SINDROMUL DE ACTIVARE

LIMFOHISTIOCITARĂ
LA COPIL

Prof.Dr.Nicolae Miu Release by MedTorrents.com

 Sindromul de activare limfohistiocitară (SALH), care
are ca sinonime sindromul de activare macrofagică şi
sindromul hemofagocitar, se traduce printr-o activare şi o
proliferare ne-malignă, dar necontrolată a limfocitelor T şi
a macrofagelor, printr-o stare de hipercitokinemie
(consecinţa procesului precedent) şi de care depind
principalele semne biologice.

Această exacerbare a sistemului histiocitar,

actualmente clasată în histiocitozele reacţionale, traduc un
răspuns imun inadaptat al gazdei împotriva unor situaţii
variate şi declanşat în cadrul unor evenimente diverse:
 Infecţii:
Virusuri Bacterii Fungi
•CMV *Salmonele  Aspergillus
•VEB *Richettsii  C.albicans
•Herpes virus *Enterobacterii  H.capsulatum
•HIV *M.tuberculosis
•Adenovirus Paraziţi
•virusul varicelei  L.infantum
•Parvovirus  P.falciparum
 P.vivax
 Boli genetice

•B.Chediak-Higashi
•B.Griscelli
•B.Purtilo (sindromul XLP)
•limfohistiocitoza familială

Hemopatii maligne

•Leucemia acută
•Limfomul
 Boli inflamatorii

•ARJ cu debut sistemic

•LES
•Paniculita histiomacrofagică

Nutriţie parenterală

•Emulsii lipidice
I. Descrierea sindromului: modelul sindromului
de activare limfohistiocitară indus de virusuri.

Termenul de sindrom hemofagocitar viral-indus

(virus associated hemophagocytic syndrome, VAHS)
a fost propus de Pisdall şi MacKenna în 1979 pentru
a desemna o proliferare histiocitară citologic
benignă, dar cu evoluţie agresivă, la un pacient
imunodeprimat sau nu, declanşat de o infecţie virală
sistemică.
 Tablou clinic:

Sunt asociate semnelor proprii infecţiei o febră

ridicată, o astenie considerabilă, uneori un sindrom
confuzional.

Examenul obiectiv găseşte adeseori o

poliadenopatie sensibilă şi o hepato-splenomegalie.

Sindromul hemoragipar şi tulburările de conştiinţă

caracterizează formele severe.

Unii bolnavi prezintă o erupţie cutanată, infiltrate

pulmonare sau un icter cutaneo-mucos.

Frecvent se suspectează un “sindrom malign

evolutiv” în cadrul unor boli infecţioase, o hepatită acută
gravă, un sindrom Reye sau o hemopatie malignă.
Laborator:

Modificările bilogice puţin specifice, dar caracteristice,

“redresează” diagnosticul şi asociază în mod obişnuit:
-Citopenie, interesând cele 3 linii,
-Citoliză + colestază hepatică,
-Fibrinopenie intensă (sau o fibrinogenemie normală,
contrastând cu importanţa sindromului inflamator),
-Creştere policlonală a imunoglobulinelor serice,
-Hipertrigliceridemie,
-Creştere intensă a feritinemiei,
-Hemodiluţie,

Studiul hemostazei obiectivează o scădere moderată a

factorilor II, VII, X, contrastând cu un factor V normal,
traducând astfel o insuficienţă hepato-celulară moderată,
dar cu amoniemie normală (!?).
 Tabloul clinic şi biologic poate fi discret şi
diagnosticul se bazează în acest caz pe aspectul
medulogramei, caracteristic:

•măduvă bogată,
•infiltraţie histiocitară,
•eritroblastoză
•cu deosebire înglobarea
de către
macrofagele medulare a unor resturi celulare
sau a unor eemente figurate ale sângelui:
plachete, eritrocite, celule limfoide
(“hemofagocitoză”).
Hiperplazia histiocitară:

Organele limfoide sunt infiltrate cu

histiocite, fără caractere de malignitate, ceea ce
diferenţiază de limfoamle anaplazice cu celule
mari, denumite înainte “histiocitoze maligne”,
dar asociate uneori de imagini de
eritrofagocitoză.

Această hiperplazie histiocitară este găsită

de asemenea la nivelul sinusoidelor şi spaţiilor
porte din ficat şi în pulpa roşie a splinei.
Hiperactivitatea secretorie macrofagică:

Dozarea diferiţilor markeri şi citokine arată o

activitate secretorie intensă a macrofagelor şi
există o corelaţie între nivelul lor ridicat şi
intensitatea puseelor (!):
-Activator al plasminogenului, responsabil de
fibrinogenie;
-TNF inductor al hipertrigliceridemiei prin
inhibiţia lipo-protein-lipazei;
-Neopterină;
-Interleukine (IL-1 şi IL-6)
Pancitopenia este de origine multifactorială:

 efect citopeniant al diferitelor citokine;

 hemofagocitoză medualră;
hemoliză;
coagulopatie de consum.

 IL-1, IL-6 şi TNF au o acţiune pirogenă (!)

 Activitatea limfocitului natural killer (NK) este

prăbuşită, dar acest marker nu este specific.
 Căutarea etiologiei:

Deşi sindromul de activare limfohistiocitară, asociat

cu o secreţie excesivă de citokine poate să apară primar
şi sporadic la imunocompetenţă, el este mai frecvent
prezent la deficitarii din punct de vedere imunologic.

În cadrul factorilor etiologici infecţioşi virusul

Epstein-Barr se înscrie în cap de listă. Dar şi alte
virusuri, în special CMV-ul, herpes V., adenovirusul,
parvovirusul B19, Coxsackie, precum şi
microorganismele cu dezvoltare intracelulară: Rickettsii,
Mycoplasma pneumoniae şi Mycobacteriumtuberculosis
sunt de asemenea incriminate, în literatură subliniindu-
se şi rolul leishmaniosei viscerale, etiologii care merită
efortul de a fi evidenţiate.
II. Sindromul de activare şi bolile genetice.

Există boli genetice care favorizează apariţia

acestui sindrom declanşat sau nu de o infecţie.

Limfohistiocitoza familială

Boală cu transmisie autosomal recesivă, ea

interesează în general copilul de vârstă mică, uneori
chiar în primele zile de viaţă.

Una dintre gene este localizată în poziţia 10q 21-

22. Mecanismul molecular nu este cunoscut.
 Spontan sau în urma unei infecţii, copilul
dezvoltă un tablou tipic de SALH deosebit
de sever, în cadrul căruia interesarea
neurologică este quasi-constantă cu o
infiltraţie a meningelui de celule limfoidale
cu aspect blastic şi macrofage care
înglobează uneori leucocite.
 În absenţa antecedentelor familiale
evocatoare sau a consanguinităţii, este dificil de a
distinge această afecţiune genetică, care nu este
curabilă decât prin grefă de măduvă şi care
implică un sfat genetic, de un SALH “dobândit”
fără “deficit” genetic declanşat doar de o infecţie.
Nu există un simptom clinic sau semn biologic
specific.

Activitatea NK prăbuşită nu este decât un

marker de evolutivitate.
Deficitele imunitare cu anomalii de pigmentaţie

-B. Chediak Higashi

-B. Griscelli

Acestea sunt afecţiuni genetice rare cu transmisie

autosomal recesivă a căror gene vor fi identificate, se
speră, în curând.

Ele asociază un albinism oculo-cutanat parţial, un

deficit imunitar celular variabil, cu sensibilitate mare la
piogeni şi faze de activare limfohistiocitară letală în
absenţa grefei de măduvă osoasă, denumite faze
accelerate.
Sindromul limfoproliferativ legat de “x”
(sinonime B. Duncan, B. Purtilo, Sindromul XLP,
OMIM 308240)

Descris de Purtilo, este vorba de un deficit imunitar

celular electiv pentru virusul Epstein-Barr.

Un registru internaţional a permis selectarea a peste

300 băieţi şi aprox. 100 familii prezentând această boală.

Incidenţa este evaluată la: 1 băiat/ 1 milion.

 Evoluţia este constant fatală înainte de 40 ani.

Pacienţii pot dezvolta la vârstă foarte mică o

mononucleoză infecţioasă cu evoluţie fulminantă
(1:2), un SALH, un limfom al regiunii ileocecale
de tip Burkitt (sau nu), o boală Hodgkin, o
hepatită fulminantă, o aplazie medulară sau o
vascularită a sistemului nervos central.

Un pacient din trei (1:3) dezvoltă o

hipogamaglobulinemie progresivă înainte chiar
de a face infecţie cu VEB.
 Perfuziile de imunglobuline sunt recomandate
în deficitele funcţionale umorale, dar ele nu
previn apariţia accidentelor grave legate de VEB.

Aciclovirul şi Interferonul  sunt

decepţionante !

Un număr mic de pacienţi s-au vindecat prin

grefă de măduvă osoasă.

Se speră în posibilitatea unui diagnostic

genotipic direct, presimptomatic.
Infecţia virală cronică cu VEB şi sindromul
hemofagocitar

Un tablou de infecţie virală cronică cu VEB asociat

adeseori unui SALH este reportat “sporadic” la băieţi
sau fete fără istoric familial.

Infecţia cronică determină o boală polimorfă şi

progresivă, care asociază în diverse grade o :
•inflamaţie ORL trenantă:
•stridor,
•laringită
•sinuzită
•ulceraţii amigdaliene
•o citoliză hepatică
•anomalii autoimune complexe
•citopenii
•test Coombs eritrocitar pozitiv
•anticorpi anti-organe
•hipoplazie medulară,
•caşexie
•+ encefalopatie progresivă, la un copil sănătos până la
un moment dat

Evoluţia este adeseori spre deces, prin apariţia unui

sindrom limfoproliferativ în mod obişnuit incontrolabil,
caracterizat prin frecvenţa localizărilor
extraganglionare:
•infiltraţie meningeană + hepatică
•pneumopatie intestiţială
+ stigmatele activării limfohistiocitare.
 Tratamentele propuse:
•Interferon ,
•Corticosteroizi,
•Anticorpi monoclonali
•antilimfocite B sau
•anti-IL-6,
•Polichimioterapia inspirată din protocoalele
limfoamelor maligne B, sunt în mod obişnuit
decepţionante, determinând doar o remisiune
tranzitorie.

Profilul serologic este uneori cel al unei

infecţii, dar adeseori el este nespecific (serologie
negativă sau de tip “infecţie veche”).
 Metodele diagnostice sunt îmbogăţite recent
datorită progreselor virusologiei moleculare şi
permit de a atribui virusului EB paternitatea
acestei boli cu multiple faţete:
•PCR
•Hibridare in situ, permiţând detectarea
ARN-ului.

În general, nici o anomalie a imunităţii

umorale şi/sau celulare nu este evidenţiate, ceea
ce nu exclude o anomalie a răspunsului limfocitar
T specific antivirus E.B.
II. Sindromul de activare limfohistiocitară şi
bolile inflamatorii.

Bolile de “sistem”, îndeosebi ARJ cu debut

sistemic şi LED, pot să se complice cu SALH, în mod
obişnuit acesta fiind mai puţin sever decât în
formele genetice, iar interesarea neurologică fiind
mai puţin frecventă.

Dar (!) această complicaţie rămâne insuficient

cunoscută şi este diagnosticată tardiv.
 Mai multe publicaţii au subliniat rolul infecţiilor
virale în declanşarea bolii:
•virusul EB,
•v. varicelei -zonei
•v. hepatitei A
•v. Coxsachie

Este vorba de un SALH viro-indus într-un

context particular, implicate în declanşare fiind şi
medicamentele, în mod cert sărurile de aur.
 Tratament:

Tratamentul limfohistiocitozei familiale s-a bazat

multă vreme pe administrarea de corticoizi în doze
mari, de Etoposid (VP 16) activ pe linia monocit-
macrofag şi pe infecţiile intratecale cu Methotrexat.

Această chimioterapie aplaziantă nu antrenează

decât o remisie tranzitorie în absenţa grefei
allogenice.

Aceeaşi schemă a dus la o ameliorare

spectaculară, dar trecătoare în SALH indus de VEB.
 Locul VP 16 în SALH care complică bolile de
sistem este foarte limitat.

Imunosupresia prin globuline antitimocitare

asociată unui corticoterapii prelungite +
ciclosporina A, a permis obţinerea unei remisii fără
efecte adverse majore.

În formule genetice, remisia este însă tranzitorie

şi indicaţia unei grefe de măduvă osoasă este
obligatorie.

Tratamentul SALH care complică bolile de

sistem se insipiră din aceste date.
 În cazul SALH declarat, oprirea
antiinflamatoarelor non-steroidiene se impune (!),
impunându-se corticoterapia în doze mari, chiar în
cazul infecţiei virale sistemice.

Tratamentul specific al infecţiei (dacă aceasta

este documentată !), este logic, în special Aciclovir-ul
în varicelă.

Ciclosporina A singură sau în asociere cu steroizii

ar putea ocupa un loc privilegiat în tratamentul
formelelor moderate asociate bolilor inflamatorii.

Corecţia simptomatică a anomaliilor de

hemostază şi echilibrul hidro-electrolitic
(fibrinopenie, trombocitopenie) sunt obligatorii.
 Imunglobulinele polivalente au o eficacitate
discutabilă în SALH viro-indus situaţie în care
corticoterapia este adeseori eficace în absenţa
anonaliei genetice.

În formele sporadice care complică o boală

infecţioasă, tratamentul anti-infecţios are un rol
privilegiat, de exemplu Fungizone în leishmanoza
viscerală sau Aciclovir-ul în infecţiile cu virusul
varicelei-zonei.
 Dar (!) importanţa semnelor hematologice pot
conduce la discutarea unei corticoterapii, a utilizării
ciclosporinei A sau a asocierilor în formele severe, în
special cele care complică o infecţie sporadică cu
VEB, cu toată absenţa unui teren imunodeficient.

Speranţe: Identificarea genei limfohistiocitozei

familiale legată de regiunea 10q22 şi a unei enzime
perforia, mediator esenţial a citotoxicităţii
limfocitare.