MALFORMAȚII CONGENITALE

-Curs asistente medicale-

-Cimponeriu Gheorghe Danuț-
 CUPRINS
1. Istoric
2. Nomenclatură și definiții
3. Incidență
4. Clasificare
5. Etiologie
6. Malformații deteminate de aberații cromozomale
7. Malformații deteminate de aberații cromozomale numerice
8. Malformații deteminate de aberații cromozomale structurale
9. Boli monogenice
9.1 Boli transmise pe model autozomal dominant
9.2 Boli transmise pe model autozomal recesiv
9.3 Boli transmise pe model Y-linkat
9.4 Boli transmise pe model X-linkat
9.5 Boli poligenice (multifactoriale)
10. Profilaxia bolilor ereditare
11. Consilierea genetică
12. Testarea genetică
13. Bibliografie selectivă
 1. Istoric
Malformațiile congenitale
- au fost identificate din cele mai vechi timpuri- în toate populațiile,
-în toate grupurile etnice și
-în toate zonele geografice.
-în timpuri străvechi -au fost considerate -minuni ale naturii sau
-pedepse pentru femeile care au făcut greșeli în timpul gestație.
-plăcuțele de argilă babiloniene și sumeriene (sec. I i.e.n.) descriu ~60 de malformații congenitale;
-în perioada antică -Hipocrat a descris hidrocefalia,
-Aristotel a descris defecte prezente încă de la naștere
-romanii au recunoscut polidactilia (“sedigitti”);
-Fortunio Liceti- prima carte care descrie malformațiile congenitale la om (De Monstris, 1616) pe baza observațiilor.
- primele reprezentări grafice ale unor anomalii congenitale (cartea reeditată în 1665).
-F. K. Wolff (secolul XVII)- a presupus că există o legătură între teratogeneză și dezvoltarea embrionară;
-Darvin și Gegenbauer au definit teratogeneza ca ramură a morfologiei.
-Hippel (1907)- a descoperit relaţia dintre apariţia malformaţiilor şi expunerea la radiaţii X;
-Norman McAlister Gregg (1941)-asocierea dintre malformaţiile congenitale şi infecţiile cu virusul rubeolei;
 2. Nomenclatură și definiții
Malformație = malum (rău), formatio (alcătuire) și congenitus (cu care se naște).
Malformațiile (Tratat de anatomia omului, Viorel Ranga)- “abateri de la dezvoltarea normală caracterizate prin
alterarea morfologiei și funcției unui organ, sistem de organe sau întregului corp care sunt întâlnite la naștere sau după
naștere”.
Malformațiile congenitale- OMS- „anomalii structurale sau funcționale (ex. boli metabolice) care se produc în timpul
vieții intrauterine și care pot să fie identificate prenatal, la naștere, sau uneori pot fi detectate în copilărie (ex. unele
defecte auditive)”.
-In Dicționarul medical -malformația congenitală este definită ca o anomalie congenitală care constă în oprirea
dezvoltării sau în heterotipii..…- spre deosebire de diformitate- care este numai congenitală și care se poate referi la
oricare organ al corpului.
-A dictionary of genetics- malformațiile congenitale pot avea sau nu origine genetică.
În Encyclopedia of geneticsmai mulți termeni care caracterizează anomaliile de dezvoltare:
- malformația - anomalie a formării sau poziționării unei structuri anatomice ca rezultat al anomaliilor de dezvoltare;
- congenital - se referă la o condiție care este prezentă încă de la naștere;
- sindrom de malformație - reprezintă o asociere de câteva malformații primare care se produc împreună și care au
cauze comune (ex. malformații identificate la pacienții care au aberații cromozomale numerice).
 3. Incidență
-Incidența: 20–55 cazuri / 1000 născuți vii.
-Incidenta cumulativă a bolilor care sunt considerate manifestarea primară a unor erori ale morfogenezei: 2-3%.
-5% -dacă sunt considerați și copii născuți morți sau cei care au anomalii blânde.

-Prevalența anomaliilor congenital majore în Europa - 23,9 / 1000 nașteri (2003 – 2007)
- 20,9 / 1000 nașteri (2007 – 2011).

-Incidenta malformațiilor congenitale în populația generală a României -22 /1000 de sarcini (OMS, 2010).
-estimată și în studii moncentrice sau regionale

-reprezintă o cauză importantă de deces neonatal și în regiunile în care mortalitate infantilă este redusă.
-mortalitatea perinatală asociată malformațiilor congenitale: 9,2/10000 nașteri în 2008-2012 (European Surveillance of Congenital
Anomalies).

-Localizarea celor mai mare frecvente malformaţii - sistem nervos central (ex. defecte de tub neural)
- cord
-rinichii și vezica urinară,
-scheletul și musculatura strită
-sistemul digestiv.
 3. Incidență
Datele populaționale arată că:
-50% dintre avorturile spontane din primul trimestru de sarcină au o anomalie cromozomală;
- 50% din toţi copii cu retard mintal sever, cecitate sau surditate prezintă o cauză genetică;
- 40-50% din mortalitatea infantilă au cauză genetică;
- 30% din toţi copii spitalizaţi prezintă o maladie genetică;
- 10% din adulţi prezintă fie o maladie pur genetică, fie o maladie cu predispoziţie genetică.
-5% din populaţia cu vârste < 25 ani manifestă o maladie genetică;
- 1% din toate cazurile de malignitate sunt direct determinate de factorii genetici;
- 0,6% dintre toţi nou-născuţii au o anomalie cromozomială.
 4. Clasificare
Tabel 1. Criterii de clasificare
Criteriu Clasificare
Criteriul structural malformații, disrupții, deformări, displazii
Nivelul identificării macroscopic, microscopic sau biochimic
anomaliilor
Momentul producerii primele 8 săptămâni de sarcină (etapa de organogeneză)- cele mai multe
anomaliile produse în primele 2 săptămâni de sarcină determină încetarea dezvoltării.
Debutul manifestărilor prenatal, congenital sau postnatal
Agregarea familială anomalii ereditare sau sporadice
Numărul defectelor malformații congenitale unice sau multiple, multisistemice
Semnificația clinică minore și majore (subcategorii: letale, sub-letale și severe)
Etiologie genetice (30-40%), ambientale (5-10%) sau cu etiologie necunoscută (50%).
Frecvența anomalii comune (>1 /1000), frecvente (1/1000- 1/10000), rare (1/10000 - 1/100000) sau
foarte rare (<1/100000).
 5. Etiologie
Cauzele producerii bolilor genetice :
- anomalii cromozomale numerice sau structurale; determină sindroame plurimalformative viabile sau letale;
-mutaţii genice cu efect patologic major; determină boli sau sindroame monogenice;
-mutații cu efect patologic minor, dar aditiv; conferă predispoziţie pentru boală.

Clasificarea mutaţiilor asociate cu anomaliile de dezvoltare- în funcție de

-dimensiune:
- substituţii de mici dimensiuni (uni nucleotidice);
- deleţii sau adiţii de diferite dimensiuni (nucleotidice sau de fragmente cromozomale);
- monosomii sau trisomii cromozomale.
-localizare: în ADN nuclear
în ADN mitocondrial;
-momentul producerii- somatice
-germinale
 5. Etiologie
Clasificarea bolilor genetice
În funcție de natura defectului genetic:
- boli cromozomiale (determinate de anomalii numerice sau structurle cromozomale);
- boli monogenice (determinate de mutaţii dominante sau recesive);
-boli poligenice sau multifactoriale (determinate de interacțiundea dintre mai mulți factori genetici și de mediu).
Bolile genetice sunt considerate:
-ereditare (cu transmitere genealogică mendeliană sau nonmendeliană) sau neereditare (care nu se pot transmite la
generaţiile următoare);
-nucleare sau mitocondriale;
În dependenţă de perioada ontogenetică în care se manifestă:
- anomalii sau malformaţii congenitale;
- boli şi sindroame congenitale;
-boli şi sindroame ale adultului.
Polimorfismul clinic al bolilor genetice este crescut de - heterogenitatea genetică;
- penetranţa incompletă;
-expresivitatea variabilă;
-pleiotropie
 5. Etiologie
Consecinţele patologice ale mutațiilor
Mutaţiile letale:
-determină letalitate prenatală, perinatală şi infantilă.
-localizate în >150 gene
-prezente la 1 din 5 nounăscuţii morţi.
-efectul poate să fie agravat de factorii externi (ex. hipoxia, trauma la naştere, intoxicarea, hipotrofia, infecţiile).
-cele mai frecvente cauze ale mortalităţii infantile: anomaliile citogenetice, fibroza chistică, fenilcetonuria etc.
Mutaţiile genice pot:
- determina semne specifice,
-reduce rezistenţa nespecifică a organismului la bolile asociate sau la acțiunea factorilor de mediu.
-modifica eficacitatea măsurilor terapeutice,
-determina metabolizarea anormală a unor xenobiotice (ex. reacţia anormală la anumite medicamente)
Posibilitatea de stabilire a naturii genetice a unei boli:
- studiul transmiterii genealogice a bolii (ex. determinarea tipului de transmitere, calcularea riscului de recurenţă);
- evidenţierea unor anomalii cromozomice sau mutaţii moleuclare responsabile de fenotipul patologic;
- determinarea defectului biochimic primar la nivelul proteinei sau a consecințelor funcționale;
- identificarea unor marcheri genetici specifici asociați cu fenotipul patologic;
- Calcularea frecvenţei alelelor patogene și a indivizilor purtători.
 6. Malformații deteminate de aberații cromozomale
Complementul cromozomal uman
-normal a atins un înalt grad de stabilitate (2n= 46)
-modificările determină manifestări fenotipice –comune- tulburări de creştere pre- şi postnatală;
-întârziere în dezvoltarea psiho-motorie şi cognitivă;
-anomalii viscerale
-disgeneză gonadală
- specifice cromozomului afectat.
-efectele şi gravitatea manifestărilor fenotipice depind de tipul anomaliei cromozmale și de genele implicate.
-ex. aberațiile cromozomale numerice au gravitate mare și frecvent sunt letale.
 7. Malformații deteminate de aberații cromozomale numerice
Sindromul Down (trisomia 21)
-sindrom plurimalformativ congenital, cu incidenţa medie de 1:700 nou-născuţi
-incidența depinde de vârsta maternă: - 20 ani – 1:1500;
- 30 ani – 1: 900;
- 45 ani – 1:30.
- cauza - trisomia cromozomului 21: - 95% - trisomia 21 omogenă liberă;
- 5% - trisomia 21 mozaică sau translocații.
-manifestări clinice –majore sunt determinate de anomalii multiple de dezvoltare:
- hipotonie;
- dismorfism cranio-facial;
- malformaţii cardiace;
- retard mintal şi fizic;
- imunitate scăzută;
- risc crescut pentru leucemii.
-evoluţie: - în cazurile severe – decesul intauterin sau în perioada de sugar;
- mai blânde-depinde de genele care se gasesc în copie triplă și de managementul medical şi socia.
-risc de recurenţă – depinde de forma trisomiei şi variază între 1 şi 100%;
-diagnostic- bazat pe studiul cromozomilor (cariotip, FISH).
 7. Malformații deteminate de aberații cromozomale numerice
Sindromul Patau (trisomia 13)
-sindrom plurimalformativ congenital
-incidenţa medie de 1:5000 - 7000 nou-născuţi (dependentă de vârsta maternă).
-cauze: -75% - trisomia 13 omogenă liberă;
-20% - trisomia 13 cu translocaţie Robertsoniană;
-5% - trisomia 13, mozaicată.
-manifestări clinice majore:- anomalii multiple de dezvoltare.
-dismorfism cranio-facial: microcefalie, holoprozencefalie, microftalmie, despicătură labiopalatină;
- polidactilie;
- criptorhidie;
- malformaţii cardiace;
- retard mintal şi fizic;
- imunitate scăzută.
-speranța de viață- 50% din cazuri -deces în prima lună de viaţă;
-70% - deces <6 luni de viaţă,
-10% - supravieţuiesc vârstei de 1 an.
-diagnostic- bazat pe studiul cromozomilor (cariotip, FISH).
 7. Malformații deteminate de aberații cromozomale numerice
Sindromul Edwards (trisomia 18)
-incidenţa medie -1:3000 nou-născuţi (depinde de vârsta maternă).
-cauze: -89% - trisomie 18 liberă omogenă;
-1% - trisomie cu translocație;
-10% - trisomie mozaicată.
-manifestările clinice- majore -deteminate de anomaliilor multiple de dezvoltare:
- dismorfism cranio-facial;
- criptorhidie;
- malformaţii cardiace şi renale;
- retard mintal şi fizic;
- imunitate scăzută.
-evoluţie: -30%- deces în prima lună de viaţă;
-10% - supravieţuiesc vârstei de 1 an.
-riscul de recurenţă 1%.
-diagnostic- bazat pe studiul cromozomilor (cariotip, FISH).
 7. Malformații deteminate de aberații cromozomale numerice
Sindromul trisomiei 8
-incidenţa medie- 1:30000 nou-născuţi
-cauza – 90% forme mozaice (rezultatul unei nedisjuncţii postzigotice);
-10% - trisomii segmentare (duplicații segmentare).
-evoluţie: -trisomia 8 totală- letală,
segmentară sau mozaicată - pacienţii au longevitate scăzută.
-diagnosticul- analiza cariotipului bandat sau marcat FISH.
-manifestările clinice majore- dismorfism cranio-facial: frunte proieminentă, strabism, epicant, hipertelorism, palatin
arcuit, despicătură palatină, buze îngroşate, urechi mari malformate;
- contracturi articulare,
-aplazia rotulei,
- malformaţii cardiace şi renale;
- retard mintal şi fizic.
 7. Malformații deteminate de aberații cromozomale numerice
Sindromul Turner
-incidenţa medie 1:2000 – 1 : 5000 nou-născuţi de sex feminin.
-cauza :- 50% - 69% - monosomia X, omogenă,
-30-40% -forme mozaice
-restul cazurilor-rezultatul unor monosomii X parţiale (ex. deleţii, izocromozomi, cromozom X inelar).
-manifestările clinice majore:
-exces tegumenar la nivelul gâtului,
-limfedem periferic localizat mai ales pe faţa dorsală a piciorului;
-malformaţii cardiace;
-hipostatură disproporţionată;
- amenoree primară.
-statura finală a adultelor este între 125-145 cm
-evoluţie: -speranţa de viaţă -normală;
-tratamentul de substituţie hormonală cu estrogeni -induce dezvoltarea caracterelor sexuale secundare şi
previne osteoporoza, dar nu influenţează statura și infertilitatea.
-diagnostic-bazat pe studiul cromozomilor (cariotip, FISH);
-testul Barr - este negativ.
 7. Malformații deteminate de aberații cromozomale numerice
Sindromul Klinefelter
-incidenţa medie 1:1000 nou-născuţii de sex masculin;
1 : 10 din bărbaţii infertili;
1 : 100 din băieţii instituţionalizați cu retard mental.
-cauza - 85% - disomie X , omogenă (47,XXY),
-15% forme mozaicate, polisomii X totale sau parţiale.
-manifestări clinice majore: -talie înaltă și constituţie de tip feminin (ginecomastie);
-pilozitate scăzută, distribuție de tip feminin;
-testicule mici (sub 2 cm la adult), prezintă oligo- sau azoospermie și sterilitate primară;
-retard mintal moderat.
-evoluţie: tratamentul de substituţie cu testosteron -induce dezvoltarea caracterelor sexuale secundare.
-diagnostic:- bazat pe studiul cromozomilor (cariotip, FISH); testul Barr este pozitiv.
8. Malformații deteminate de aberații cromozomale structurale
 9. Boli monogenice
-Cauza- mutaţii dominante sau recesive
-Efecte- determină o sinteză anormală a lanţului polipeptidic care are efecte pleiotrope
-Clasificare după tipul de transmitere: - autozomal dominantă
- autozomal recesive
- X-lincate (dominante sau recesive)
- mitocondriale.
9.1 Boli transmise pe model autozomal dominant
Hipercolesterolemia familială
-transmitere: autozomal-dominantă.
-incidenţă: 1 : 500.
-etiologie: defect în LDLR (receptorul LDL) -19p13
-simptomatologie:
-debut: >30-40 ani.
- xantelasme (feţă, palpebral), xantoame pe tendonul lui Achile;
- cardiopatie ischemică precoce (crize anginoase, infarct de miocard);
- deces prematur prin cardiopatie ischemică;
- valori mari ale colesterolemiei – 300-600mg/dl; LDL peste 200mg/dl;
-diagnostic- analiza ADN.
 9.1 Boli transmise pe model autozomal dominant
Sindromul Marfan
-transmitere: autozomal-dominantă
-incidenţă: 1 : 10000 – 1 : 15000.
-etiologie: mutaţii în FBN1(15q21) -afectează ţesutul conjunctiv.
-simptomatologie: -expresivitate variabilă
-debutează în primii ani de viaţă prin- creşterea rapidă a membrelor și degetelor (arahnodactilie);
- anomalii oculare (subluxaţie cristalin, cataractă, strabism);
- hiperlaxitate articulară
-scolioză şi cifoză;
- pectus excavatum sau carinatum;
- afecţiuni cardio-vasculare (anevrism de aortă);
- speranţa de viaţă – 40-50 ani.
-diagnostic presiptomatic:- teste moleculare (analiza mutațiilor).
 9.1 Boli transmise pe model autozomal dominant
ADPKD -Boala polichistică renală de tip autozomal dominant
- incidenţă: 1 : 1000.
-etiologie: mutații PKD1 (16p13.3) -85% dintre cazuri
PKD2 (4q21-22)- 15% dintre cazuri.
-simptomatologie: - evoluție progresivă
- chişti renali multipli, prezenți bilateral.
- anomalii extrarenale (cardiovasculare, digestive)
-evoluează spre IRC
-diagnostic presimptomatic –teste moleculare (analiza ADN).
Retinoblastomul
-incidenţă 1 :18000 –30000.
-debut-frecvent în copilărie.
-etiologie-mutații Rb1 (13q14.3)
-simptomatologie:- tumori embrionare cu origine în celulele retinei;
- la adulţi se asociază cu alte neoplazii (ex. sarcoame, melanoame).
-diagnostic prenatal: teste moleculare (teste ADN).
 9.2 Boli transmise pe model autozomal recesiv
Fenilcetonuria
-incidenţă- 1 : 10000 nou-născuţi.
-etiologie: mutații PAH (12q24.1)
-simptomatologie: - tulburări neurologice;
- retard somatic şi mintal;
- demenţă în formele netratate;
- miros particular al urinei;
- dermatită cronică descuamativă.
-debut: -în copilărie
- depinde de dietoterapie
-diagnostic- prenatal sau neonatal- dozarea fenilalaninei plasmatice
-identificarea mutațiilor prin teste ADN.
 9.2 Boli transmise pe model autozomal recesiv
Fibroza chistică (mucoviscidoza)
-incidența: -cea mai frecventă afecțiune monogenică autozomal recesivă
-1:2500-3500 nou-născuți la caucazieni
-simptomatologie: -modificarea concentrației de Na+ în sudoare
-infecții pulmonare recurente,
- alterarea structurii alveolelor pulmonare și reducerea suprafeței membranei alveolo-capilare,
-disfuncția pancreasului exocrin și endocrin, malabsobție
- risc crescut de infertilitate
-etiologie: mutații CFTR (7q31).
-screening-ul purtatorilor se recomandă- adulților care au în familie rude cu fibroză chistică;
- partenerilor persoanelor cu fibroză chistică.
-diagnostic: -testul sudorii
-teste moleculare (identificarea mutațiilor în gena CFTR)
 9.2 Boli transmise pe model autozomal recesiv
Atrofia musculară spinală
-boală neuromusculară progresivă .
-simptomatologie: hipotonie urmată de atrofie musculară
Debut: -prenatal (AMS tip 0),
-în preimele 6 luni de viață (AMS tip 1),
-în primii 2 ani de viață (AMS tip 2)
-la adulți (AMS tip 3)
Evoluție- tipurile 0, 1 și 2 determină moartea în primii 2 ani de viață
AMS tip I
-simptomatologie- determină moarte prematură a neuronilor din coarnele anterioare ale măduvei spinării.
-incapacitatea de a sta în șezut și de a se deplasa fără sprijin
-atrofie musculară
-risc crescut de infecții pulmonare
-incidență -1/ 6000-10000 nou-născuți.
-diagnostic –teste ADN- identificarea mutațiilor în genele SMN I și II și în gene cu potențial efect modulator.
 9.3 Boli transmise pe model Y-linkat (holandrică)
-cromozomul Y –conține puține gene active
- corelat mai ales cu dezvoltarea caracterelor sexuale masculine.
-mutațiile se transmit de la tată la fiu.
-exemple: fenotipul lambert (ihtioza de tip I), hipertricoza urechilor.
-unele probleme asociate cu reducerea fertilității
 9.4 Boli transmise pe model X-linkat
-caracterizare
- bărbații -sunt hemizigoți pentru genele X-linkate
-mutațiile din cromozomul X -se exprimă
- nu se poate vorbi despre dominant sau recesiv.
-femeile – au doi cromozomi X
- în fiecare celulă unul dintre cromozomii X -se inactivează (lionizează)
-apare sub forma unui corpuscul Barr

-exemple:
-hipofosfatemiaX-linkată
-sindromul Aicardi
-sindromul Rett
-sindromul Alport
-sindromul Goltz
 9.4 Variante particulare de transmitere a caracterelor simple
Ereditatea influențată de sex
-unele caractere pot să apară apară la ambele sexe dar expresia este mai pronunțată la unul dintre ele.
-ex. calviția frontală, guta -mai frecvente la bărbați
hipertiroidismul, edentația precoce -mai frecvent la femei.

Ereditatea limitată la un singur sex

-caractere determinate de gene prezente la ambele sexe, dar care se exprima doar la unul singur.
-ex. pilozitatea facială redusă, dezvoltarea glandei mamare și ovarelor la femei
dezvoltarea testiculelor la bărbați.
 9.5 Boli poligenice (multifactoriale)
Caracterizarea caracterelor poligenice
- sunt cele mai numeroase
-au o distribuție continuă, gausiană, valorile înregistrate între extreme nu prezintă fragmentare
-pot să fie- normale (ex. talia, greutatea, tensiunea arteriala, inteligența, culoarea tegumentului etc)
- patologice (ex. obezitatea, DZ2, bolile maligne, hipertensiunea arterială, schizofrenia, alcoolismul).
-efectul genelor predispozante- individual -în general este redus
-cumulat-devine semnificativ.
-transmitere- nu respectă regulile mendeliene de segregare
-analiza pedigree-nu conduce la un model unic de transmitere
-aprecierea riscului de recurență - mult mai dificilă.
-debut- bolile multifactoriale pot să debuteze în copilărie, adolescență sau la vârste mai înaintate
-diagnosticul bolilor poligenice- în general prin asocierea mai multor teste
-testele genetice- în marea majoritate a cazurilor- arată riscul de boală
 10. Profilaxia bolilor ereditare
Profilaxia primară
-evitarea concepţiei sau naşterii unui copil cu anomalie gravă, incurabilă
-măsuri –diminuarea riscului de apariție mutațiilor;
– limitarea concepţiei (în cazurile cu risc 100%)
- întreruperea sarcinii după diagnosticul prenatal;
- diagnostic preimplantiv cu selecţia produşilor de concepţie mutanţi în cazurile de fertilizare in vitro;
Profilaxia secundară
-inrervenţii pentru prevenirea / atenuarea maniferstării complicaţiilor la indivizii cu mutaţii patologice:
-exemple: - măsuri terapeutice perinatale şi în timpul sarcinii;
- diagnosticul preclinic însoțit de aplicarea terapiei de prevenire a complicaţiilor;
- excluderea factorilor care pot provoca apariţia bolilor complexe;
- terapie de substituţie, dietoterapie, transplant de ţesut în funcție de particularităție cazului.
Diagnosticul prenatal
-scop -prevenirea bolilor genetice sau cromozomale prin depistarea acestora la embrion sau făt.
-aplicații- sarcinile cu risc teratogen sau de mutații genetice
-metodă de screening populaţional.
-necesită- respectarea principiului de siguranţă şi precizie
-se poate realiza numai în cadrul unui centru specializat.
 11. Consilierea genetică
Descriere
-act specializat, complex, care determină probabilitatea ca o boală să se manifeste sau să reapară într-o familie.
-este realizată de medicul genetician
-se acordă la solicitarea persoanelor interesate –consultandului
-are rol important în profilaxia bolilor genetice.

Cazuri în care se recomandă

-unul sau ambii parteneri au anomalii congenitale sau boli genetice;
-partenerii sunt sănătoşi dar au rude apropiate cu boli genetice;
-partenerii sunt sănătoşi dar este posibilă o consangvinizare;
-persoanele au fost expuse accidental, profesional sau terapeutic la agenţi teratogeni sau mutageni;
-cuplurile planifică să aibă copii după vârsta de 35 ani;
-există un copil sau sarcină anterioară cu malformații sau cu o boală genetică;
-în familie au existat mai mulți copii născuţi morţi sau avorturi spontane repetate;
-un parinte a necesitat doze mari de medicamente care pot afecta formare agmeților sau dezvoltarea fătului;
-mama a avut boli infecţioase virale (rubeolă) sau a făcut radiografii ale regiunii pevine sau abdominale.
 11. Consilierea genetică
Consilierea genetică trebuie să precizeze:
-natura şi consecinţele bolii;
-riscul de recurenţă;
-mijloacele prin care se pot modifica consecinţele bolii;
-mijloacele prin care se poate preveni recurenţa.
Ulterior se pot stabil măsurile necesare:
-trimitere la specialişti (ex. agenţii de sănătate, grupuri de susţinere);
-continuarea evaluării clinice;
-continuarea susţinerii.
Consangvinizarea
-creşte riscul de transmitere a unei alele recesive de la părinţi care sunt purtători sănătoşi înrudiți.
-se poate suspecta în cazul bolilor autozomal recesive care sunt foarte rare
Coeficientul de înrudire
-reprezintă probabilitatea a doi indivizi de a prezenta o anumită alelă moştenită de la un strămoş comun:
-se notează cu r;
-se calculează folosind formula:
unde- n1 = numărul de generaţii dintre unul dintre cei doi indivizi şi strămoşul comun;
n2 = numărul de generaţii dintre al doilea individ şi strămoşul comun.
 12. Testarea genetică
Scopul testării genetice constă în identificarea:
- persoanelor afectate (cât mai precoce pentru o cât mai promptă intervenţie terapeutică);
- purtătorilor sănătoşi (pentru afecţiuni recesive);
- purtători ai unei mutații dominante care sunt încă asimptomatici (afecţiuni cu debut tardiv);
-persoane cu predispoziţie genetică pentru boli cu determinism multifactotial.

-metodă de identificare a mutațiilor asociate cu o anumită afecţiune.

-este parte componentă a screeningului neonatal, populaţional sau familial
Screening neonatal
-program de depistare presimptomatică şi de prevenire a unor boli genetice tratabile.
-există protocoale specifice pentru o serie de afecţiuni:
-screening pentru fenilcetonurie- se realizează prin testarea nivelului fenilalaninei în ser în primele 4-5 zile după
naştere. Sensibilitatea si specificitatea -foarte mari.
-screening neonatal în hipotiroidia congenitală -detectarea imunologică a hormonilor tiroideni sanguini; testele
moleculare de screening neonatal şi de depistare a heterozigoţilor sunt cel mai frecvent aplicate.
-screening neonatal pentru anemia falciformă- în zonele afectate cu predilecţie
- se realizează pe baza tabloului hematologic şi prin diagnostic ADN.
 12. Testarea genetică
Diagnosticul prenatal
-este necesar în cazul sarcinilor cu risc crescut de boli grave (identificate prin screening sau consiliere genetică).
-este recomandat dacă:
- vârsta maternă în timpul gestației este>35 de ani (risc de anormali cromozomale);
- istoricul familial este pozitiv pentru boli genetice sau malformații congenitale);
- sarcini anterioare cu anomalii cromozomice;
- teste screening pozitive sugestive;
- un părinte cu anomalie cromozomică echilibrată cunoscută;
- expunere la agenţi teratogeni cunoscuţi în cursul sarcinii (în special în trimestrul I);
- boli cronice materne cu posibil impact asupra fătului.
Recomandări privind testarea genetică
- screening nou-născuţilor -avizat dacă sunt dovezi ale necesităţii pentru detecţia şi tratamentul efectiv al unei boli.
-testarea copiilor- numai în cazul bolilor pentru care există şi este necesar tratament curativ sau preventiv.
-riscurile genetice nutrebuie să fie un criteriu de discriminare.
 13. Bibliografie selectivă
1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim;
2. http://colegiul-medicilor.ro/tratat-genetica-capitolul-6;
3. Amiri, K., Hagerman, R. J., Hagerman, P. J. Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome: an aging face of the fragile X gene.
Arch. Neurol. 65: 19-25, 2008 (review).
4. http://www.ataxia.org/pdf/naf%20web%20content%20publication%20sca6.pdf
5. Farmer, T. W., Wingfield, M. S., Lynch, S. A., Vogel, F. S., Hulette, C., Katchinoff, B., Jacobson, P. L. Ataxia, chorea, seizures, and
dementia: pathologic features of a newly defined familial disorder. Arch. Neurol. 46: 774-779, 1989 (review).
6. Saitoh, S., Momoi, M. Y., Yamagata, T., Miyao, M., Suwa, K. Clinical and electroencephalographic findings in juvenile type
DRPLA. Pediat. Neurol. 18: 265-268, 1998 (review).
7. Burke, J. R., Wingfield, M. S., Lewis, K. E., Roses, A. D., Lee, J. E., Hulette, C., Pericak-Vance, M. A., Vance, J. M. The Haw River
syndrome: dentatorubropallidoluysian atrophy (DRPLA) in an African-American family (review).
8. Holmberg, M., Johansson, J., Forsgren, L., Heijbel, J., Sandgren, O., Holmgren, G. Localization of autosomal dominant cerebellar
ataxia associated with retinal degeneration and anticipation to chromosome 3p12-p21.1. Hum. Molec. Genet. 4:1441-1445,1995.
9. Stevanin, G., Fujigasaki, H., Lebre, A.-S., Camuzat, A., Jeannequin, C., Dode, C., Takahashi, J., San, C. Huntington's disease-like
phenotype due to trinucleotide repeat expansions in the TBP and JPH3 genes. Brain 126: 1599-1603, 2003.
10. Mili F, Edmonds LD, Khoury MJ, McClearn AB. Prevalence of birth defects among low-birth-weight infants. A population
study. Am J Dis Child. 1991;145(11):1313-8.
11. Haacke, A., Broadley, S. A., Boteva, R., Tzvetkov, N., Hartl, F. U., Breuer, P.Proteolytic cleavage of polyglutamine-expanded
ataxin-3 is critical for aggregation and sequestration of non-expanded ataxin-3.Hum. Molec. Genet. 15: 555-568, 2006.
12. Patrizio P, Zielenski J: Congenital absence of the vas deferens: A mild form of cystic fibrosis. Mol Med Today 1996;2:24–31.
 13. Bibliografie selectivă
13.Doss-Pepe, Ellen W; Stenroos Edward S, Johnson William G, Madura Kiran (September 2003). "Ataxin-3 interactions with rad23
and valosin-containing protein and its associations with ubiquitin chains and the proteasome are consistent with a role in
ubiquitin-mediated proteolysis". Mol. Cell. Biol (review).
14. Hausmanowa-P., I., Borkowska, J., Janczewski, Z.X-linked adult form of spinal muscular atrophy.J. Neurol. 229:175-188, 1983.
15. Amato, A. A., Prior, T. W., Barohn, R. J., Snyder, P., Papp, A., Mendell, J. R.Kennedy's disease: a clinicopathologic correlation
with mutations in the androgen receptor gene.Neurology 43: 791-794, 1993. (review)
16. La Spada, A. R., Wilson, E. M., Lubahn, D. B., Harding, A. E., Fischbeck, K. H.Androgen receptor gene mutations in X-linked
spinal and bulbar muscular atrophy.Nature 352: 77-79, 1991. (review)
17. Doyu, M., Sobue, G., Mukai, E., Kachi, T., Yasuda, T., Mitsuma, T., Takahashi, A.Severity of X-linked recessive bulbospinal
neuronopathy correlates with size of the tandem CAG repeat in androgen receptor gene.Ann. Neurol. 32: 707-710, 1992. (review)
18.Holmes, S. E., O'Hearn, E. E., McInnis, M. G., Gorelick-Feldman, D. A., Kleiderlein, J. J., Callahan, C., Kwak, N. G., Ingersoll-
Ashworth, R. G., Sherr, M., Sumner, A. J., Sharp, A. H., Ananth, U., Seltzer, W. K., Boss, M. A., Vieria-Saecker, A.-M., Epplen, J. T.,
Riess, O., Ross, C. A., Margolis, R. L.Expansion of a novel CAG trinucleotide repeat in the 5-prime region of PPP2R2B is associated
with SCA12. (Letter)Nature Genet. 23: 391-392, 1999. (review)
19. O'Hearn, E., Holmes, S. E., Calvert, P. C., Ross, C. A., Margolis, R. L.SCA-12: tremor with cerebellar and cortical atrophy is
associated with a CAG repeat expansion.Neurology 56: 299-303, 2001. (review)
20. Cholfin, J. A., Sobrido, M.-J., Perlman, S., Pulst, S. M., Geschwind, D. H.The SCA12 mutation as a rare cause of spinocerebellar
ataxia.Arch. Neurol. 58: 1833-1835, 2001 (review)
21. Miaux Y., Chiras J., Eymard B., Lauriot-Prevost M. C., Radvanyi H., Martin-Duverneuil N., Delaporte C. Cranial MRI findings in
myotonic dystrophy. Neuroradiol. 39: 166-170, 1997. (review)
 13. Bibliografie selectivă
22. Hawley R. J., Gottdiener J. S., Gay J. A., Engel W. K. Families with myotonic dystrophy with and without cardiac involvement.
Arch. Intern. Med. 143: 2134-2136, 1983. (review)
23. Shiwach, R. Psychopathology in Huntington's disease patients. Acta Psychiat. Scand. 90: 241-246, 1994. (review)
24. Nance M. A., Myers R. H. Juvenile onset Huntington's disease--clinical and research perspectives. Ment. Retard. Dev. Disabil.
Res. Rev. 7: 153-157, 2001. (review).
25. Ribai P., Nguyen K., Hahn-Barma V., Gourfinkel-An I., Vidailhet M., Legout A., Dode C., Brice A., Durr A. Psychiatric and
cognitive difficulties as indicators of juvenile Huntington disease onset in 29 patients. Arch. Neurol. 64: 813-819, 2007. (review)
26. Geschwind D. H., Perlman S., Figueroa C. P., Treiman L. J., Pulst S. M. The prevalence and wide clinical spectrum of the
spinocerebellar ataxia type 2 trinucleotide repeat in patients with autosomal dominant cerebellar ataxia. Am. J. Hum. Genet. 60:
842-850, 1997. (review)
27. Maciel P., Costa M. C., Ferro A., Rousseau M., Santos C. S., Gaspar C., Barros J., Rouleau G. A., Coutinho P., Sequeiros J.
Improvement in the molecular diagnosis of Machado-Joseph disease. Arch. Neurol. 58: 1821-1827, 2001. (review)
28. De Michele G., Filla A., Cavalcanti F., De Maio L., Pianese L., Castaldo I., Calabrese O., Monticelli A., Varrone S., Campanella G.,
Leone M., Pandolfo M., Cocozza S. Late onset Friedreich's disease: clinical features and mapping of mutation to the FRDA
locus. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 57: 977-979, 1994. (review)
29. Felix A Ratjen MD PhD FRCP(C). Cystic Fibrosis: Pathogenesis and Future Treatment Strategies. In Respir Care 2009
May;54(5):595-605.
30. Girish D Sharma. Cystic Fibrosis, www.emedicine.medscape.com, Ref Type: Internet Communication.
31. Ioan Popa, Liviu Pop, Zagorca Popa, Casandra Cilt. Ghid de management in mucoviscidoza– (fibroza chistica).