXPLORĂRI DIAGNOSTICE

 Precizarea etiologiei
 Markeri virali, alcool, medicamente, markeri de
autoimunitate
 Explorarea biochimică hepatică
 TGO/TGP, bilirubina, albumina, TP (INR), gama-globuline
 Ex.imunologice
 IgG, IgM- hepatite cr.virale B,C; IgG- HAI
 Ex.imagistice
 Ecografia (modificări nespecifice: aspect normal→ ciroză),
+Doppler (viteza fluxului în a.hepatică/v.portă)
 FibroScan- elastografia tranzitorie unidimensională
-măsurarea rigidității hepatice (F1-2 ≤7 kPa, F4 ≥12,5 kPa)
 Ex.morfologic (PBH)
 Puncția ecoghidată percutan, transjugulară (în
s.hemoragipar), laparoscopică
 Diagnostic

1. Identificarea hepatitei cronice bazata pe:

- clinic: simptome si semne

- functional: modificari ale probelor hepatice
morfologic

2. Delimitarea - hepatite cronica /ciroza

- absenta semnelor de HTP: clinice, ecografice si endoscopice

3. Identificarea etiologiei

4. Substratul histologic: gradul lezional si stadiul fibrozei

Forme clinice particulare

 Colestatică, cu hipersplenism, hipergamaglobulinemie, manifestări endocrine, cu manifestări autoimune
5
HEPATITA CRONICA VIRALA B

13
 Definitie

Afectiune inflamatorie a ficatului

Ag HBs persistent ≥ 6 luni
VHB-ADN > 2000/20 000 UI/ml
Cresteri persistente sau intermitente ale ALAT si ASAT
Modificari hepatice cuantificate prin scorul de activitate
necroinflamatorie ≥ 4.

33
 EPIDEMIOLOGIE

 Peste 300 milioane de infecții cronice VHB la nivel global

România:
 prevalență inalta: 5,6% purtători AgHBs
 forme pre-core mutante VHB (AgHBe neg)
 Rezistență la tratament
 Durată prelungită de tratament
 Virusul hepatic B (VHB)
ADN dublu catenar
Apartine familiei hepadna virus
8 genotipuri (A → H): genotip A are un prognostic si raspuns la
interferon mai bun
I. Forma completa (Particula Dane):
- anvelopa: proteine de suprafata si
- nucleul (nucleocapsida): genom, proteina
nucleocapsidica si ADN polimeraza

II. Particule subvirale (forma incompleta)

- contine doar lipide si proteine de
suprafata, lipsite de nucleocapsida

36
 Genomul viral: ADN circular covalent închis (cccADN)
format în hepatocite din ADN-ul viral

- Gena S → codeaza Ag de suprafata (AgHBs)

- Gena C → codeaza proteinele capsidare
 HBc - Ag HBc
 HBe - Ag HBe
Gena P → codifica ADN polimeraza
Gena X → codifica Ag HBx
(factor transactivator cu potential oncogenic)

! Variante moleculare : mutatii ale unei sau mai multor gene

- Varianta HBeAg negativa (mutatie in regiunea pre-core)
→ se asociaza cu boala hepatica activa, niveluri ALAT crescute, lipsa de raspuns la
tratamentul antiviral, risc mai mare de a dezvolta CHC.

37
 Transmisie
Transmitere percutanata:
transfuzie de sange (screeningul sangelui donorilor de rutina a redus frecventa
hepatitei asociata transfuziei), injectii, droguri, proceduri chirurgicale

Transmisie perinatala: nou-nascuti cu mame purtatoare AgHBs sau

mame cu hepatita acuta B in al 3-lea trimestru de sarcina

Sexuala (conditii de promiscuitate)

Personal medical expus

Membrii familiei pacientilor cu infectie cronica 38

 PATOGENEZĂ

 VHB nu are efect citopat direct

 Multiplicarea VHB în celula hepatică→ exprimarea Ag-nelor virale pe
membrana hepatocitară→ celulele infectate recunoscute de CD8+ (LT
citotoxice)→ leziuni imune

 Factori virali
 AgHBe: cronicizare frecventă la copii din mame AgHBe+
(determină supresia răspunsului imun celular)
 Mutantele virale: mutanta pre-C AgHBe-, frecventă, cu Ac
antiHBe+, AgHBs+, ADN-VHB+ în ser
 Integrarea VHB - în infecțiile mai vechi de 2 ani, nu mai exprimă
AgHBc, AgHBe , dar se produce în continuare AgHBs

 Factori ai gazdei
 Producere deficitară de IFN, anomalii funcționale limfocitare
 Hepatita cronica B
Patogeneza

Complex antigenic:
- peptide virale Ag
- antigene HLA class I
- beta 2 microglobuline
perforines

Liza sau gepatocite infectate

Transported associated protein )

40
 MORFOPATOLOGIE

 Hepatită cronică- scorificare Knodell, Ishak

 Caracteristic: aspect de sticlă mată (ground glass) al

hepatocitelor și nuclei nisipoși
 TABLOU CLINIC

 Episod acut, rar (h.ac. autolimitată, ~ 10% cronicizare)

 Descoperire de laborator, la donatori de sânge
 Context epidemiologic: z.endemice, intervenții
chirurgicale/stomatologice, homosexuali, toxicomani i.v.,
transplantați, imunosupresați
 Asimptomatică
 → s.dispeptice, s.asteno- adinamic, subfebrilități
 Icter, manifestări prin complexe imune (mialgii, artralgii, rash,
GN membranoasă, vasculite, PAN)
 Ex.obiectiv: tablou de hepatită cronică
 Explorari diagnostice

 Trepte de evaluare
 Istoric, ancheta epidemiologică
 Examen fizic
 Teste serologice virale
 Teste ADN-VHB
 Teste biochimice hepatice
 Teste imagistice
 PBH, FibroMax (biomarkeri serologici de activitate și fibroză)
 Explorari serologice

 TGO,TGP, f-ctia de sinteza hepatica

 AgHBs+, AgHBe/anti-HBe, (anti-HBc totali +)

 ADN-VHB (PCR-amplificare genomică)

 Anti-VHD obligatoriu
 Anti-VHC
 VHB : 10 genotipuri

Genotype Geographic distribution

A North America, northern Europe, India, and Africa
B and C Asia
D Southern Europe, Middle East, and India
E West Africa and South Africa
F Central and South America
G United States and Europe
H Central America and California
I Vietnam
J Japan

Fung SK, et al. J Virol. 2009;83:10538-10547.

 Genotipul VHB

 Diferențe în istoria naturală și răspunsul la tratament:

 B asociat cu boală mai puțin activă, progresie mai lentă,

incidență mai scăzută a HCC decât C

 C risc mai mare de HCC și ciroză

 C și D răspund mai slab la IFN decât A și B

 F asociat cu insuficiență hepatică fulminantă; rar

EVOLUȚIA INFECȚIEI VHB
Faza replicativa: etapa precoce
- virus localizat extracromozomial
- Infectie activa
- inflamatie si necroza importante
- Markeri de infectie (replicativitate):
Ag HBe
ADN polimeraza
ADN viral
- Infectiozitate inalta
Faza non-replicativa: mai tarziu
- virus localizat intracromozomial
- inlamatia si necroza sunt reduse
- Infectiozitate redusa

Ciroza hepatică
- 15-20% dintre infecțiile cronice VHB

Carcinomul hepatocelular
- complicație majoră a infecției cr.VHB (și în
absența cirozei), risc de 200 x mai mare decâ
51
la neinfectați
 Istoria naturală a infecției cronice VHB

> 95%
Copilarie Toleranța imună

< 5%
Adult HBeAg+ HCrB

HBeAg- HCrB Purtător inactiv

Rata incidenței la 5 ani
Ciroză: 8% - 38% din pacienții
cu hepatita cronica
HCC: 10% - 17% din pacienții
Ciroză
cu ciroză

Chen DS, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1993;8:470-475. Seeff L, et al. N Engl J Med. 1987;316:965-970. Fattovich G, et al. J Hepatol.
2008;48:335-352.
Hepatita virala acuta B
Markeri serologici

www.uptodate.com 2012
45
 Hepatita cronica B
Markeri serologici

- persistenta AgHBs mai mult de 6 luni dupa infectia acuta se

considera indicativ de infectie cronica!

46
www.uptodate.com 2014
 Diagnostic pozitiv
 Hepatita cronică virală B
 Hepatită cr. AgHBe+
 AgHBs+, ADN-VHB >20.000 UI/ml
 Creșteri persistente/intermitente ALT≥ 6 luni
 PBH: ANI≥4; FibroMax: A≥2
 Hepatită cr. AgHBe- (mutante VHB, pre-Core)
 ANI mai severă, ADN-VHB>2.000UI/ml
 Starea de purtător cronic inactiv
 AgHBs + (> 6 luni), AgHBe+/AgHBe- cu anti-HBe+,
 ADN-VHB <2.000 UI/ml, ALT normal≥ 6 luni, PBH: ANI≤3
 Hepatita B vindecată
 Infecție antecedentă VHB, fără modificări virologice, biochimice
sau histologice
 Tratamentul –măsuri generale

 Reducerea activității fizice în formele active

 Alimentația completă, echilibrată
 Interzicerea consumului de alcool
 Instruirea asupra modului de transmitere
 Protejarea anturajului prin vaccinare după testarea serologică
 Tratamentul antiviral actual

 Interferonii
 IFNα standard, Peg-IFN α-2a
Proteine cu acțiune antivirală și
imunomodulatoare
 Analogi nucleoz(t)idici
 Lamivudina
 Adefovir-dipivoxil
 Entecavir
 Telbivudina
 Tenofovir
 Obiectivele tratamentului antiviral actual

 Stoparea/ încetinirea progresiunii bolii spre ciroză și HCC

 Obiective secundare
 AgHBe+: seroconversia la anti-HBe+
 AgHBe-: normalizarea ALT, negativarea ADN-VHB
 Clearance-ul AgHBs +/- anti-HBs: remisiune completă și definitivă a
activității bolii
 Indicații de tratament aprobate în România
 AgHBe+( viremie>20.000 UI/ml), AgHBe- (viremie>2.000 UI/ml),
ALT>2 ori LSN
 Dacă ALT< 2 LSN→ Grd.histologic (PBH) ANI>4, sau FibroMax- A ≥2,
F≥1 (
 Ciroza în prezența replicării virale , indiferent de ALT
 Indicațiile tratamentului cu PEG-IFN în infecția cr.VHB

 Hepatita cronică virală B, tineri

 Ciroza hepatică virală B Child A
 Glomerulonefrita membrano-proliferativă AgHBs+
 Contraindicații IFN
 HAI, ciroze avansate, boli asociate severe (IC, IRenală, imunodepresie,
depresii, boli tiroidiene, reacții de hipersensibilizare antecedente la
IFN)
 Efecte secundare IFN
 S.pseudogripal, mialgii, cefalee, astenie, anorexie, tulb.digestive,
vertij, alopecie, insomnie, depresie, psihoze
 Leucopenie cu neutropenie, trombocitopenie, infecții, tiroidită AI
 Doza și durata tratamentului cu Peg-IFN

 Peg-IFN alfa-2a (Pegasys) 180 μg/spt.

 Durata tratamentului: 48 spt.
 Tipuri de răspuns:
 Răspuns virusologic
 La 12 spt. ADN-VHB sub 2.000 UI/ml
 Răspuns serologic
 Seroconversie de la AgHBe+ la AcHBe+
 Răspuns susținut (ADN-VHB sub 2.000UI/ml, ALT normal)
la 6 luni după tratament 23%
 Tratamentul cu analogi nucleozidici

 Alegerea inițială a analogilor nucleozidici

 Viremie redusă, ALT crescut
 Vârsta mai înaintată
 Prezența concomitentă a infecției HIV
 Absența infecției VHC

 Indicații de tratament
 Lipsa de răspuns/recădere după tratament Peg-IFN
 Ciroza virală B compensată/decompensată pe lista de transplant,
hepatita B recurentă după transplant hepatic, purtătorii VHB sub
tratament chimio/imunodepresiv, GNMP-AgHBs+ (LAM)
 Tratamentul cu analogi nucleozidici în HVB

 Monitorizare ALT la 3 luni, seroconversia AgHBe la 6 luni

 Durata tratamentului ≥ 5 ani, indefinită (seroconversia la Ac-HBs)
 Lamivudina (Zeffix)
 Analog nucleozidic, p.o., 100 mg/zi, mai ieftin, toxicitate redusă (inclusiv
la gravide în ultimele luni)
 Mutații rezistente proporțional cu durata tratamentului
 Adefovir-dipivoxil (Hepsera)
 Acționează pe tipul sălbatic și rezistent la LAM, 10 mg/zi
 Entecavir (Baraclude)
 0,5 mg/zi la naivi, 1 mg/zi la tratați cu LAM, supresie virală puternică, rată
f. redusă de mutante rezistente
 Tenofovir (Viread)- rata de supresie virală cea mai ridicată la AgHBe-
62
63
 Tipuri de răspuns la analogi nucleozidici în HVB

 Lipsă de răspuns primar

 Scăderea ADN-VHB cu mai puțin de 1 log 10 UI/ml la 12 spt.
 Răspuns virusologic
 ADN-VHB nedetectabil la 48 spt.
 Oprirea tratamentului
 ADN-VHB nedetectabil la 2 determinări consecutive la interval de 6 luni
 Seroconversia AgHBs la AcHBs - 10% la 5 ani
HEPATITA CRONICA VIRALA D

42
 Virusul hepatic D (VHD)
VHD: virus mic defectiv, fara invelis propriu.
format dintr-o proteina structurala si un genom ARN
 co-infecteaza si necesita ajutorul VHB pentru replicare si
exprimare.
 afecteaza 5% din purtatorii HBs Ag → 15 000 000 indivizi

- Co - infectie: infecteaza o persoana

simultan cu VHB

- Suprainfectie: suprainfecteaza o
persoana deja infectata cu VHB

39
 Morfopatologie

 Hepatită cronică tip B

Leziuni necroinflamatorii
 Caracteristic pentru hepatita D
Afectare lobulară mai importantă
Hepatocite cu degenerare eozinofilică
granulară
 Manifestări clinice

 Coinfecția (infecție concomitentă VHB/VHD):

 Hepatită acută cu creștere bifazică a ALT
 Forme subclinice → fulminante
 Infecție autolimitată
 Rar se cronicizează (2%)
 Suprainfecția VHD la un infectat cronic cu VHB:
 La purtător asimptomatic de AgHBs: →hepatită acută
 În hepatita cronică B: exacerbarea bolii de fond (cresc T) sau
evoluție fulminantă
 Cronicizare 70-80%
 Evoluție și complicații

Hepatita cr.VHD
 Evoluție rapidă spre ciroză 15%
 Evoluție lentă 85%
Complicațiile
 Hepatita fulminantă (în co/suprainfecție)
 Ciroza hepatică
 Tratamentul

 PEG-IFN- 48 spt.
 PEG-IFN- 48 spt.+ analog nucleosidic (Adefovir)
 Urmărire
 Scădere ALT la 1-4 luni
 Scădere ARN-VHD
 Scădere IgM anti-VHD, anti-VHD totali
 Rata de răspuns la tratament 25% la 24 spt.
 Perspectivă – inhibitori ai intrării VHB în celulă+/-PegIFN
HEPATITA CRONICA VIRALA C

48
 Definiție. Transmitere. Prevalență

 Boală hepatică inflamatorie determinată de VHC care persistă

> 6 luni, cu cronicizare frecventă și evoluție spre ciroză

 > 40% din totalul bolilor hepatice cronice

 Transmitere:
 Transfuzii (”hepatită post-transfuzională”) și preparate de sânge –din
1990 mai rar datorită screening-ului donatorilor
 Percutan: toxicomani (iv, intranazal) injecții, tatuaje, manopere
stomatologice, scarificări religioase
 Pe cale sexuală (parteneri multipli), intrafamilial, perinatal (5%,
cezariana nu scade riscul), hemodializa în spital, transplant de organe,
materiale medicale infectate (0-7%)

 Prevalența în România: anti-VHC: 3,25%

 Epidemiologie. Evoluția naturală a infecției VHC

 OMS- 170 milioane infectaţi cronic cu VHC

 majoritatea: hepatită cronică  ciroză ( HCC)

 Infecţia cronică VHC = cea mai frecventă indicaţie de

transplant hepatic
Istoria naturală a infecţiei VHC
 Epidemiologie

 Factori asociați cu clearance-ul spontan VHC

 Vârsta tânără
 Sexul feminin
 Persistența și cronicizarea
 Factori dependenți de virus
 Calea de transmisie
 Nivelul crescut al viremiei și genotipul viral (G1)
 Factori dependenți de gazdă
 Vârsta mai înaintată la infectare Sexul masculin
 Coinfecții VHB, HIV, alcoolism, imunodepresie
 VHC

 Tip ARN-monocatenar, sferic, cu înveliș, fam. Flaviviridae

 Produce aprox. 10 trilioane particule virale/zi
 ARN-polimeraza ARN-dependentă: enzimă esențială în
replicarea VHC, lipsită de capacitate de recitire, generează un
nr.mare de virusuri mutante=cvasispecii
 Cvasispeciile
 Variații moleculare minore (1-2% heterogenitate nucleotide)
 Control imunologic dificil al VHC (manifestări clinice variabile)
 Dificultate în crearea unui vaccin
 Posibilitatea reinfectării cu tulpini diferite
 VHC

- Genomul viral:
- ARN monocatenar, 9600 de nucleotide

 codifică o singură poliproteină cu 10

proteine structurale și reglatoare
 Structurale: core+ proteine de
înveliș E1 și E2 (mutații- cvasispecii)
 Nonstructurale : NS2, NS4A, NS4B,
NS5A, NS5B
 Funcționează ca helicaze, proteaze,
polimeraze ARN ARN-
dependente→țintele terapiei cu
acțiune antivirală directă (DAA)
 VHC

 6 genotipuri cu numeroase subtipuri (a,b,c,...)

 Diferențe mari între genotipuri (> 30% între nivelul
nucleotidelor)
 Genotipul major în lume G1 (40-80%)
 G1b (Ro): nivel înalt de viremie, leziuni hepatice severe, risc
crescut de HCC
 Genotipul G2 și G3
 Global, mai rar
 Răspuns mai bun la IFN
 Patogeneza
 VHC: citotoxicitate mediată prin LT și mai puțin prin efect
citopat direct
 Ținta naturală a VHC
 Hepatocitele
 Limfocitele B
 La majoritatea infectaților viremia persistă și se însoțește de
grade variabile de inflamație și fibroză hepatică
 În hepatitele cronice virale C > 50% din hepatocite sunt
infectate cu VHC
 Patogeneza

Multiplicare
extrahepatica: monocite
VHC circulante, epiteliul VIREMIE
intestinal, ducte biliare?

INFECTIA HEPATICA

- VHC ataca direct hepatocitul sau prin implicarea limfocitelor.

- Raspuns imun - LTh (CD4-MCHII)
celular - LTc ( CD8-MCHI)
ACTIVAREA SISTEMULUI DE
APARARE:
- Raspuns imun - Ac
umoral
75
 Morfopatologie

 Infiltrat limfocitar cu agregate limfoide în spațiile porte

 Infiltrat limfo-plasmocitar în pereții ductelor biliare ( tip
colangită nesupurativă )
 Grad moderat de inflamație sau necroză
 Fibroză portală sau în punți
 Hepatita cronica virala C
Morfopatologie
Severitate: conform scorului METAVIR
Patognomonic VHC:
- agregate limfoide - colangita nesupurativa

- steatoza
macroveziculara

76
 Tablou clinic

 Frecvent asimptomatică sau simptome nespecifice

 Astenie, oboseală, fără modificări funcționale hepatice
 Ciroză decompensată: ascită, EH, HDS variceale etc.
 Examenul fizic
 hepatoM, splenoM, icter intermitent
 Manifestări extrahepatice tip autoimun:
 Vasculite crioglobulinemice, GN membrano-proliferativă
 Endocine : tiroidită AI, DZ
 S.Sjögren, Porfirie CT, lichen plan, PR
 Anemie aplastică, PTI, limfoame
 Explorări virusologice

 Teste screening
 Anti-VHC teste ELISA → la 8 săptămâni de la infecție

 Determinarea cantitativă ARN-VHC

 PCR (amplificare genomică): UI/ml
 Predictivă pentru răspunsul la tratament

 Determinarea genotipului pentru tratament

 Răspunsul și durata tratamentului
 Explorări serologice

 ALT- evoluție fluctuantă (VN necorelate cu aspectul histologic)

 Creșterea GGT
 IgG cresc
 Anticorpi nespecifici (AAN), crioglobulinemie
 Alte examinări

 PBH
Gradare și stadializare: scor Ishak și Metavir (A
0→3; F 0→4)

 FibroScan
F > 1 pentru tratament→ F4

 FibroMax -pentru tratament

 Evoluție. Complicații. Prognostic.

 Boală lent progresivă

 50-80% din infectați→ hepatită cronică în 10 ani
 20%→ ciroză în 20 ani
 4-5% dintre ciroze/pe an → HCC
 Evoluție mai rapidă decât hep cr. VHB
 Complicații
 ciroza hepatică, manifestări extrahepatice imune ale VHC
 Evoluția și prognosticul depind de
 Nivelul viremiei, genotipul viral (G1), vârsta mai avansată la
achiziție
 Boli asociate: VHB, alcoolism, hemocromatoză, def.alfa-1AT
 Obiectivele terapeutice în hepatita cronică virală C

 Eradicarea virusului- RVS după oprirea tratamentului HVC

(viremie negativă la 3-6 luni)
 RVS se asociază cu :
 Reducerea mortalității generale
 Scăderea transmiterii VHC la alte persoane
 Reducerea mortalității legate de boala hepatică
 Scăderea complicațiilor hepatice
 Reducerea necesității de transplant hepatic
 Scăderea incidenței cancerului hepatocelular

 Pacienții cu fibroză avansată/ciroză rămân cu risc crescut de

HCC și după RVS și necesită monitorizare în continuare
 Pe cine tratam?

- Tratamentul este recomandat tuturor pacienților cu infecție VHC

- Excepție: pacienții cu speranță redusă de viață (sub 12 luni pentru
comorbidități non-hepatice) și femeile gravide (eficiență nedovedită)

- Factorii considerați pentru decizia terapeutică:

• Stadiul bolii
• Istoria naturală
• Eficiența tratamentului
• Efectele secundare potențiale
• Răspunsul la tratamentul anterior
• Disponibilitatea noilor agenți terapeutici
Pacienti care trebuie tratati imediat sau de urgenta:

• Fibroza avansată sau ciroza (scor Metavir F3-F4)

• Ciroza decompensată-tratament IFN-Free

• Pacienți coinfectați HIV sau VHB

• Risc de progresie rapidă spre fibroză/ciroză

• Pacienți în pre sau post-transplant

• Alte boli hepatice asociate: HAI, SHNA
• Pacienți cu manifestări extrahepatice ale VHC
• Afectare renală severă, crioglobulinemie cu vasculită
• Astenie debilitantă
• Diabet zaharat tip 2 (accelerarea fibrozei, risc crescut
HCC)
 Posibilitati terapeutice

I. Terapia combinata: Peg-IFN +RBV (11 ani: 2001-2012 terapia “standard of care”)

II. Medicamentele antivirale cu actiune directa (DAA)

83
 MIJLOACE TERAPEUTICE

 Genotip 1
 Combinații: PegIFN, ribavirină, inhibitori
proteazici, polimerazici, inhhibitori ai
complexului NS5A (DAA)
 Genotip 2 –ribavirină + sofosbuvir sau pegIFN
 Genotip 3- combinații Peg, rbv, DAA
 Genotip 4- combinații Peg, rbv, DAA
 Genotip 5 și 6- ledipasv/sofosbuvir
 Definitiile raspunsului la tratament

 Raspunsul virusologic rapid (RVR)

 ARN-VHC nedetectabil la 4 sapt.

 Raspunsul virusologic sustinut (RVS)

 ARN-VHC nedetectabil postratament

 RVS-24: la 24 de sapt de la sfarsitul tratamentului
 RVS-12: la 12 sapt. de la sfarsitul tratamentului

SEMNIFICA VINDECAREA INFECTIEI VIRALE C!

Cornberg et al, Der Internist, 2014
 Peg-interferon alfa

 Peginterferon alfa-2a și 2b
 Citokină naturală cu proprietăți antivirale,
imunomodulatoare, antiinflamatoare
 Activarea apărării naturale a gazdei contra infecției virale
 Numeroase efecte secundare
 Contraindicat în cirozele decompensate, citopenii, boli AI,
ICC, boli neurologice, boli psihice severe
 În combinație cu ribavirina în G1-G4 - RVS 40-42%
 Ribavirina (RBV)

 În combinație cu PegIFN sau antiviralele cu acțiune directă

(DAA),
 Analog guanosinic
 Crește clearance-ul viral, reduce rata recăderilor, ameliorează
rata RVS
 Rămâne o componentă importantă a terapiei chiar și în era
DAA
 Ciclul de viață al HCV și acțiunea DAA

Legare de receptor
și endocitoză Transport
și eliberare

Fusiune și
dezamvelopare

Translație și
procesarea ER lumen
(+) ARN
poliproteinei LD Asamblarea
LD virionului

LD
NS3/4 inhibitor Membranous
proteazic web Inhibitori
RNApolimerazici NS5B
replication
ER lumen Nucleosidici/nucleotidici
Nonnucleosidici

Inhibitori NS5A*

*formarea complexului de replicare, asamblare

Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.
 Ciclul de replicare al VHC
NUC
Inhibitori de polimerază Sofosbuvir
NS5B
Non-NUC
Dasabuvir

Inhibitori de protează (IP) Inhibitori de proteină NS5A

NS3-4A
Daclatasvir
Boceprevir Ledipasvir
Telaprevir Ombitasvir (ABT-267)
Simeprevir  
Paritaprevir (PBT-450)
 

75
 Clase de agenți cu acțiune antivirală directă (DAA)

5’UTR Core E1 E2 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B 3’UTR

p7
Protease Polymerase

NS5A
NS3 NS5B NS5B
Ribavirin Replication
Protease Inhibitors NUC Inhibitors Non-NUC Inhibitors
Complex Inhibitors

Telaprevir Daclatasvir Sofosbuvir Dasabuvir

Boceprevir Ledipasvir VX-135 BMS-791325
Simeprevir Ombitasvir
IDX21437 PPI-383
Asunaprevir MK-8742
ACH-3422 GS-9669
ABT-450 GS-5885
MK-5172 GS-5816 TMC647055

Faldaprevir ACH-3102
Sovaprevir PPI-668
ACH-2684 GSK2336805
Samatasvir
 Licensed by EMA

New Direct Antiviral Agenti (DAA) in 2014

Ledipasvir/
Ledipasvir/
Sofosbuvir
Sofosbuvir Simeprevir
Simeprevir Daclatasvir
Daclatasvir Sofosbuvir

Polimerase Protease inhibitor Inhibitor NS5a NS5a / NUCs

inhib(NUC) 150 mg qd 60 mg qd Harvoni®
400 mg qd GT 1 si GT 4 Pangenotipic (ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg)
Pangenotipic Bariera joasa Bariera joasa GT1 si GT4
Bariera inalta Mai 2014 August 2014 Noiembrie 2014
Ianuarie 2014 (Olysio®, Janssen) US only
(Sovaldi®, Gilead)
 Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (Viekirax)
+ Dasabuvir (Exviera) la pacienți G1

 G1a fără ciroză OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 12 spt

 G1a cu ciroză OMV/PTV/RTV +DSV +RBV 24 spt
 G1b fără ciroză OMV/PTV/RTV + DSV 12 spt
 G1b cu ciroză OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 12 spt
 G1 transplantaţi cu
funcţie hepatică normală
Şi fibroză uşoară (≤ 2) OMB/PTV/RTV + DSV + RBV 24 spt
- G 4 fără ciroză OMB/PTV/RTV + RBV 12 spt

Doze: 12,5/75/50 mg/zi [2-0-0/zi] + 250 mg [1-0-1/zi] + 1000-1200mg RBV cu mâncare

Medicamente antivirale directe combinate in doze fixe: Viekirax
(Ombitasvir+Paritaprevir/ritonavir) + Exviera (Dasabuvir)

NUC
Inhibitori de polimerază Sofosbuvir
NS5B
Non-NUC
Dasabuvir

Inhibitori de protează (IP) Inhibitori de proteină NS5A

NS3-4A
Daclatasvir
Boceprevir Ledipasvir
Telaprevir Ombitasvir (ABT-267)
Simeprevir  
Paritaprevir (PBT-450)
 

79
 EFECTE SECUNDARE

 Contraindicații la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau

severă (Child B,C- şi în antecedente).

 OMB/PTV/RTV/+DSV+ RBV
 Oboseală
 Greţuri
 Prurit
 Reacţii cutanate
 Insomnii
 Astenie
 Fără RBV: greţuri, prurit, insomnii
Nu se recomandă reducerea dozelor.
 INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE – OMB/PTV/RTV+DSV

Administrarea OMB/PTV/RTV+DSV nu împreună cu mai multe

medicamente care trebuie întrerupte sau contraindicate:

 Substrat CYP3A4: amiodarona, colchicina, ergotamina,

lovastatina, simvastatina, atorvastatina, midazolam
p.o.,triazolam, chinidina, salmeterol, sildenafil etc.
 Inductori CYP: carbamazepina, fenitoina, fenobarbital,
rifampicina, sunătoare
 Inhibitori CYP3A4: darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir,
rilpivirin, ketoconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina,,
conivaptan etc.
 Inhibitor CYP2C8: gemfibrozil
 Supraveghere post-tratament

 RVS- la 24 spt. (12 spt post-tratament ARN-VHC nedetectabil)

 La pacienţii cu RVS fără ciroză
 Nu este necesară monitorizairea
 +/- dozarea viremiei la 1 an pentru confirmare
 Combaterea potenţialei reinfecţii: obiceiuri riscante

 La pacienţii cu RVS şi ciroză

 Urmărire pe termen lung pentru HCC (la 6 luni)
 Risc foarte redus de decompensare hepatică
 Pacienţii fără varice esofagiene anterior, nu dezvoltă VE după RVS+ nu
mai este necesară supravegherea endosc.
83
 NUC
Inhibitori de polimerază Sofosbuvir
NS5B
Non-NUC
Dasabuvir

Inhibitori de protează (IP) Inhibitori de proteină NS5A

NS3-4A
Daclatasvir
Boceprevir Ledipasvir
Telaprevir Ombitasvir (ABT-267)
Simeprevir  
Paritaprevir (PBT-450)
 

84
 HEPATITA CRONICA VIRALA E
 Virus tip ARN monocatenar, neanvelopat
 Majoritatea transmitere fecal-orală : apă, carne de mistreț,
căprioară,cămilă, fructe de mare,iepure, șobolan, pisică
 Transfuzii, transplant de organe: ficat, rinichi, inimă, celule stem
 4 genotipuri patogenice la om
 G1-Asia, Africa
 G2- Africa de vest și Mexic
 G3- Europa, SUA, Asia
 G4- Oceania
 IgM-HVE-infecție recentă
 IgG-HVE- infecție acută și contact în trecut
 HVE

 Hepatita acută E
 Manifestări nespecifice: mialgii, artralgii, astenie, vărsături +/- icter,
prurit, scaune acolice, urini colurice, creșterea T, B, FA, GGT
 Severă la gravide/ pe boli hepatice cronice→IHF, forme fatale
 Infecția prelungită VHE
 Imunodeprimați, infectați HIV
 Transplantați (rinichi, inimă, ficat, plămân, celule stem) cu tratament
imunosupresiv
 Evoluție cu fibroză, activitate histologică, T crescute
 Manifestări extrahepatice: amiotrofie, pancreatită, tiroidită,
crioglobulinemie
 Prevalența anti-HEV în Hepatita autoimună- rolul infecției în
declanșarea HAI
 Tratamentul HVE cronice

 Reducerea imunosupresivelor la pacienții transplantați

 PEG-IFN alfa 3-12 luni (efecte secundare, rejet de grefă)
 Ribavirină – monoterapie- și în hepatita acută severă
ameliorare
 Vaccinarea –vaccin recombinant VHE (GSK)- 3 doze
 Eficiență 100%
 La gravide (?)
 HEPATITA AUTOIMUNĂ
Definiţie

Boală cronica inflamatoare hepatică, de cauză necunoscută

- histologic : hepatită de interfaţă
- biologic : - hipergamaglobulinemie
- autoanticorpi
- raspuns favorabil la glucocorticoizi si imunosupresive

- excluderea altor cauze de afectare hepatica cronica

 Epidemiologie

 Boală multisistemică, în întreaga lume, la orice vârstă (10-30,

40-50, și > 70 ani la bărbați)

 Raport femei/bărbați= 3,5/1

 Frecventă la rasa albă din Europa de N-tip 1, Europa de Sud-

tip 2

 HAI- 3% din transplanturile hepatice în Europa

103
 Patogeneza HAI
Factori iniţiatori:
- virusuri:
(VHA, B, C, D, G, VEB, VHS, VR)

- subst. toxice
HAI tip1: HLA-A1-B8-DR3, HLA-DR4
- medicamente.
HAI tip2: HLA-DR3, C4JA-Q0, B14
(IFN, melatonina,
α-metilDOPA, nitrofurantoin,
ac.tienilic, oxifenisatin)
Proces autoimun specific
asupra ficatului
 Patogeneza autoimună - argumente

 Aspectul histopatologic hepatic : infiltrat limfo- (LT

citotoxice)-plasmocitar
 AutoAc circulanți: ANA, A-SMA, A-LKM, A-SLA, FR, A-
TPO
 Hipergamaglobulinemie, IgG
 Asociere cu alte boli autoimune
 Răspuns la corticosteroizi și/sau imunosupresive
 Manifestări clinice

Tipic – boala apare la femei tinere

 23% după 60 ani
 Ciroza mai frecventă
 Boli reumatice asociate (PR, SSj, LES, pericardită)
 Răspuns mai bun la corticoterapie

 1/3 asimptomatici
 Mai frecvent bărbaţi, cu transaminaze şi IgG mai scăzute
 Fără diferenţe histologice vs. simptomatici
 70% devin simptomatici

 Manifestări extrahepatice
 Tiroidită autoimună, b.Basedow, colită ulcerativă, enteropatie glutenică
(asimptomatică), manifestări reumatice autoimune: SSj, SD, PM, s.Felty
 Manifestări clinice

1/3 simptome de hepatită acută severă (febră,

hepatalgii, icter)→ evoluție spre cronicizare, / IHAc
(coagulopatie, icter), /ascită, EH →(fără dg./tratament)→
evoluție spre IHF, ciroză

- Hepatita cronică (asimptomatică, subclinică) → exacerbări

spontane +/- manifestări extrahepatice
 Uneori aspect histologic de ciroză de la început
 20% la debut cu semne de ciroză decompensată
 Hepatita cronică poate progresa spre ciroză după ani de
tratament imunosupresiv fără succes sau recăderi multiple
 TESTE DE LABORATOR

 TGO,TGP (5-10x, nu se corelează cu necroza hepatocitară, în

recăderi cresc)
 Gama-globuline (3-4 g/dl→), IgG
 FA (≤ 2x), VSH accelerat, +/-anemie, leucopenie, eozinofilie
 Markeri serologici convenţionali (auto-Ac)
 ASMA, ANA (apar/dispar independent), anti-LKM1 (copii, Europa, anti-
CYP2D6, epitop cu similitudini vs. genomul VHC, CMV, VHS)

 13% absenţi la prezentare: ”HAI criptogenetică”

 NU sunt : specifici pentru ficat, patogenici, cert diagnostici

 CARACTERE CLINICE TIPUL 1 ( clasic) TIPUL 2
Auto-Ac diagnostici ASMA Anti-LKM1
ANA P-450 (CYP) 2D6
Anti-SLA
Vârsta 10 ani-vârstnici 2-14 ani, rar adulți

Femei (%) 78 89
Boli imune asociate 41 34
(%)

Creștere gama-G +++ +

Asociere HLA B8, DR3, DR4 B14, DR3, C4AQO

Răspuns la steroizi +++ ++
Progresie spre ciroză 45 82
(%)
 Diagnosticul histologic

 Hepatita de interfaţă – caracteristică

- Hepatita periportala/periseptala “piecemeal necrosis” cu infiltrate
limfoplasmocitare

 Necroza hepatocitara (in punti, panlobulara, multilobulara) –

gravitatea procesului hepatitic

 +/- fibroza : în punţi, panlobulară→ ciroza

106
Necroza “piecemeal”

107
Fibroza (coloratie tricrom Masson's)

109
 CRITERII DE DIAGNOSTIC IN HEPATITELE AUTOIMUNE

1. CRITERII CLINICE
- Debut insidios
- Istoric de boli autoimune (personale, rude gradul I)
- Predominant femei, pubertate, decada 4-6.
Simptome:
- Sindrom asteno-adinamic,
- Diminuarea apetitului
- Scadere in greutate
- Febra
- Artralgii
- Icter

Examen obiectiv:
- Icter
- Hepato-Splenomegalie
- Adenopatii adesea generalizate
 CRITERII DE DIAGNOSTIC IN HEPATITELE AUTOIMUNE
2. CRITERII BIOCHIMICE , IMUNOLOGICE

- Hipergammaglobulinemie (>2,5g/dl)
- ↑ IgG
- Creşterea aminotransferazelor
- FA / AST < 1,5-3

- AAN ( autoanticorpi antinucleari)

- SMA (autoanticorpi antimuschi neted) ≥ 1/80
- Anti –LKM1
3. CRITERII HISTOLOGICE
- Hepatită de interfaţă (periportală, periseptală)
DE EXCLUDERE A ALTOR HEPATITE !
Virale
Medicamentoase
Toxice
Metabolice
 Tratament

 65% răspund la tratamentul inițial și intră în remisiune histologică, 80%

din cazuri recad după întreruperea tratamentului
 Indicații de tratament
 Forme simptomatice (astenie, artralgii, icter); AST/ALT crescute,
modificări inflamatorii exprimate
 +/- histologic: hepatită de interfață, necroză în punți, necroză
multilobulară
 Transplant hepatic
 Ciroza decompensată, IH fulminantă
 Tratament neindicat
 Ciroza inactivă, comorbidități preexistente, intoleranță
medicamentoasă
115
 Tratament
 Tratamentul standard:

CORTICOSTEROIZI (40-60mg/zi; →20-10 mg/AZATIOPRINA (1-2

mg/kg/zi → 50 mg/zi)

- 65% răspund la terapia inițială (remisiune histologică)

- 80% recăderi
- Răspunsul susţinut ~20%

- Forme ușoare: Budesonid (3x3mg/zi)+ AZA (1-2 mg/kg/zi)

- Bolnavii cu ciroză/ hepatită de interfaţă → recădere invariabilă după
terminarea tratamentului

 Durata tratamentului și obiectivul final ideal

Normalizarea testelor hepatice (numai 40%), ameliorare histologică
115
 Obiectivele tratamentului

Remisiunea se apreciza dupa:

Criterii clinice:
 disparitia simptomelor,
Criterii biochimice:
reducerea nivelului aminotransferazei serice la mai putin de doua ori VN
 normalizarea bilirubinei serice si gamma globulinei,
Criterii histologice:
imbunatatirea aspectului histologic, pana la cel mult o usoara hepatita
portala

Durata tratamentului: cel putin 18 luni → pana la 3 ani

65-80 % remisie
STOP tratament: la 6 luni dupa normalizarea sdr de hepatocitoliza si
normalizarea histologiei hepatice

120
 Raspunsul la tratament
Răspunsul la tratament :
- remisiune completă
Dispariția simptomelor, normalizarea testelor serologice, ameliorarea
histologică a inflamației
- eșecul tratamentului
Deteriorarea stării clinice, a testelor serologice pentru inflamație, după 2
săptămâni/ creșterea progresivă a bilirubinei serice → IHF
- răspuns incomplet
Ameliorare insuficientă, sub criteriile de remisiune completă
Tratament indefinit cu AZA (2 mg/kg/zi)
- recăderea
La întreruperea tratamentului în 50-80%
Frecvența progresiunii spre ciroză și insuficiență hepatică crește la fiecare recădere și
retratament
Preferabil tratament pe termen lung cu AZA 2 mg/kg/zi după prima recădere
- toxicitate medicamentoasă→ medicație alternativă
 Terapia alternativă

 Pentru formele refractare, intoleranțe medicamentoase

 Inhibitori de calcineurină: Ciclosporina, Tacrolimus -inhibă producerea
IL-2 și a clonelor de LT citotoxice
 Antagoniști purinici: Micofenolat mofetil (CellCept®) -inhibă
producerea purinelor și proliferarea celulară
 Antimetabolit asemănător AZA
 La adulți cu intoleranță la AZA
 Induce ameliorarea clinică, serologică și facilitează renunțarea la corticoizi
 Transplantul hepatic

 Eficient în
 cirozele autoimune decompensate
 IHF secundară HAI
 Supraviețuire post-transplant > 90% la 5 ani, 75% la 10
ani
 HAI recurentă post-transplant
 12-46% după 2 ani
 Risc de recurență: -supresia incompletă a
activității bolii înainte de transplant
 Evolutia HAI

 Corticoterapia induce rezoluţia clinică, biochimică şi histologică

 Supravieţuirea la 10 şi 20 ani este similară cu a persoanelor de
aceeaşi vârstă şi sex
 Tratamentul reduce/previne fibroza dacă:
 Este instituit prompt
 Se continuă până la dispariţia modificărilor inflamatorii

 În sarcină: evoluţie imprevizibilă

 Influenţa hormonală asupra imunităţii
 HAI poate fi exacerbată de sarcină
 Corticoizii+ AZA se pot administra în timpul sarcinii

121
COLANGITA (CIROZA) BILIARA
PRIMITIVA
 CBP (=ciroza biliară primitivă) - boală hepatică colestatică,
cronic-progresivă, de etiologie necunoscută și patogeneză
imuno-mediată
 → evoluează spre ciroză și insuficiență hepatică
 1851-Addison și Gull
 1965- Walker ș.c.-asocierea cu AAM

 Simptome și semne în CBP:

 Prurit, hiperpigmentare cutanată în std.avansate,
hepatoM
 Afectează predominent sexul feminin, vârstă medie
 Noua nomenclatură a cirozei biliare primitive
”Colangita biliară primitivă”

 2/3 din pacienții tratați cu UDCA au aceeași speranță de viață cu

populația generală (o minoritate dezvoltă ciroză)
 Acord EASL (Milano 2014), AASLD, AGA, APSL (2015) pentru
înlocuirea stigmatului de ”ciroză” și păstrarea acronimului de CBP
( patogeneza exactă a cirozei biliare primitive rămâne încă
nedefinită)
 COLANGITA BILIARĂ PRIMITIVĂ
 Rolul acizilor biliari hidrofobi în inițierea inflamației
 Îndepărtarea stigmatului de prognostic rezervat
 Îmbunătățirea oportunităților de muncă și viață socială a
pacienților
 Epidemiologie

 Vârsta medie: 40-55 ani (limite 15-93 ani)

 La toate rasele, mai frecventă la rasa albă
 90% la femei
 Incidența- 2,7/100.000 locuitori/an (crescută în Anglia,
Suedia, scăzută în Africa subsahariaană, India)
 Diferențe (?) genetice, f.de mediu, mai bună diagnosticare
 Etiopatogeneza

 Etiologia – necunoscută
 Factori genetici (susceptibilitate genetică)
 Asocierea cu antigenul HLA-DR8
 Frecvența la femei- dereglarea imunologică dependentă probabil de o
genă localizată pe cromozomul X
 Asocierea cu alte boli autoimune legate de variante genetice ale cls II
HLA (LES, SD, S Sjögren, lichen plan, tiroidită autoimună, etc)
 Factori de mediu (declanșatori)-reacții încrucișate (mimetism
molecular) cu Ag din epiteliul canaliculelor biliare→ AMA
 Infecții cu: bacterii (enterobacterii-E.coli-std.avansate), retrovirusuri (?)
 Expuneri chimice:-hidrocarburi halogenate (inducție de Ac cu afinitate
față de Ag mitocondriale)
 Patogeneza

 Factorul de mediu declanșator  produce leziuni ale

epiteliului ductelor biliare, care la indivizi predispuși genetic
 determină un răspuns imun mediat de limfocitele T
direcționat împotriva celulelor epiteliale ale canaliculelor
bilare.

 Leziunile imunomediate ale canaliculelor biliare, determină

distrucția progresivă, nesupurativă, a canaliculalor biliare,
inflamație și fibroză.
 Patogeneza CBP-imunitatea umorală

 Ac.Antimitocondriali (AMA)-marca serologică a CBP

- În membrana mitocondrială ≥ 9 structuri antigenice (M1-M9)
- Specific pentru CBP subtipul M2 (subunitatea E2 a complexului piruvat
dehidrogenazei PDC-E2)→ în CBP majoritatea AMA sunt AMA-M2
- AMA prezenți la 95% din CBP, în titru variabil individual
 Nu se corelează cu severitatea sau progresia bolii
 AMA+ și AMA- au răspuns similar la tratament

 Hipergamaglobulinemie, cresc IgM serice, complexe imune

circulante
 Patogeneza CBP- imunitatea celulară

 Infiltrat cu L T citotoxice (CD8+) în canaliculele biliare →

leziuni ale epiteliului canalicular→ distrucție→ductopenie
 În CBP complexul PDC-E2 supraexprimat (de 100 x) pe
suprafața celulelor epiteliului canaliculelor biliare→ ținta
CD8+→ distrucția canaliculelor biliare mici

 Canaliculele biliare nu au capacitate de regenerare→ retenție

biliară → colestază→ concentrații crescute de subst.toxice,
inclusiv acizi biliari primari și secundari (AC, ACDC, ADC)
detergenți care dizolvă membranele hepatocitelor- biliary
piece-meal necrosis- în hepatocitele periportale.
Patogeneza CBP- imunitatea celulară
 Morfopatologie

 Inițial leziuni ale ductelor bilare mici (40-80 microni)

interlobulare și septale
 Membrana bazală ruptă→reducerea nr.canaliculelor biliare
(ductopenie)
 Infiltrat limfo T, plasmocite, Eo, histiocite→ granuloame
 Leziuni necrotice ale hepatocitelor prin acizi biliari (biliary
peace-meal necrosis) și depunere de Cupru
 25% corpusculi hialini Mallory în hepatocite
 Infiltrat inflamator portal→ fibroză portală→ extinsă
 Modificarea arhitecturii hepatice, noduli de regenerare+
fibroză→ ciroză
 Leziuni în diferite stadii de evoluție
STD I (colangitic, portal):
Infiltrat inflamator cronic cu mononucleare (LT) în
spațiul port, granuloame necazeificate adiacente
canaliculelor biliare distruse
STD III (septal, precirotic):
Septe fibroase interlobulare , ductopenie
STD II (periportal):
Expansiunea infiltratului inflamator în
parenchimul hepatic, scade nr.canaliculelor
biliare, proliferări ductulare
STD IV (cirotic)
Ciroză macronodulară, lipsesc canaliculele
biliare, colestază exprimată, inflamație redusă
127
 Manifestări clinice

 50% asimptomatice (creșteri ale FA+/-GGT)

 Semne și simptome caracteristice CBP: prurit, fatigabilitate,

hiperpigmentare cutanată, hepatomegalie la o femeie
 Fatigabilitate- uneori severă, de la debut, constantă în timp
 Prurit - simptom inițial, precede cu luni-ani icterul
 Mai intens noaptea, la îmbrăcăminte strâmtă, aspră

 Icter
 Hiperpigmentare cutanată- depunere de melanină, în stadii avansate
 Xantelasme, xantoame- corelate cu hipercolesterolemia
 Steatoree cu diaree și slăbire din greutate (deficit de ac.biliari în intestin)
 Malabsorbția vit.A,D,K: tulb.vedere, dureri osoase-fracturi, s.hemoragipar
 Alte manifestări: s.Sjőgren, AR, tiroidită AI, litiază biliară
 Examenul fizic

 Urme de grataj, piele uscată, infecții fungice la picioare și unghii

 Xantoame tuberoase (genunchi, coate), planare (palme, plante)→

dificultăți la mers - rar

 Paloare prin anemie (sângerări variceale în std.de ciroză)

 Hepatomegalia importantă pe măsura evoluției bolii

 Splenomegalia rar - semn de HTP

 Complicații tardive, în ciroză: ascită, HDS prin rupturi variceale, EH

 Explorări diagnostice

 Teste de laborator-sindromul de colestază

 Fosfataza alcalină (FA)-crește din stadiile incipiente
 Gamaglutamil transpeptidaza (GGT)+ 5ʹ-nucleotidaza
 Bilirubina serică (BC,BL)-normală inițial. Creșterea- prognostic sever
 Hiperlipemia: colesterol total, LDL, VLDL și HDL
 Cresc ac.biliari serici- din std.incipiente
 Teste imunologice – AMA
 AMA- markerul serologic al CBP, titru >1/40, din perioada asimptomatică
 +/- ANA- nespecific, intricare cu HAI (s.overlap)
 Explorarea funcției hepatice
 TGO/TGP +/-, creșterea IgM, +/- hipergamaglobulinemie, albuminele scad, TP prelungit- std.ciroză
 PBH (ductopenie)- stadiile evolutive
 Ecografia și CT- exclud alte afecțiuni cu colestază
 Colangio-RM, (ERCP) – exclude CSP
 Diagnostic pozitiv

 Clinic
 Femeie de vârstă medie, prurit, fatigabilitate, hepatoM,
hiperpigmentare cutanată, +/- icter, steatoree, slăbire din greutate
 Biochimic
 Creșterea FA
 Imunologic
 AMA
 Histologic
 Colangită distructivă nesupurativă, ductopenie
 Leziuni în diferite stadii evolutive
 Criteriile AASLD de diagnostic în CBP

 Creșterea FA (după excluderea altor cauze: alcool, medicamente),

excluderea obstrucției biliare (Eco, RMN, CT, ERCP), dozarea AMA, ANA,
ASMA, biopsie hepatică.
 2 din 3 criterii:

 Colestaza biochimică- creșterea FA

 Prezența AMA
 Colangită distructivă nesupurativă și distrucția ductelor biliare interlobulare
(ductopenie)-histologic
 Diagnostic diferențial

 Colestaza de sarcină
 În ultimul trimerstru de sarcină și dispare postpartum
 Colestaza medicamentoasă
 Clorpromazina, cipro-, ofloxacin, eritromicina, amoxi+ac.clavulanic
 Fără AMA, dispare la întreruperea tratamentului
 Colangita sclerozantă primitivă
 ERCP aspect caracteristic, prezenți pANCA, absenți AMA, BII asociate
 Obstrucția ale căilor biliare principale
 Calculi, tu, ampulom- dilatări CBEH, CBIH – dg. Eco,CT, RMN
 Sarcoidoza și hepatita granulomatoasă
 Granuloame hepatice și cu alte localizări, lipsesc AMA
 Hepatita autoimună
 Cresc trans, IgG, pot apare și AMA, răspunde la tratament cu cortizon
 Tratament

Ac.Ursodezoxicolic (UDCA)
 Încetinește evoluția bolii , crește supraviețuirea, bine tolerat
 Înlocuiește ac.biliari hidrofobi toxici →stabilizează membrana
hepatocitară, efect coleretic,efect imunomodulator- reduce expresia
Ag CMH pe suprafața hepatocitelor, reduce apoptoza
 D= 13-15 mg/kg corp/zi
 Eficiență maximă în std.I și II
 Histologia mai puțin influențată, titrul AMA nu se controlează
 Alte medicamente fără beneficii asupra evoluției bolii (AZA,
MTX, CsA, D-penicilamina)
 Colchicina - antiinflamtor, antifibrotic (?)
 Colestiramina, antihistaminice- prurit
 Bezafibrat (Bezalip®)- scade LDL, TG, citoprotector(+UDCA)
 Tratamentul complicațiilor

 Malabsorbția grăsimilor alimentare (steatoree, slăbire Gr)

 Restricția de grăsimi alimentare
 Suplimentări cu TG cu lanț mediu (ulei vegetal nehidrogenat), lipază
pancreatică (Kreon)

 Deficitul de vitamine liposolubile

 Vit.A (tulb.vedere), vit.D , Ca, biofosfonați (osteoporoză)
 Vit.K, E (rar- în ciroza avansată)

 Hipotiroidismul
 Ac.anti-tiroglobulină (20% în CBP)-crește TSH: substituție hormonală

 Anemia- HDS prin HTP în ciroză (LE, BBNS)

 Transplantul hepatic

 Trebuie luat în discuție în prezența:

 Complicațiilor cirozei
 Osteodistrofiei simptomatice severe
 Predicției supraviețuirii sub 2 ani: bilirubina serică peste 6
mg/dl (cel mai puternic predictor)

 Supraviețuirea post-transplant la 1 an: 80-90% (AMA

rămân pozitivi)
 Prognostic

 Bun în cazurile diagnosticate cu boală ușoară și tratate

 Boli autoimune asociate- prognostic mai rezervat
 Formele asimptomatice devin simptomatice în 2-4 ani
 Tratamentul cu UDCA încetinește evoluția în std.I și II
 Creșterea bilirubinei peste 6 mg/dl- supraviețuire sub 2 ani
 Prezența cirozei agravează prognosticul, inclusiv riscul de hepatocarcinom
 Fumatul este asociat cu fibroza avansată
 Formele AMA-negative au aceeași evoluție și răspuns la tratament ca și
cele AMA+
 ANA+ risc de evoluție spre insuficiența hepatică
 Bolile hepatice autoimune

 Citolitice: HAI - tip 1 şi 2

 Colestatice: CBP, CSP
 Sdr overlap: HAI/CBP, HAI/CSP,
HAI/CAI.
 Sindroame Overlap

- se refera la afectiuni cronice hepatice cu patogeneza AI CBP

caracterizate prin:

- tablou clinic si biochimic mixt (colestatic si hepatitic) 10%

- repertoriu serologic combinat
- trasaturi histologice comune HAI si colangiopatiilor
primitive AI HAI 6% CSP

Elementele mentionate pot fi prezente simultan sau

succesiv!
 Tratamentul sindroamelor de suprapunere

HAI
- ANA,SMA,anti-LKM1
- γ-glob,Ig G
- hepatita de interfaţă

HAI/CBP HAI/CSP HAI/CAI

AMA+ Colestază AMA-
Colestază IBD+ IBD-
Colangită ERCP modif. ERCPnormal

FA < 2X FA > 2X CS + AUDC FA < 2X FA > 2X

CS CS + AUDC CS AUDC±CS