Macroglobulinemia

Waldenstrom
 Macroglobulinemia Waldenström a fost definită de Organizația
Mondială a Sănătății ca fiind un limfom limfoplasmocitic care
asociază hipersecreția proteinei serice monoclonale IgM.
Macroglobulinemia Afecțiunea a fost descrisă pentru prima data în anul 1944 de
Waldenstrom către medicul suedez Jan G. Waldenstrom, care a raportat 2
cazuri de pacienți care prezentau sângerări oro-nazale, anemie,
limfadenopatie, hipergamaglobulinemie, rata de sedimentare
eritrocitară crescută, hipervâscozitate, absența afectării osoase,
citopenie și infiltrarea predominant limfoidă a măduvei osoase.
 Incidența MW crește odată cu vârsta și este
estimatăla 0,38 per 100000 de persoane per an.Sunt
afectați preponderent bărbații și populația de rasă
Incidența albă,comparativ cu populația de rasă neagră,În Europa,
incidența macroglobulinemiei este de 7.3 per 1 milion în
rândul bărbaților și de 4.2 per 1 milion în rândul
femeilor. Se întâlneşte mai frecvent la persoanele de
vârsta peste 50 de ani ,vârsta medie a bolnavilor
constituie 63 de ani.

-Factorii genetici-cele mai frecvente mutații asociate,

bazate pe secvențierea genomului întreg a 30 de pacienți,
sunt o mutație somatică în MYD88 (90% dintre pacienți) și
o mutație somatică în CXCR4 .
Etiologia -Factori virali(virusul hepatitei C,virusul herpesului
uman 8
-Factori toxici (azbestul)
-Istoric personal de inflamție cronică
 Patogenie

Aceasta isi are originea dintr-o

celulă B din centrul post-germinal
care a suferit mutații somatice și
selecție antigenică în foliculul
limfoid și are caracteristicile de
celulă B cu memorie purtatoare de
IgM.

La pacienţii cu macroglobulinemia Celulele limfoplasmocitare reprezintă

Waldenstrom primar se malignizează o
celulă predecesoare a limfocitelor B cu
păstrarea proprietăţilor sale de a se
diferenţia până la faza de celule
limfoplasmocitare, din care în condiţii
normale se formează celule
plasmocitare
clona de celule maligne, care
infiltrează măduva oaselor, ganglionii
limfatici, ficatul, splina şi alte organe,
ceea ce conduce la dezvoltarea
anemiei, limfadenopatiei,
hepatosplenomegaliei
❖ Gena MYD88

❖ Această genă codifică o proteină

adaptoare citosolică care joacă un rol
central în răspunsul imun înnăscut și
adaptativ. Această proteină
funcționează ca un traductor de semnal
esențial în căile de semnalizare a
receptorului interleukin-1 și Toll-like.
Aceste căi reglează acea activare a
numeroaselor gene proinflamatorii.
❖ Proteina codificată constă dintr-un
domeniu N-terminal și un domeniu C-
terminal al receptorului Toll-
interleukin1.
 Tabloul clinic

Sindromul patologiei proteice Sindromul anemic Sindromul hemoragic

⮚ Petișii
⮚ Echimoze
⮚ Sindromul de hipervîscozitate
⮚ Gingivoragii
⮚ AL amiloidoza
⮚ Epistaxis
⮚ Crioglobulinemia de tip I
⮚ Hemoragii retiniene
⮚ Neuropatia periferică
⮚ Hemoragii gastrointestinale
Manifestarile cutanate sunt
reprezentate de:
–   purpura
–   boala tegumentara
buloasa
–   papule pe extremitati
–   placi si noduli cutanati
–   urticarie cronica(sindrom
Schnitzler)
–   livedo reticularis
–   acrocianoza
Examenul obiectiv evidenţiază adenopatiile,
uneori generalizate, hepatosplenomegalia -hepatomegalie-20%
(moderată) şi modificările cutanate cauzate de -splenomegalie 15%
precipitarea crioglobulinei. Aproximativ 25% din -limfadenopatie-15%
cazuri pot evolua cu un tablou clinic atenuat sau -purpura – 9%
pot fi asimptomatice (smoldering MW). -manifestari hemoragice -7%
 La unii indivizi afectați,
proteinele IgM se aglomerează
la nivelul mâinilor și
picioarelor, unde temperatura
corpului este mai rece decât în ​
centrul corpului

Aceste proteine ​sunt denumite Crioglobulinemia poate duce la durere

apoi crioglobuline, iar
aglomerarea lor determină o
afecțiune cunoscută sub
numele de crioglobulinemie.
la nivelul mâinilor și picioarelor sau
episoade ale fenomenului Raynaud, în
care degetele și degetele de la picioare
devin albe sau albastre ca răspuns la
temperaturi reci
 c al i z a ri
Alte lo

Proteina IgM se poate acumula și

amiloidoză duce la probleme cardiace și
în organe precum inima și rinichii
renale

proteina IgM se atașează de

mielină) și o descompun. Nervii
Unele persoane cu
neuropatie periferică deteriorați nu pot transporta
macroglobulinemia Waldenström
semnale în mod normal, ceea ce
dezvoltă o pierdere de senzație și
duce la neuropatie
slăbiciune la nivelul membrelor
Creșterea nivelului de IgM plasmatic conduce la hiperviscozitatea sângelui și la
complicațiile acestuia. Mecanismele care stau la baza creșterii semnificative a rezistenței
la fluxul sanguin și a tranzitului afectat rezultat prin sistemul microcirculator sunt: o
concentrație ridicată de IgM monoclonal, care poate forma agregate și poate lega apă prin
componenta sa carbohidrata; și interacțiunea lor cu celulele sanguine. IgM monoclonal
crește agregarea eritrocitelor (formarea de rulouri) și vâscozitatea internă a eritrocitelor
reducând în același timp deformabilitatea celulelor roșii.

Creșterea viscozității plasmei poate, de asemenea, să contribuie la producerea inadecvată

de eritropoietină, care este motivul major al anemiei la acești pacienți. Sinteza renală a
eritropoietinei este corelată invers cu viscozitatea plasmei.
Manifestările clinice se referă la tulburări circulatorii care pot fi cel mai bine apreciate prin
oftalmoscopie, care prezintă vene retiniene destinse, tortuoase, hemoragii și edem
papilar. Simptomele apar de obicei atunci când concentrația IgM monoclonal depășește 50
g/l sau când vâscozitatea serica este mai mare de 4 centipoise (cp), dar există variabilitate
individuală, unii pacienți neprezintănd nicio dovadă de hiperviscozitate chiar la 10 cp.
Cele mai frecvente simptome sunt sângerarea mucoaselor oronasale, tulburările vizuale
datorate sângerării retiniene și amețeli care, pot merge pana la stupoare sau
comă. Insuficiența cardiacă poate fi agravată, în special la vârstnici, datorită vâscozității
sanguine crescute, volumului plasmatic expandat și anemiei.
 Anemia hemolitica cu Aglutinina la rece
IgM monoclonal poate avea activitate de aglutinină la rece, adică poate recunoaște antigene
specifice celulelor roșii la temperaturi sub 37 ° C, producând anemie hemolitică cronică. Această
afecțiune apare la mai puțin de 10% dintre pacienții cu MW și este asociată cu titruri de aglutinină
rece mai mare de 1: 1000 în majoritatea cazurilor. Componenta monoclonală este de obicei un
IgMk și reacționează cel mai frecvent cu antigene I/i de pe celulele roșii. Anemia hemolitică
cronică ușoară până la moderată poate fi exacerbată după expunerea la frig. Hemoglobina rămâne
de obicei peste 70 g/l. Hemoliza este de obicei extravasculară, mediată prin eliminarea celulelor
roșii opsonizate de C3b prin sistemul fagocitar mononuclear, în special în ficat. Hemoliza
intravasculară cu distrugerea completă a membranei eritrocitare este rara.
Aglutinarea celulelor roșii în circulația pielii cauzează, de asemenea, sindromul Raynaud,
acrocianoza și livedo reticularis. 
 Examinări paraclinice

1. Examenul sângelui periferic detectează, în cele mai multe cazuri, anemia moderată, cu eritrocite dispuse în
rulouri. Numărul leucocitelor este normal, adesea însă este prezentă o leucocitoză cu caracter subleucemic.
Trombocitopenia, relativ frecventă, este urmarea insuficienţei medulare şi a distrugerii autoimune. În cazurile
cu anemie hemolitică testul Coombs este pozitiv.
2. Examenul măduvei osoase pune în evidenţă o măduvă hipercelulară, cu predominanţa celulelor
limfoplasmocitare ce au incluzii intracitoplasmatice PAS pozitive (formate din Ig), un procent uşor crescut de
plasmocite. Examinarea biopsiei osteo-medulare relevă un infiltrat tumoral predominant de tip
intertrabecular.
3. Disproteinemia explică accelerarea VSH, creşterea titrului proteinelor plasmatice, cu hipergamaglobulinemie
de tip monoclonal prin creşterea IgM (îndeosebi cu lanţuri uşoare kapa), scăderea titrurilor IgG şi IgA, test
Sia pozitiv, uneori caracterul de crioglobulină al IgM. Proteinuria Bence-Jones este mai rară decât în MM.
4. Examenul imunofenotipic al celulelor leucemice circulante şi a celor medulare permite diagnosticul pozitiv
şi cel diferenţial (de alte limfoproliferări B): pozitivitate pentru markerii pan-B (CD19, CD20, CD22, CD79),
IgM membranare, negativitate pentru CD10, CD23, CD103, CD138, pozitivitate slabă, rară pentru CD5.
5. Examinări imagistice: se recomandă tomografia computerizată a toracelui, abdomenului şi pelvisului, în
scopul cuantificării determinărilor ganglionare, a splenomegaliei, evidenţierea altor localizari extramedulare
de boală. Rezonanţa magnetică poate fi utilizată pentru evaluarea extensiei determinărilor osteo-medulare.
6. Examenul fundului de ochi: modificări datorate hipervâscozităţii (vase tortuoase, cu aspect de „cârnăciori”,
edem papilar, microhemoragii), mai ales dacă valorile IgM depăşesc 3000 mg/dl.
7. Examenul citogenetic: la circa jumătate dintre pacienţi se poate observa deleţia 6q fără a fi însă clarificat
încă impactul diagnostic şi/sau prognostic al acestei anomalii. Studiul citogenetic nu este indicat de rutină.
8. Valorile scăzute ale albuminemiei (sub 3,5-4g/dl) şi cele crescute ale beta2microglobulinei (peste 3-3,5mg/l)
sunt considerate elemente de prognostic negativ.
9. Funcţiile hepatice şi renale sunt deseori alterate, prin infiltrat de boală sau depunere de amiloid.
 1. Suspiciunea clinică: vârsta peste 50 de ani,
hipertrofia organelor limfoide, prezenţa
sindromului anemic, hemoragic şi a celui de
hipervâscozitate serică (tulburări neurologice).
CRITERII
2. Examene de orientare: VSH mult accelerată,
PENTRU CONFIRMAREA
rulouri eritrocitare, hiperproteinemie cu
DIAGNOSTICULUI
hipergamaglobulinemie, test Sia pozitiv,
hipervâscozitate serică (peste 2 CP).
3. Examene de prezumpţie: proliferare
limfoplasmocitară (peste 20-25%) în măduva
osoasă.
4. Elemente de confirmare: creşterea titrului IgM
peste 1.000 mg%, cu scăderea titrului IgG şi
IgA, caracterul monoclonal al IgM,
imonofenotipul celulelor leucemice.
 Prognostic

Supraviețuirea pacienților diagnosticați cu macroglobulinemia Waldenström a crescut în ultimii ani, de la

57% în anul 1980 la 78% în anul 2005, conform rezultatelor unui studiu clinic. Îmbunătățirea ratei de
supraviețuire a fost observată la toate grupele de vârstă, vârsta înaintată (> 65 ani) fiind asociată însă cu o
rată inferioară de supraviețuire. Alți factori corelați cu un prognostic slab în ceea ce privește supraviețuirea
au fost: Hb ≤ 11,5g/dl, trombocite ≤ 100,000/mcl, β 2 microglobulina > 3mg/l și Ig M monoclonală > 7 g/dl.
În funcție de factorii enumerați, a fost creat un sistem international de evaluare a prognosticului în privința
ratei de supraviețuire. Acesta este prezentat în tabelul următor:

Risc scăzut Risc intermediar Risc crescut

Nr factorilor de risc 2 sau vârsta > 65 ani > 2 factori de risc

Procentul de pacienți 27% 38% 35%

Rata de supraviețuire la 5 ani 87% 68% 36%

Datele din literatura de specialitatate atestă că supraviețuirea pacienților la 10 ani este de 66%.
 Tratamentul

Pacient asimiptomatic Pacient simptomatic

Pacient simptomatic

Pacienți care tolerează
chimioterapia
Înrolarea în studii
Pacienți care nu
tolerează- chimoterapia
Înrolarea în studii
clinice

Hipervîscozitate
Hipervîscozitate
prezentă absentă
Supreveghere prezentă absentă În funcție de
tratamentul de I
Rituximab/chimioterapie
linie
răspuns>12 luni
-menținerea primei luni de tratament Medicame Asocieri cu
răspuns<12 luni nte noi Rituximab + bortozemib:
-schimbarea tratamentului de primă testate chimioterapie Bortozemib/
intenție cu una din alternativele clinic rituximab
terapeutice