BOALA SI SINDROMUL CUSHING

Frecventa

Maladie rara
Incidenta anuala 2-10/1milion
Prevalenta >
2-5% DZ, obezitate, osteoporoza
5-20% incidentaloame
Mortaliate x2-4 >populatia generala
Hipercotizolism exogen
Hipercotizolism endogen
SINDROMUL CUSHING - clasificare
ACTH dependent 80%
Hipofizar (b Cushing) 80%
Ectopic (ACTH, CRH) 20%
CRH producing tumor <1%
ACTH independent 20%
Adenom de suprarenala 60%

Carcinom de suprarenala 40%

Hiperplazie macronodulara bilaterala ACTH
independent (AIMAH) <1%

Afectare nodulara primara pigmentata asociata

cu sd.Carney<1%

Sd.McCune Albright <1%

 Boala Cushing

±
CRH

± DXM inhiba ACTH la

concentratii foarte mari
ACTH 

Cortizol 
Ritm circadian pierdut
Boala Cushing 70 % din total
F/B = 3 – 8 / 1
HIPOFIZA
20 – 40 ani
• Microadenom
•microadenom
• 80 –90 % au < 10 mm
• 50 % < 5 mm (chiar 2 mm)
• Macroadenom
• Gangliocitom secretant de CRH + hiperplazie corticotrope – f rar
***La copii 80-85% adenom identificabil

CORTICOSUPRARENALA
- hiperplazia zonei fasciculate si reticulate cu conservarea zonei
glomerulate
Sindromul Cushing
prin secreţie ectopică de ACTH
DXM NU inhiba ACTH nici
la concentratii foarte mari
-
CRH 
ACTH    -
ACTH 

Cortizol   
Aldosteron 
Ritm circadian pierdut
Sindromul Cushing 15 % din total
prin secreţie ectopică de ACTH B/F=3/1
40 – 60 ani
Carcinomul pulmonar cu celule mici 50 %
Carcinom pancreatic insular
Carcinoid
pulmonar, intestinal, timic, pancreatic, ovarian  nivelul ACTH extrem de
 CMT crescut
 Feocromocitom  DXM nu inhiba ACTH / cortizol
 Secretia ectopica de CRH din unele carcinoide  secretie importanta de
poate mima tabloul unei boli Cushing metaboliti intermediari din
steroidogeneza
 mineralocorticoizi
 androgeni
Sindromul Cushing ACTH independent

- DXM NU inhiba secretia de

cortizol nici la concentratii foarte
CRH  mari

ACTH 

Cortizol 
Ritm circadian pierdut
 Sindromul Cushing ACTH independent
FORMA CARACTERISTICI

Adenom CSR  10 % din hipercortizolisme

 tumora incapsulata de 1-6 cm

Carcinom CSR  < 10 % din cazuri

 varsta medie de detectare 38 ani
 tumora
invadeaza structurile vecine
determina metastaze
< 5 cm au prognostic mai bun

Hiperplazie macronodulara < 1 % din cazuri

bilaterala ACTH indep Receptori aberanti (GIP, serotonina, vasopresina, LH/hCG)

Hiperplazia hiperpigmantata  < 1 % din cazuri

micronodulara adrenala pete pigmentare lentiginoase, nevi albastri - fata, git
COMPLEX CARNEY mixoame cutanate, mamare, atrial –mortalitate 25%p
hipersecretii endocrine – Cushing, acromegalie, atingeri goandice
 mutatie inactivatoare PRKAR1A (subunitate regulatorie a PKA cAMP
-dependenta) – 17q24
Boala si Sd. Cushing – fiziopatologie
GLUCOCORTICOIZI Obezitatea facio-troculara
Tegumente: Subtiere, atrofia epidermului aparitia striurilor purpurice
(vergeturi)
Muschi : Topirea maselor musculare cu amiotrofie ( mai putin evidenta
la copii, cind exista hiperandrogenie
Vase : Fragilitate vasculara ( echimoze)
Os : Osteoporoza
Ochi: Cataracta precoce si glaucom
SNC: Euforie initiala urmata de depresie si tendinte suicidare
Crestere (copil): Inhibitia cresterii prin inhibitia GH, IGF-1 si catabolism
proteic

MINERALOCORTICOIZI Hipertensiune arteriala

Hipokaliemie
 in tumorile CSR si cele secretante de ACTH ectopic

ANDROGENI Acnee, seboree, alopecie difuza si /sau frontala, hirsutism

Actiune antigonadotropa
 amenoree, infertilitate
 disfunctie erectila
Efecte anabolice care pot contracara catabolismul cortizolic
Boala si Sd. Cushing – tablou clinic

Obezitate
- în mai mult de 90% din cazuri
- depozitele de grăsime sunt observate
- bitemporal (facies în „lună plina”)
- regiunea supraclaviculară
- cervical posterior („bosă de bizon”)

Modificări cutanate
- piele subțire, în “foaie de țigară”
- rănile se vindecă deficitar, echimoze frecvente
- vergeturi: roșii-violacee, cu pierdere de subtanță
- simptome de hiperandrogenism: acnee și hirsutism la
femei
- hiperpigmentare cutanată (la pacienții cu nivel crescut
de ACTH de lungă durată)
- edeme
 Tablou clinic
Sistemul muscular și osos
- atrofie musculară, scăderea tonusului și forței mușchilor, slăbiciune
musculară (miopatie) - mai intens proximal și la membrele inferioare
- „fese înclinate”
- amiotrofie
- „abdomen de batracian” (hipotrofia mușchilor abdominali)
- osteoporoză)
- necroza aseptică de cap femora

la copiii cu sindrom Cushing,

întârziere a creșterii
obezitatea generalizată (absenta masei musculare
Coloana unui pacient inainte
si dupa tratmentul cu
glucocorticoizi
Tablou clinic
• Sistemul cardiovascular
• HTA moderată, sistolo-diastolică
• cardiomiopatie, insuficiență
cardiacă, aritmii
• evenimente tromboembolice
• Sistemul urinar
• sindrom poliuro-polidipsic
• nefrocalcinoză
• Sistemul genital
• tulburări menstruale, amenoree,
infertilitate
• potență redusă și libido scăzut
Metabolism
• scaderea toleranței la glucoză ,
DZ
• creșterea trigl, Colesterolului
total, LDL, VLDL, HDL variabil
Neuropsihologic
• labilitate emoțională, letargie,
tendință la depresie, euforie,
psihoze steroide, tentative de
suicid
Sistem imunitar
scăderea rezistenței la infecții,
infecții oportuniste severe,
vindecare dificilă a ulcerelor
Diagnostic
I. confirmarea hipercortizolismului cu eliminarea hipercortizolismului de altă
natură
• Cortizol nocturn plasmatic si/sau salivar
• Cortizolul liber urinar (CLU) – 2 probe
• Test DXM overnight 1 mg
• Test DXM 2 x 2 mg

II. stabilirea etiologiei (diagnosticul diferenţial al etiologiei sindromului Cushing)

• test overnight 8 mg DXM
• test de supresie “forte” cu DXM 2 x 8
• determinarea ACTH

III. localizarea leziunii

• hipofizar: RMN, cateterism sinus pietros inferior
• adrenal: ecografie, CT, RMN
• ectopic: CT, RMN, octreoscan, PET-CT
IV. Rasunetul periferic al excesului de glucocorticoizi
I. Confirmarea hipercortizolismului
1. Cortizol plasmatic nocturn 3. Cortizol salivar nocturn
• Miezul noptii – nadir la subiectii Index al cortizolului liber
normali circulant
• Absent la pacientii cu sd.Cushing Avantaje
 Posibilia efectuarea in
ambulator, poate fi pastrat 3
saptamini la 4oC

2. Cortizol liber urinar

• Minim 2 probe
• Copii N < 70 ug/m2/zi
• Fals crescut in caz de volum urinar > 3800 + 1033 mL/ zi , Cushing functional
• Fals scazut in IRC (cl creat < 60)
I. Confirmarea hipercortizolismului
testele la DXM

4. Frenaj overnight 1 mg cu dexametazonă nocturn

1 mg dexametazonă (DXM) la ora 23
cortizol la ora 8 dimineaţa
Interpretare
normal, cortizolul plasmatic scade
< 1,8 g/dL (50 nmol/l)

5. Test DXM 2mg x 2

0,5 mg DXM la 6 ore timp de 2 zile (h: 9-15-21-3) cu determinarea Cortizouluil plasmatic –
ora 9 a treia zi (la 48 ore de la prima doza)
normal, cortizolul plasmatic scade < 1,8 g/dl (50 nmol/l)
Normal administrarea dexametazonei (DXM) in dozele de mai
sus are ca rezultat suprimarea axei HPA, în timp ce pacienții cu
sindromul Cushing nu raspund la feedback negativ.
 Suspiciune clinica de B/ SDR CUSHING

Teste de confirmarea
hipercortizolismului
CLU 24 h – 2 probe
Cortizol salivar nocturn
DXM over-night 1 mg

Normal Rezultat de granita Cert anormal

B/ Sdr Cushing
improbabil Reevaluare daca
Continua cu testele pt
*reevaluare daca suspiciunea e puternica -
etiologie
suspiciunea este CLU lunar
puternica
II. Stabilirea etiologiei (diagnosticul diferenţial al bolii
si sdr Cushing)
1. overnight 8 mg DXM
8mg la ora 23 cu determinarea cortisolului la ora 8
Cortizolul scade > 50% in B Cushing
Absenţa supresiei în sindromul Cushing prin secretie ectopică de ACTH sau ACTH independent

2. Testul de supresie “forte” cu DXM 2 x 8

(2 mg de 4 ori pe zi/2 zile) cu determinarea cortizolului plasmatic/ urinar si ACTH la timpul 0 si 48
ore
Supresia cortisol > 50%
Supresia CLU > 90%
Există supresie în adenomele hipofizare secretante de ACTH care mai conservă o anumită
sensibilitate la feed-back-ul exercitat de doze mari de DXM. Nu există supresie în secreţie
ectopică de ACTH şi tumorile suprarenale

3. Determinarea ACTH
Normal  origine adrenala: < 10 pg/ml
 10-45 pg/ml  hipofizar: 15-200 pg/ml
 ectopic: 50 - >200 pg/ml
 HIPERCORTIZOLISM

Hipercortizolism
funcional B/ SD.CUSHING

Test DXM 8 mg
overnight
2X8 mg

Cortizol se inhiba cu > 50% Cortizolul nu se inhiba

BOALA CUSHING ACTH

IRM, IPSS  inhibat <10

ACTH ectopic SDR CUSHING

CT toraco-abd,
CT abd
Octreoscan, PET-CT
III. Localizarea tumorii

Boala Cushing
Tomografia computerizată
 macroadenoame

Rezonanţa magnetică (nucleară)

substanţa de contrast (gadolinium) permite o mai
bună vizualizare a microadenoamelor
Tumori > 5 mm
 cca 50% din microadenoame au diametrul
între 5-10 mm
 40% între 2-5 mm
 iar 10% în jur de 1 mm
 Hipofiză normală
Secţiune coronală Secţiune sagitală

Sinus Tija
Chiasma sfenoidal pituitaira
Hipofiza
Macroadenom Microadenom
 ACTH ectopic
• Radiografia toracică
• poate fi utilă în cazul unei tumori
pulmonare
• Tomografia computerizată
(toracică sau abdominală)
• este obligatorie atunci când se
suspicionează o secreţie ectopică
• Octreoscan
• PET-CT
 Leziuni suprarenale

Ultrasonografia GSR
adenoame normale
mase rotunde sau ovalare cu
echogenitate scăzută
diferenţierea între tumorile benigne şi
cele maligne nu poate fi făcută
echografic
hiperplazie Adenom SR
glandele sunt mai mari dar păstrează masa
caracterele echografice tipice rotunda/ovalara
diferenţierea dintre hiperplazia hipoecogena
omogenă şi cea nodulară dificilă

Carcinom GSR
Diagnostic diferential ecografic dificil cu
tumorile benigne
Leziuni suprarenale
Tomografia computerizată
• poate detecta marea majoritate a adenoamelor cu
diametru mai mare de 1,5 cm
Adenoame
• >95% bogate in grasimi: CT fara contrast val
< 10 UH
Carcinoamle
• Tumori mari, z necroza

Rezonanţa magnetică nucleară

• nu oferă, cel puţin până în prezent, informaţii
suplimentare
• Adenoame: IRM semnal scazut omogen T1,
echivalent sau mai intens ca ficatul in T2
• Dg dif adenoame/ metastaze
Incidentalom adrenal
Prevalenta
< 1% la pacienti < 40 ani
3% la pacientii 50 ani
10 % la pacienti 70 ani

87% tumori benigne

80% adenoame
75% Nesecretante
15% Tumori secretante
12% secretante de cortisol
2.5% secretante de ALD
7% feocromocitoame
13% tumori maligne
8% carcinom adreno-cortical(ACCs)
5% MTS (plaman, san, rinichi, melanom, colon)
Rar: mielolipoame, gangliorinoame, lez chistice 0.5%
Carcinoamle SR
rare, 0.6–1.67 /mil/an
F/B 2.5–3:1
Barbati - prognostic mai prost
Femei - mai frecvent sd.endocrin
Non-functionale egal F/B
2 varfuri
I decada de viata
75% copii < 5 ani, functionale -
virilizare
Decada 4-5, nefunctionale
 Cushing subclinic
• 12% dintre pacienții cu incidentaloam SR
• exces relativ de cortizol = echivalent a 5-7.5 mg PDN/zi distribuit pe intreaga zi
• fara aspect clinic de sdr Cushing
• diagnosticul este susținut de prezența
• cortizol > 1.8 ug/dl după testul overnight cu 1 mg DXM
• niveluri scăzute de ACTH
• ritm circadian al cortizolului modificat
• cortizol liber urinar mai mare decât valoarea de referință.
• asociat cu
• diferite complicații metabolice (DZ, obezitate centrală și dislipidemie),
• boli cardiovasculare (HTA, accidente trombo-embolice)
• osteoporoză și fracturi vertebrale,
• alterarea parametrilor de coagulare
• creșterea mortalității.
lipsește însă un consens privind criteriile de diagnostic și managmentul
hipercortizolismului subclinic
” Sindromul Cushing - explorare ”de rutina

HEMATOLOGIE Policitemie
Neutrofilie, eozinopenie, limfopenie
IONOGRAMA Normala in boala Cushing
Hipokaliemia
tumori ectopice secretante de ACTH si tumori CRS
Hipercalciurie - 40 % din cazuri
Metabolism glucidic Hiperglicemie a jeun, HGPO patologic
 insulinei (rezistenţă la insulină)
EKG Modificari determinate de
 HTA, ischemie, hipokaliemie

Radiologie Rgf. toracica : cardiomegalie, tumora pulmonara

Tasari vertebrale, fracturi costale (osteoporoza)
Litiaza renala
Boala si sdr Cushing - Tratament
• CHIRURGICAL
• Hipofizar
• Suprarenalian
• Sdr Cushing ACTH independent – suprarenalectomie unilaterala
• Sdr Cushing ACTH dependent - suprarenalectomie bilaterala
• Tumora ectopica
• MEDICAMENTOS
• Inhibitori ai secretiei de ACTH
• Hipofizar
• analog de somatostatin (Pasireotide – receptor 5)
• Cabergolina
• Ectopic
• ananlogi somatostatina (Lanreotide, Octreotide)
• Inhibitori ai steroidogenezei
• Mitotan (op’ DDD)
• Metirapon
• Aminoglutetimid
• Ketoconazol
• Etomidat
• Inhibitori ai receptorului de glucocorticoizi - Mifepriston
• IRADIERE HIPOFIZARA
Boala Cushing – tratament

Adenomectomie/ hemihipofizectomie

RECIDIVA/ ABSENTA REMISIEI

iradiere suprarenalectomie
reinterventie hipofizara
medicamentos
bilaterala

pasireotide

cabergolina

+ Asociere cu
blocanti ai steroidogenezei
antag GR
Sindromul Cushing - tratament

Secretie Leziune suprarenala

ectopica

Rezectia tumorii
Adenom Carcinom
responsabile

Inhibitori ai steroidogenezei  Interventie  Interventie

Suprarenalectomie  Initial/permanent  Inhibitori ai
Analogi stomatostatina tratament substitutiv steridogenezei
cu glucocorticoizi  Prognostic
 (inhibitia secr ectopice
ACTH)  SR controlaterala favorabil<5cm
este supresata
Boala si sdr Cushing - Tratament medical
Tratamentul medical in Boala si sdr Cushing de recomanda:
• Preoperator
• Terapie de a doua linie dupa interv hipofizara din B Cushing/ inoperabili
• Cushing ectopic inoperabil/ MTS/ ocult
• Ca adrenal

2 strategii:
“block and replace” - blocarea secretiei endogene de cortisol si trat
substitutive cu hidrocortizon sau prednison
“normalization” – normalizarea secretiei de cortisol endogen
Boala si sdr Cushing - Tratament medical
Inhibitori ai secretiei ACTH/ efect citotoxic hipofizar

Pasireotide
Recomandat pentru tratamentul pacienților cu boala Cushing
ineficiența tratamentului chirurgical
imposibilitatea tratamentului chirurgical
Se leaga de receptorii de somatostatin (de tip 5) regasiti la nivelul tumorilor hipofizare
secretante de ACTH

Efecte secundar:
• hiperglicemie, diabet zaharat (inhiba secreția de insulină ,GLP-1)
• diaree, greață, dureri abdominale, colelitiază
• prelungirea intervalului QT.
Cabergolina 0.5–6 mg / sapt
Temozolomide - tumori agresive
In cercetare: Roscovitine , Acid Retinoic, Gefitinib, Silibinin
Boala si sdr Cushing - Tratament medical
Blocanti ai steroidogenezei Antagonistul al R cortizol
Ketoconazole (nizoral)
Inhiba : clivarea lantului lateral, 17,20-liaza si 11 OH Mifepriston
400-1200mg/zi Blocheaza si Rprogesteron
efecte adverse:
insuficienta hepatica

Metirapone (Metopiron)
Inhiba 11OH
Efecte adverse: cresterea androgenilor si mineralocorticoizilor
hipopotasemie, HTA, edeme
Hiperandrogenism
Etomidate (Hypnomidate)
Anestezic, Inhiba 11OH
F eficient, administrat preoperator
Mitotan
Derivat din dichloro-diphenyl- dichloroethane (DDD).
Inhiba clivarea laterala a colesterolului, 11-beta OH, 18-OH si 3 beta-HSDH si effect cytotoxic adrenal
Efecte adverse: vertij, somnolenta, ataxie, toxicitate hepatica si renala, greata, varsaturi, diaree, rash
Boala si sdr Cushing - Tratament
Sindromul Nelson
• după adrenalectomia bilaterală pt B Cushing
• insuficienta adrenala
• proliferarea tumorii hipofizare secretante
ACTH - macroadenom hipofizar cu secretie
crescuta ACTH si precursori ai acestuia (MSH)
• hiperpigmentare
• sdr tumoral hipofizar
la aproape 50% dintre pacienții supuși
adrenalectomiei
Iradierea hipofizara profilactica dupa
adrenalectomie pare să reducă riscul
sindromului.
http://www.univadis.fr/medical_and_more/BraunwaldPl
usFigures-Volume=479&Chapter=4561
Postoperator
Postoperator se pun urmatoarele probleme:
1. Tratament chirurgical eficient cu scaderea valorilor cortizolului
+/- ACTH
2. Insuficienta adrenala postoperatorie
• inhibitia indelungata a celulelor normale corticotrope datorita
cortisolului crescut
3. sdr sevraj cortizonic (withdrawn syndrome)
Postoperatorr
I. măsurarea la 5-7 zile în postoperator, a cortizolului plasmatic
• întreruperea hidrocortizonului (24 de ore)
• cortizol < 2ug/dl - compatibil cu remisiunea, risc redus de recurență
• ACTH secretat de cel corticotropenormale ale hipofizei inhibat de valorile constant crescute ale cortizolului in atcd

II. tratament cu Hidrocortizon 20-40 mg/zi, în două-trei doze divizate la pacienții în remisiune
• evaluarea repetată a Na în primele 5-14 zile postoperator

III. la 7-14 zile în postoperator evaluarea fT4 și PRL (insuficiența hipofizara)

IV. reducerea dozei de hidrocortizon cu 5 mg la fiecare 2-6 săptămâni până la doza fiziologică
de 10-20 mg/zi
IV. test la Synacthene la fiecare 3-6 luni : cortisol > 18ug/dl (N 5-25ug) – se intrerupe
tratamentul ( restaurarea axului CRH-ACTH-cortisol)
V. la fiecare 12 luni evaluarea semnelor biochimice și / sau clinice ale recidivei
hipercortizolismului endogen
sindromul/ boala Cushing evoluţie
• sindromul/ boala Cushing netratată:
• mortalitatea crește de 4 ori (în principal din cauza afectării cardiovasculare și riscului de infecții)
comparativ cu populația generală.

• boala Cushing tratată:

• rata remisiei 70-80% în boala Cushing
• HTA, DZ pot dispărea/ameliora în peste 12 luni
• mortalitatea rămăne crescută față de popularția generală (insuficienței hipofizare, depresie)
• în boala Cushing se menține riscul de recidivă toată viața
• rară la copii
• adult: rata recurenței este în jur 30% (mai mare pentru macroadenoame)

Pacientii operati pt B Cushing trebuie supravegheati toata viata

datorita riscului de recidiva
Hiperaldosteronismul
primar
 MINERALOCORTICOIZI – actiuni
Echlibrul hidro-electrolitic
• Reabsorbtia activa de Na prin cresterea expresiei
• canalului epitelial de Na sensibil la amiloride in ductul colector
• cotransportorului de Na-Cl sensibil la tiazide in TCD
• Reabsorbtia H2O
•  excretia de K - blocarea reabsorbtiei
•  excretia de Mg
•  excretia H+
Cardio-vascular
• creste tonusul vascular bazal si reactivitatea vasculara la vasoconstrictori: epinefrina, norepinefrina,
angiotensina II si vasopresina
• inhiba vasodilatatia prin scaderea oxidului nitric
• stimuleaza fibroza perivasculara si interstitiala intracardiaca (ATS, insuf cardiaca)
SNC
• regleaza aportul de sare, setea si are efect presor
• desi se sintetizeaza local necesita o concentratie sistemica adecvata pentru a-si exercita efectele
 RENINA
• Enzima produsa de
aparatul juxtaglomerular
+ zona glomerulata (CSR)
actionind paracrin

• Factori care
cresc sinteza de renina:
•  Na (macula densa)
• Hipotensiunea (<85 mm Hg in aparatul juxtaglomerular)
• SNS -  stimularea (raspuns la ortostatism)
• Prostaglandinele, NO
Inhiba renina: angiotensina II, vasopresina, fact natriuretic atrial, cresterea livrarii Cl in ap
juxtaglomerular
Renina scindeaza angiotensinogenul eliberind Ang I
Enzima de conversie converteste Ang I in Ang II
ALDOSTERONUL :
Reabsorbtie Na
Eliminare a K+
Eliminare de Mg ++, H+
Cel epiteliale
• Rinichi
• canalele epitelia Na amilorid sensibile ductul colector
• pompa Na -K -ATPase

• cotransporter Na+/Cl- sensibil la tiazide (NCC) TCD

• canalelor ROMK in TCD, Ductul colector

hiperpotasemii fara depletie volemica

• Alte sedii - glandele salivare,

colonul distal
Glucocorticoiziii au afinitate pt Rmin dar actiunea lor este cupata de
enzina !! hidroxisteroid dehidrogenaza tip2 (11 HSD2) ce inactiveaza cortizolul
activ in cortizon inactiv

Mf, adipocite,cardiomiocite, SNC

(nu au 11 HSD2 )
 MINERALOCORTICOIZI – actiuni
Echlibrul hidro-electrolitic
• Reabsorbtia activa de Na prin cresterea expresiei
• canalului epitelial de Na sensibil la amiloride in ductul colector
• cotransportorului de Na-Cl sensibil la tiazide in TCD
• Reabsorbtia H2O
•  excretia de K - blocarea reabsorbtiei
•  excretia de Mg,  excretia H+ cu alcaloza metabolica
Cardio-vascular
• creste tonusul vascular bazal si reactivitatea la vasoconstrictori: epinefrina, angiotensina II si vasopresina
• inhiba vasodilatatia prin scaderea oxidului nitric
• stimuleaza fibroza perivasculara si interstitiala intracardiaca (ATS, insuf cardiaca)
SNC
• regleaza aportul de sare, setea si are efect presor
• desi se sintetizeaza localStimulat
necesitade
o concentratie sistemica adecvata pentru a-si exercitaInhibat
efectele
de
Aldosteron  angiotensina II (acut si cronic)  fact natriuretic atrial
 potasiu + somatostatin, heparina,
Dopamina, Estrogen (via ER
 ACTH - control f redus, doar acut receptor)
+ serotonina, vasopresina, endotelina, estrogeni (via GPER-1),
urotensin, PTH, leptina
 HIPERALDOSTERONISMUL PRIMAR

= grup de afecţiuni în care producţia de aldosteron este

inadecvat crescută, relativ autonomă, şi nesupresibilă la
încărcarea cu sodiu

Hiperplazie glomerulara bilaterala

Adenom Conn
Carcinom adreno-glomerular
Hiperaldosteronism primar familial
 HIPERALDOSTERONISMUL
SECUNDAR

Stimularea in esces a sistemului RAAld

• Stenoza arterei renale
• Insuf cardiaca stg sau CPC
• Ciroza cu ascita Renina 
• Tumori producatoare de renina din ap
juxtaglomerular
Frecventa hiperALD in
HTA moderat/severa

B Strauch et al, J Hum Hypertension, 2003

Hiperaldosteronismul primar

Cea mai frecventa

cauza de HTA
secundara
4.6-13% din toate HTA
20% din HTA rezistente
Hiperaldosteronismul
Cea mai frecventa cauza de HTA secundara
• 5-10% din toate HTA
• Screening la:
– Pacienti cu HTA si hipopotasemie (K< 3.5)
– HTA rezistenta la 3 antihipertensive
– HTA sevara (TAs>150 si TAd.100)
– Incidentalom SR si HTA
– HTA la o persoana tinara
– Antecedente de hiperaldosteronism
Clasificare
hiperaldosteronism Hiperplazie idiopatica bilaterala (IHA) 70%
primar Adenom glomerular solitar (APA) 30%
Hiperplazie unilaterala adrenala primara
Carcinom glomerular
Hiperaldosteronism familial (FH)
- Hiperplazie glucocorticoid supresibila (FH tip I)
- FH tip II (APA sau IHA), III si IV

alte forme de exces Sindrom adrenogenital - deficit de 11-hidroxilaza

mineralocorticoid - deficit de 17-hidroxilaza
primar Deficit de - congenital
11-OH dehidrogenaza - dobândit (liquoritia)
Sindrom Cushing
Secretie tumorala a altor - tumori suprarenaliene
mineralocorticoizi - tumori ovariene
Forme clinice
Hiperplazie glomerulara bilaterala
– 2/3
–Partial sensibil la SRA
Adenom Conn
® 1/3
–Adenom < 2 cm
–hipersecretie tumorala, autonoma
Carcinom adreno-glomerular
–voluminos > 3 cm
–hK ++, abundenta precursorilor
Hiperaldosteronism primar familial
CLINIC – aspect clasic

Sdr NEUROMUSCULAR + HTA +

astenie musculara prin hipokaliemie
accese paretice paroxistice
hiperexcitabilitate neuro- Sdr POLIURO-
musculara prin alcaloza si POLIDIPSIC
hipmagnezemie

HIPERALDOSTERONISM
Clinic
1. SINDROMUL CARDIOVASCULAR
• hipertensiunea arteriala
• constanta, sistolo-diastolica, moderata (200/100 mmHg)
• + hTA ortostatica fara tahicardie reflexa
• ECG: HVS, subdenivelare ST, aplatizare uT, uU, tulb de ritm – EsV, FbA

2. SINDROMUL NEUROMUSCULAR
• astenie musculara (miasteniform)
• predominant diurna
• jena la deglutitie, ptoza palpebrala…
• accese paretice paroxistice
• brusc, revenire spontana
• predominant la membrele inferioare, evolutie ascendenta, 0 ROT
• hiperexcitabilitate neuro-musculara
• crampe, spasme musculare, acroparestezii
• Chvostek / Trousseau (+)
3. SINDROMUL RENO-URINAR
• polidipsie (restrictia hidrica rau tolerata)
• poliurie cu nicturie (nemodificata de ADH)
Dg hiperaldosteronismului
I. Screening
II. Teste de confirmare
III. Determinarea subtipului de hiperaldosteronism
Screening
• Pacienti cu HTA si hipopotasemie spontana sau indusa de
diuretice (K< 3.5)
• HTA (140/90mmHg) rezistenta la 3 antihipertensive (inclusive
un diuretic) sau controlata ≥ 4 antihipertensive

• HTA sevara (TAs>150 si Tad>100) la 3 determinari separate

• Incidentalom SR si HTA

• HTA la o persoana tinara

• HTA si istoric familial de HTA/ AVC la o varsta tanara (<40
ani)
• rudele de gradul I cu HTA la pacientii cu hiperaldosteronism
primar
 Biologie – teste biochimice
IONOGRAMA
a. sanguina
• Hipokaliemia < 3,5 mEq/L
• recoltare fara strangerea pumnului, dupa eliberarea garoului (daca se
utilizeaza) se asteapta 10’ -m pentru a evita staza venoasa.
• Na  moderat sau N
• Alcaloza metabolica, hipoMg, hipoCl

b. Urinara
• Hiperkaliuria - > 30 mEq/24 h
• Raportul Na/K urinar scazut
 Biologie – teste bazale

DOZARI HORMONALE
Aldosteron K corectat >4 mEq/l
• Normal 5-20 ng în clinostatism, după 6 ore de odihnă Regim normosodat
• Hiperaldosteronsism valoare minima 15ng/dl 2 ore de ortostatism cu
• Urinar: normal <17ug/24h 5-15 min repaus

Renina este inhibată în hiperaldosteronismul primar; se

determină:
• Activitatea reninei plasmatice (plasma renine activity PRA) -
cantitatea de angiotensină eliberată pe unitatea de timp
• Concentraţia directă a reninei inhibata in
hiperaldosteronism
primar

Raportul aldosteron/renina (aldosterone renine ratio ARR) crescut.

2020
Drug Renin Aldosterone ARR
Pentru o acurateţe mai bună a diagnosticului:
MRA, amiloride ↑↑ ↑ ↓ (FN) Ø se corectează hipokaliemia
Thiazides/thiazide-like and loop ↑↑ ↑ ↓ (FN) Ø regim normosodat
diuretics Ø eliminarea agenţilor care afectează semnificativ raportul
ACE-inhibitors ↑ ↓ ↓ (FN)
ARBs ↑ ↓ ↓ (FN) aldosteron/renina
Direct renin inhibitors ↓ or ↑* ↓ ↑ (FP) or pentru 4-6 săpt: spironolactona, eplerenona,
↓ (FN) amilorid,
β-blockers ↓↓ ↓ ↑ (FP) pentru cel puţin 2 săptămâni: alte diuretice , blocanţi
Central α2-agonists ↓↓ ↓ ↑ (FP) betaadrenergici, agonist central alpha-2 (clonidina,
(clonidine; α-methyldopa)
alpha-metildopa), AINS, inhibitori ai enzimei de
α1-antagonists ↔ ↔ ↔ (U) conversie a angiotensinei, blocanţi ai receptorilor
CCBs (DHPs) ↔ or ↑ ↔ or ↓ ↔ (U); ↓ (FN) angiotensinei, dihidropiridona, antagonişti ai
CCBs (non DHPs) ↔ ↔ ↔ (U)
canalelor de calciu
Hydralazine ↔ ↔ ↔ (U)
NSAIDs ↓↓ ↓ ↑ (FP)
SGLT2-i [82] ↑ ↔ ↓ (FN)
SSRI [83] ↑↑ ↑ ↓ (FN)
Oral contraceptives [11,84] ↓ or ↑↑# ↑ ↑ (FP) or
↓ (FN) Inlocuirea medicatiei cu
Central I1-agonists ↔ ↔ ↔ (U) Verapamil, Doxazosin, Prazosin
(Moxonidine)
Daca renina e supresata se poate lasa
Low Na+ diet ↑↑ ↑ ↓ (FN) medicatia de baza
High Na+ diet ↓↓ ↓ ↑ (FP)
Biologie – teste dinamice
Confirmatory test
Saline infusion Recumbent
test
 
Seated
Captopril challenge test
Oral sodium loading test
Fludrocortisone suppression
test
Description
4h infusion of 2L of 0.9% NaCl
Recumbent position 1h before and
during test
4h infusion of 2L of 0.9% NaCl
Seated position 30 min before and
during test
25–50 mg of captopril
orally after sitting for at least 1 h.
Sodium intake >200 mmol (6g/24h) for 3 Urinary aldosterone excretion
consecutive days
Every 6h for 4 days:
- oral fludrocortisone 0.1 mg
- slow-release KCl
supplements
Three times daily with meals: - slow-
release NaCl supplements (30 mmol);
Sufficient
dietary salt
End point
Post-infusion PAC
Post-infusion PAC
PAC and PRA 2h after captopril
24h from morning of day 3 to
morning of day 4
On day 4, PAC and PRA are
measured at 10 a.m. (seated
posture)
Cut-off for PA diagnosis
> 10 ng/dL PA highly likely
5-10 ng/dL PA intermediate likely
< 5 ng/dL PA unlikely
>6 ng/dL (Australia)
> 16 ng/dL (Taiwan)
PA confirmed
 
PAC > 11 ng/dl and PRA
remaining suppressed
Or ARR > 20 ng/dL / ng/ml/h: PA
confirmed
>12 or 14 ug/24h – PA highly
likely
<10 ug/24h – PA unlikely
PAC >6 ng/dL
PRA <1 ng/ml/h
Other requirements
Antihypertensive treatment
adjustment
Potassium supplementation
Antihypertensive treatment
adjustment
Potassium supplementation
Plasma cortisol lower at the end
lower than at baseline
Antihypertensive treatment
adjustment
Potassium supplementation
Antihypertensive treatment
adjustment
Potassium supplementation
Antihypertensive treatment
adjustment
Plasma cortisol at 10 a.m. is
lower than 7 a.m. measurement
Remarks
Contraindicated in patients with severe
uncontrolled HT, renal insufficiency,
cardiac arrhythmia,
heart failure, severe uncorrected
hypokalemia.
Seated SIT is preferred.
It avoids potential fluid overload in
patients at risk (renal insufficiency, heart
failure).
Potential angioedema.
Contraindicated in patients with severe
uncontrolled hypertension, renal
insufficiency, cardiac arrhythmia, heart
failure, severe uncorrected hypokaliemia.
24h-urine collection inconvenient for
patients and aldosterone measurement
by HPLC-MS advisable
Requires hospital admission, blood test
several times daily
Biologie – teste dinamice
1. incarcarea cu sare (! hipertensiune severa)
perfuzie de 2 l NaCl 0.9% in 4 h cu determinarea Ald pl
dieta cu 6 g NaCl/zi, 3 zile cu determinarea Ald urinar Z3/4
• aldosteron
•  - subiecti normali (<5ng/dl), hiperplazie (5-10ng/dl)
• non-frenat – adenom (>10ng/dl)

3. test fludrocortizon
• administrare de Fludrocortizon 0.1 mg x 4/zi, 4 zile cu aport suficient de K si NaCl
• determina normal scaderea Ald ;
• Ald >6 ng/dl – sugestiv pentru hiperaldosteronism

4. captopril
• 25-50 mg captopril cu determinarea Ald la 1-2 h
• aldosteron
• Ald - subiecti normali, hiperplazie
• nemodificat – adenom
IMAGISTICA
CT suprarenalian  (sensibilitate 82 %)
• > 5mm
• 2 - 8 % : incidentaloame SR

IRM
• Aceleasi performante, cost >

Cateterismul venelor suprarenaliene 

– GOLD STANDARD
– dozare
• Aldosteron & cortizol in venele adrenale si periferic
• Cortizol
– Indicator al localizarii cateterului
Raport ald dr/stg sau
– Evaluarea dilutiei sg. adrenal in SR stg (vena frenica inf se uneste
viceversa > 4 este indicator
cu vena SR stg
al unui adenom care produce
aldosteron
Pacientii cu HTA si hiperaldosteronism
au morbiditate şi mortalitate cardiovasculare mai crescute faţă de pacienţii de
aceeaşi vârstă şi sex cu HTA esenţială şi aceleaşi grad de TA (excesul de ALD induce
inflamaţie, remodelare şi fibroză în ţesuturile cardiovasculare)

• Risc de
• IMA ~2.5X
• AVC ~3–4X
• Aritmie cardiaca ~5X
• B arteriala periferica ~3 X

Fata de pacientii cu HTAes

 IRM
Sindrom Conn
adenom adrenocortical
hipersecretant

T1

• CT cu substanta de
contrast
T2
• Adenom cu densitate
scazuta (sageata)
 Hiperaldosteronismul primar -
diagnostic
• Clinic
HTA + Sdr NEUROMUSCULAR + Sdr POLIURO-POLIDIPSIC

• Biologic
• HIPERALDOSTERONISM PRIMAR =
ALDOSTERON crescut/limita sup + RENINA (ARP sau renina plasmatica )
inhibata
• Imagistic
• Adenom / hiperplazie (CT)
• Cateterism adrenal
TRATAMENT
Obiectivele tratamentului
Blocarea actiunii sistemice a mineralocorticoicilor
1. Eradicarea sursei de hipermineralocorticism (chirugical)
2. Inhibarea sintezei (in studiu)
3. Blocarea receptorului (Spironolactona, Eplerenona)
Normalizarea balantei electrolitice

I. Regim igeno-dietetic
dieta hiposodata (mai putin Na de reabsorbit in tubii colectori, mai mica pierderea de K)

II. Chirurgical
Adenom
adenomectomie / suprarenalectomie unilaterala
Hiperplazie - Nu
 Indicatii
III. Tratament medicamentos  Hiperplazie
 Adenom inoperabil
Antagonisti specifici  Inainte de chirurgie
• Spironolactona
• Efecte adverse
• Intoleranta gastrica, alergodermie
• Femei – perturbarea ciclului menstrual (legare de R progesteron)
• Barbati – ginecomastie, diminuarea libidoului, tulburari de dinamica sexuala (legare de
Randrogenic)
• 12.5-100 mg/zi tratament de lunga durata ( > inainte de interventie pt dezinhibarea reninei)
• Eplerenona (Inspra) –2.5 mg x 2/zi
• fara efecte pe R androgenic si progesteronic
• 50 din efectul spironolactonei
• Antagonisti nespecifici
– Amilorid
• inhibitor al transportului tubular distal transport (ECaC)
• 10-40 mg/day
• IEC
– Captopril
• Cazuri particulare
– Dexametazona in hiperaldosteronismul glucocorticoid supresibil familial
– Cisplatina in Hiperaldosteronism primar malign