Tuberculoza

curs 1

Epidemiologie
Factori de risc
Fiziopatologie
Infecția tuberculoză latentă

UMF Carol Davila

Bucuresti
Disciplina Pneumoftiziologie II
Tuberculoza
• Este o boală infecto-contagioasă specifică, produsă de bacterii
din genul Mycobacterium tuberculosis
• Particularități ale infecției bacilare
• date istorice – dg de tuberculoză 6000 de ani ,
• răspândire largă,
• caracter endemic,
• afectează toate grupele de vârstă,
• diagnostic dificil prin afectarea pluriorganică
1.Epidemiologia tuberculozei
Incidența TB 2018

Source: WHO Global Tuberculosis Report 2019

Incidența și Prevalența
• Incidența se referă la
numărul de persoane dintr-
o populație care dezvoltă o
anumită boală într-o
perioadă specifică de timp.
• Prevalența se referă la
numărul total de persoane
dintr-o populație care la un
anumit moment au o
anumită boală sau
problemă de sănătate.

• Numărul de cazuri noi în • Include cazuri noi și cazuri

acea unitate de timp existente la momentul
respectiv sau pe o durată
de timp
 Incidența tuberculozei - Europa

Source: ECDC/WHO (2018). Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2018–2016 data
Incidența globală - România
1972 – 2019
TME/TESSY în mai 2019
 Incidența globală - România –
2018, județe

PNPSCT – baza de date actualizată pentru raportare la TME/TESSY în mai 2019

Cazuri noi și Recidive
România 1965-2019
Prevalența
România 2002-2019
PNPSCT – Baza electronică de date
Cazuri MDR / XDR-TB
România -2008 -2019
Cazuri MDR înregistrate ÎN
ROMÂNIA ÎN 2019, PE
JUDETE

PNPSCT – baza de date actualizată pentru raportare la TME în mai 2019

Mortalitatea în TB
Numărul de persoane decedate cu tuberculoză la 100.000 de locuitori

Rata mortalității pentru 2016 calculată cu populația rezidentă la 1 iul. 2016

Sursa: INS și Baza Națională de Date TB
Incidența TB la copii
România 2002 – 2019
2. Factori care influențează
endemia TB
3.Clasificare - Genul Mycobacterium
Mycobacterii tuberculoase patogene
M. Tuberculosis
M. Bovis
M. Africanum

Mycobacterii netuberculoase patogene

cu crestere lentă –M .Avium, M.Kansasii,
Cu creștere rapidă – M.Fortuitum, M.
Chelonei
M. Leprae ( nu se cultivă)

Mycobacterii netuberculoase nepatogene

Cu creștere lentă – M. Gastri
Cu crestere rapidă – M. Smegmatis

Source: CDC Public Health Image Library/Dr. George P. Kubica

Fiziopatologie
Agent Patogen
• Genul Mycobacterium cuprinde peste 70 de specii care au în
comun:
• Forma bacili, ușori curbați
• Imobili, 0,2 - 0,5 microni în diametru; 2 - 4 microni în lungime
• Acidoalcoolorezistența la decolorarea cu acid /alcool
• Multiplicarea lentă, la fiecare 18-24 ore
• Aerobioza obligatorie,
• Poate să rămână dormand zecide ani
4. Istoria naturală a infecției
tuberculoase
 VACCINARE BCG

Obiective pentru controlul TB

MTB
Imunosupresie

expunere 1%
Progresie TB boală
Infecție 9%
Contacte recente 5% 2-5% Imunosupresie
Latență
Prevalența ridicată a TB Chimioprofilaxie eficientă
Bacili vii ?
TB veche vindecată
90%
Protecție imună
Latență Niciodată TB
Ani după contact Bacili morți ?
Prevalența scăzută a TB
Tratamentul cu succes pentru TB / ITBL Chimioprofilaxie eficientă
DETECTARE ITBL
 Ciclul natural al TB
Expus
ITBL – 90%

Sursa de
infecție
Infecție - 95%

Progresie precoce - 5% Progresie tardivă - 5%

spre boală spre boală
Diferite etape ale tuberculozei
Încărcare bacteriană?

1. Absenţa infecţiei TB
 presupune o apărare nativă eficientă (neimunologică)

2. Infecție tuberculoasă latentă (ITBL)

 prezența infecției cu absența simptomelor:
 Recentă (riscul de transformare în TB boală în următorii 2
ani)
 Latentă (progresează la TB actică pe toată durata vieții)

3. Boală TB activă
 TB primară
 TB secundară
Adapted from:
Young et al, Trends in Immunol, 2009
Barry et al, Nature Reviews Microbiol, 2009
5. Grupe la risc

= din punct de vedere epidemiologic:

• risc crescut de expunere la TB

• risc crescut de transmitere a TB

• risc crescut de progresie la boală TB

Grupe la RISC CRESCUT
risc Imunocompromiși : HIV, insuficiență de progresie la TB boală
renală, boli reuamtologice, transplant,
neoplasm, medicație imunosupresoare
Copii
Contact cu persoane
Rezidenți și angajați
cu TB boală
ai intituțiilor de
Imigranți recenți îngrijiri pentru TB
din tările endemice
Persoanele din Consumatorii de
laboratoarele de droguri IV Instituții cu
pacienți
mirobiologie imunocompromiși
Persoanele cu Profesori
dovadă Lucrători în sănătate
Armată Femei însărcinate
radiologică de TB Deținuți
în antecedente
RISC CRESCUT
RISC CRESCUT de transmitere a TB
de expunere la TB
 Determinanți generali
factori de risc apropiați

Determinanți generali
Status socio-economic (SSE) slab sau Globalizarea, migrația, urbanizarea,
inadecvat si politică de mediu inadecvată tranziția demografică

Sistem de sănătate slab, acces Sărăcie, SSE,

redus la servicii de sănatate nivel scăzut de educație
Evaluare necorespunzătoare a Comportament
sistemului de sănătate nesănătos

Endemie TB Spații aglomerate Fumatul, HIV, malnutriție, diabet Vârstă, sex și

Factori de risc apropiați

în comunitate Ventilație slabă poluarea zaharat, comorbidității, factori genetici
aerului alcoolism etc

Nivel inalt de contagiune Sistem imunitar scăzut

Expunere Infecție TB Tuberculoză boală ( activă) Consecințe

Riscul de infecție TB depinde de:

Caracteristicile epidemiologice ale MTB

Patogenitatea (capacitatea de a produce îmbolnăviri)
Virulența (capacitatea de multiplicare)
Sensibilitatea/rezistența la tuberculostatice
Modalitatea de contaminare
Intimitatea dintre contact și sursă
Tipul contactului (intra, extra-familial, frecvența)
Durata contactului (ocazional, intermitent, permanent)
Mediul în care are loc contactul (aglomerări urbane, spații neventilate,
colectivități închise)
Reactivitatea terenului individual
Ex. istoria naturală a TB modificată de imunosupresia indusă de HIV
Riscul de boală la infectații TB
Factor de risc Incidenta TB (la 100.000 loc)
infectie TB recenta (< 1 an) 2000 – 8000
infectie TB recenta 1-7 ani 200
infectie HIV 3500 – 14000
toxicomanie iv + infectie HIV 4000 – 10000
toxicomanie iv fara HIV 1000
silicoza 3000 – 7000
anomalii Rx sechele TB 200 – 400
insuficienta renala 400 – 900
diabet zaharat 300
subponderal 200 – 260
absenta factorilor de mai sus 100
 Riscul de îmbolnăvire al
persoanelor infectate MTB
5- 10% pe viață la seronegativii HIV

Riscul e maxim în primii doi ani de la infectie 5% și

scade cu timpul;

Crește în condiții de scădere a imunitătii (HIV, Anti TNF,

alte comorbidități)

La cei HIV+ riscul crește cu timpul 5-13% pe an viață

6. Cum se transmite TB ?

Source: CDC, 2000

• Pe cale aeriană de la o persoană cu TBP - nucleele de picături

• De la persoană - la – persoană

 Mai puțin frecvent transmisă prin:

• Ingestia de Mycobacterium bovis din produsele lactate
nepasteurizate
• În laborator accidental
Transmiterea MTB
• Milioane de bacili în plămâni (în special în cavități)

• Expulzia nucleelor de picături în aer care conțin bacili TB apare

atunci când persoana bolnavă TB :
• Tușește
• Strănută
• Căntă

• O tuse poate elibera 3.000 nuclee de picături

• Un strănat poate elibera zeci de mii de nuclee de picături

 Picăturile mari se așează rapid la sol
 Picăturile mai mici formează "nuclee de picături" de 1-5 μ diametru
 “Nucleele de picături” pot rămâne în aer
Șansele de infectare cresc...

• Când concentrația bacteriilor TB care circulă în aer este mai

mare
• Tusea; frotiu +; boală cavitară
• Expunerea are loc în interior
• Circulația și ventilația slabă a aerului; spațiu mic, închis
• Slab sau fără acces la lumina soarelui (lumină UV)
• Cu cât este mai mare timpul petrecut într-un spațiu închis
cu persoana cu TB contagioasă
7. Patogenie
Nucleele de picături care conțin bacili
tuberculoși sunt inhalate, intră în plămâni și
ajung în alveole

Bacilii tuberculoși se înmulțesc în alveole

Patogenie
Un număr mic de bacili tuberculoși intră în
sânge și se răspândesc în organism.

Bacilii pot ajunge în orice parte a corpului,

inclusiv în zonele unde boala TB e mai probabil
să se dezvolte (creierul, laringele, ganglionii
limfatici, plămânii, coloana vertebrală, osul sau
rinichii).
Patogenie
În decurs de 2 până la 8 săptămâni, celulele imune
Bacili speciale numite macrofage ingeră și înconjoară bacilii
tuberuloși
tuberculoși.

Celulele formează o cochilie de barieră, numită

granulom, care mențin bacilii sub control = Infecție
Granulom
tuberculoasă latentă (ITBL)
Dacă sistemul imunitar nu poate menține bacilii
tuberculoși sub control, bacilii încep să se înmulțească
rapid (boala TB).

Acest proces poate apărea în diferite zone ale corpului,

cum ar fi plămânii, rinichii, creierul sau osul.
Granulomul se descompune și
bacilul scapă și se înmulțește
 Răspândirea TB organism
• Plămâni (85%)
• Pleură
• Sistem nervos central
(creier, meninge)
• Ganglionii limfatici
• Oase și articulații
• Diseminata (miliară)

© ITECH, 2006
Răspunsul imun în tuberculoză
Prezentarea Ag

IL-2
Proliferare clonala
LTh1 (CD4+) IFN-

M bactericide
pentru MTB

LTc (CD8+)

Distrugerea M parazitate
Infecția tuberculoasă latentă

• PRIMOINFECȚIA poate evolua:

• Reducerea treptata a populației micobacteriene în care fie se
produce eliminare completă sau în anumite leziuni vor
persistenta bacili dormanti
• Resorbția focarelor inflamatorii, uneori precedata de necroza
cazeoasa, urmată de fibroză și eventual calcificarea focarelor de
multiplicare

Diagnosticul ITBL
- Testare cutanată la tuberculină
- Dozare quantiferonului
Testarea cutanată la tuberculină
reacția Mantoux
• Tuberculina este un produs toxic rezultat din filtratul culturilor vechi de
Mycobacterium tuberculosis ce precipită cu acid tricloracetic
• Administrată intradermic tuberculina declașază reacții intradermice la
organismele sensibilizate cu mycobacterii.
• Organismul infectat cu Mycobacterium tuberculosis sau alte
mycobacterii, se sensibilizează față de proteinele acestor organisme.
• injectarea strict intradermică de antigene din MTB - denumite PPD =
derivat de proteina purificată - 0,1 ml=2 ui PPD, provoacă local o
reacție de hipersensibilitate întârziată
• Macroscopic apare indurație la locul injectării – produsă de
acumularea locală de limfocite și macrofage
•
 Testul cutanat la tuberculină (TCT)

Inoculare intradermică antigen (PPD 2UI/ 5UI)

Preluare de către celulele prezentatoare de antigen

Papula 6-10 mm

antigen-prezentare în ggl. limfatici interacțiunea cu celuleleT

eliberare de cytokine clona T-expansiunea celulelor

creștera permeabilității capilare
aflux de celule T cu memorie în zonă
Indurație palpabilă (max. la 72 h)
Rezultate IDR
• Citirea la 72 ore – se notează în mm diametrul
transversal al indurației, dar și aspectul (flictenă,
ulcerație, necroză)

• Pozitivă - infecție tuberculoasă

•  10 mm
•  5 mm la cei infectati HIV

• Negativă – absența infecției tuberculoase

• < 10 mm
• < 5 mm la infectați HIV
testarea succesivă - interpretare
• Viraj tuberculinic = pozitivarea reacției cutanate la
tuberculină
• Diagnostic de infecție tuberculoasă recentă

• Salt tuberculinic = creșterea cu minim 10 mm a

diametrului reacției cutanate la tuberculină
Rezultate false pozitive /negative
• Fals pozitive
• Vaccinare BCG
• Contact cu micobacterii atipice

• Fals negative
• Erori de tehnică
• Sarcoidoza activă, boli hematologice maligne, infecții virale acute
(oreion), vaccinări antivirale cu virus viu, infecția HIV
• Tratamente imunosupresoare de durată (inclusiv corticoterapia)
• Faza inițialaă a infecției tuberculoase
Dozare quatiferon
IGRA – Interferon-Gamma Release Assays

• Dozarea se face din sânge,

• Limfocitele pacienților infectați cu Mycobacterium tuberculosis

elibereaza interferon gama, ca urmare a răspunsului imun

• Sunt 2 teste – quantiFERON-TB GOLD și T-SPOT B test

Testele IGRAs tehnică

IFN-γ

RD1

PBMC Whole Blood

T SPOT.TB QuantiFERON TB Gold In tube

 TCT vs IGRAs

Andersen P, et al. Lancet 2000;356:1099

Dezavantajele și limitările IGRA

• Probele de sânge trebuie procesate în decurs de 8-30 de ore de

la recoltare, pentru ca limfocitele să fie încă viabile.
• Erorile la colectarea sau transportul specimenelor de sânge sau
la rularea și interpretarea testului pot reduce precizia IGRA.
• Testul nu oferă informații date cu privire la utilizarea IGRAs
pentru a prezice cine va progresa la boala TBC în viitor.

Date limitate privind utilizarea IGRA pentru:

• Copii cu vârsta sub 5 ani;
• Persoanele expuse recent la M. tuberculosis;
• Persoane imunocompromise; și
• Testarea în serie.
• Testele pot fi costisitoare.
 Guidelines on the Management of Latent Tuberculosis
Infection – WHO 2015

•În țările cu venituri crescute sau medii, cu incidență (IG) estimată ˂100%ooo locuitori, se
pot recomanda:
 fie testul cutanat tuberculinic,
 fie un test IGRA (detectare serică de g interferon);
•În țările venituri cu reduse sau medii cu IG ˃100%ooo, se recomandă testul tuberculinic.

Conform Ghidului OMS de management al LTBI "The End TB Strategy" 2015- 2020,
pentru țările dezvoltate, e propus algoritmul de diagnostic al ITBL:
- Excluderea semnelor și simptomelor de boală la indivizii din grupe de risc și
- Confirmarea include, pe lângă testul tuberculinic și testul IGRA, ca teste specifice.
 Ghidul Național al PNPSCT
2015
• IGRA e folosit în algoritmul de diagnostic al infecției TB latente la:
• pacienții cu indicație de terapie biologică,

• Limitele testului Quantiferon:

• "QFT nu se repetă dacă este negativ, deoarece nu se cunoaște

“fereastra anergică” (ca la testul tuberculinic de 6-8 săptămâni),
necunoscându-se astfel momentul virajului și implicit al intervalului de timp
optim pentu a fi repetat. "

• "QFT nu se recomandă ca test de evaluare a tratamentului infecției

TB latente deoarece rezultatul celui de al doilea test poate să creeze
confuzii (poate fi tot pozitiv, dar mai redus în intensitate) și mai mult decât
atât, odată cu creșterea imunodepresiei (indusă de terapia biologică)
crește și riscul apariției rezultatelor nedeterminate sau fals negative."
 Algoritm de diagnostic ITBL
Prezența simptomelor de boală TB la
indivizii din grupuri de risc*

Da Nu

TCT sau IGRA

Pozitiv Negativ**
Radiografie pulmonară
+/- CT torace
Diagnostic de boală activă
TB infirmat, confirmat, Modificări Radiografie normală
probabil sau posibil*** radiologice
Tratament
Algoritm de diagnostic ITBL
(adaptat după Guidelines on the Management of Latent Tuberculosis Infection – WHO 2015)
pentru ITBL
 Algoritm diagnostic ITBL la pacientii cu terapie biologică

Sursa Ghidul Național al PNPSCT, 2015

 Pacienți în terapie biologică - Reevaluări

Sursa Ghidul Național al PNPSCT, 2015

 Algoritm diagnostic ITBL la contacții TB MDR/XDR

Sursa Ghidul Național

al PNPSCT, 2015
 Algoritm diagnostic ITBL la persoanele care trăiesc cu HIV

Sursa Ghidul
Național
Managementul
cazurilor TB-HIV,
2017
Infecția TB latentă TB boală
• Simptome care pot include unul sau mai
• Fară simptome clinice sugestive de multe semne: tuse, subfebrilități, febră, scădere în
 
tuberculoză greutate, transpirații nocturne, oboseală ± hemoptizie
• TCT sau IGRAs pozitive  
•TCT sau IGRAs pozitive
 

• MTB prezent în organism • MTB prezent în organism

• Radiografie torace – normală • Radiografie torace - leziuni sugestive
  
(absente la imunocompromiși sau în TB
• Examene de spută microscopie și  
extrapulmonară)

 
cultură negative   • Examene de spută microscopie și cultură
• Nu este contagioasă  pozitive de obicei
 
(negative în TB extrapulmonară și în formele cu
• Tratament pentru ITBL, pentru a  
leziuni minime sau în sechelele TB)
preveni boala TB  
• Adesea, contagioasă înainte de tratament
• Necesar tratament pentru boala TB
Orientările actuale - tratamentul
ITBL
• DECIZIA DE A TESTA ESTE DECIZIA DE A TRATA!

• NU tratate persoanele > 35 ani, fără imunodepresii

• 9 luni HIN,de preferat peste 6 luni

• Monitorizarea de laborator de rutină nu este indicată!

• Tratamentul ITBL nu este obligatoriu!!

 Tratamentul ITBL
• Izoniazida (HIN) rămane pilonul în tratamentul ITBL
• Durata tratamentului
– Infectați HIV sau alți imunodeprimați:
9 luni preferat
6 luni acceptat
– Toți ceilalți 6 luni
Doza: copii/adolescenți 10-15mg/kgc/zi, adulți 5 mg/kgc/zi
maxim 300 mg/zi .
• Se recomandă asocierea piridoxinei (vitamina B6):
- 5-10mg/zi la copil
- 50-75 mg la adult.
• Profilaxia dublă sau cu mai multe medicamente este, în principiu, interzisă.
Eligibili pentru tratament profilactic-
contacții cu caz TB
1.nou-născuţii:
• caz TB sursă netratat descoperit odată cu nașterea copilului:
se administrează BCG în maternitate, se izolează nou-născutul în afara
focarului
2-3luni (până la negativarea sursei), fără a i se administra tratament.
• caz TB sursă cunoscut aflat în DOT de minim 6 săptămâni:
se administrează BCG în maternitate; nu se administrează tratament nou-
născutului.
• când cazul sursă sau nou-născutul nu pot fi izolați:
Izoniazidă în ritm zilnic 3 luni acasă pentru nou-născut, apoi TCT; dacă:
• TCT negativ – nou-născutul se vaccinează BCG;
• TCT pozitiv – se efectuează radiografie toracică şi dacă:
• R-grafie fără modificări – tratament profilactic încă 3 luni;
• R-grafie cu modificări – considerat TB boală, deci tratament antiTB.

Conform Ghidului Național al PNPSCT 2015

 Eligibili pentru tratament
profilactic-contacții cu caz TB

2. copiii și adolescenții până la 19 ani:

• cei cu TCT pozitiv, timp de cel puţin 6 luni;
• cei cu TCT negativ timp de 3 luni, apoi în caz de viraj tuberculinic la
retestare (TCT pozitivat), chimioprofilaxia se continuă până la cel
puţin 6 luni,
• în caz de TCT negativ persistent, chimioprofilaxia se întrerupe numai
dacă dispare sursa de contagiune (negativare bacteriologică sau
izolare).

Conform Ghidului Național al PNPSCT 2015

 Eligibili pentru tratament
profilactic-contacții cu caz TB
3. adulţii până la 35 ani cu factori de risc şi IDR pozitiv:
• boli imunosupresoare (leucemii, limfoame, boala Hodgkin,
imunodeficienţe câştigate sau dobândite);
• imunosupresie medicamentoasă (chimioterapie anticanceroasă,
steroizi);
• insuficienţă renală cronică;
• pneumoconioze;
• diabet zaharat insulino-dependent prost controlat;
• sindrom de malabsorbţie, subnutriţie cronică, ulcer duodenal
cronic;
• gastrectomizaţi, în special cei cu nutriţie proastă.
4. persoanele HIV (+) și cele supuse terapiei biologice
imunosupresoare (tip anti-TNFa), indiferent de vârstă, dacă se
poate dovedi infecția TB latentă.

Conform Ghidului Național al PNPSCT 2015

Tratament ITBL & HIN rezistență

 Contact TB HIN-rezistent:
• 4-6 luni RMP/zilnic (copii si imunocompromisi)
• Luati in considerare utilizarea de rifabutina la pacientii infectati
HIV (inhibitori de protează- RMP incompatibila)

 Pentru persoanele cu intoleranta la HIN, folositi RMP 4

luni/zilnic
• 6 luni RMP pentru copii si persoanele infectate HIV
Tratament ITBL & M/XDR-TB

• NU există regimuri terapeutice cu eficienta dovedita pe ITBL rezultata in urma

expunerii la M/XDR

• Tratamentul ITBL M/XDR TB poate fi indicat in anumite situatii cu risc ridicat (cand
se consulta un expert MDR)

• Nu există un consens internaţional privind indicaţiile şi schemele terapeutice

folosite pentru tratamentul chimioprofilactic al contacţilor pacienţilor cu TB
M/XDR.

• INDICAT Observare clinica atenta la 3 pana la 6 luni, 2 ani după expunere.

Monitorizarea tratamentului ITBL
• Se face prin examen clinic și control lunar al funcţiei hepatice şi
renale.

• Când survin efecte secundare sau la pacienţii cu afecţiuni hepatice

preexistente, se va întrerupe administrarea izoniazidei sau
medicamentelor administrate care pot fi incriminate.

• În puseu hepatocitolitic, dacă AST sau ALT au valori de 5 ori mai

mari decât normalul sau dacă pacienţii sunt simptomatici (anorexie,
greţuri, vărsături, ficat sensibil la palpare), se va sista și va fi reluată
administrarea după remiterea episodului de hepatită toxică.
Observarea clinică a ITBL

• Daca tratamentul ITBL nu este disponibil, refuz sau

intoleranță- educare pacient, despre:
• semne TB și simptome TB și cum, când și unde să se adreseze în cazul în
care acestea se dezvoltă
• riscul curent și viitor al TB în cazul în care riscurile medicale se dezvoltă
• se recomandă monitorizarea clinică atentă timp de 2 ani
pentru contacte și “convertoare”
multumesc