GENOMICA BOLII

CANCEROASE
1. Introducere
2. Gene implicate în producerea cancerului
2.1. Oncogenele
2.2. Genele supresoare ale creșterii tumorale (antioncogenele)
2.3.Genele microARN
3. Anomalii citogenetice în cancer
3.1. Anomaliile cromozomiale numerice
3.2.Anomaliile cromozomiale structurale
3.3.Amplificarea genică
4. Evoluția multistadială a procesului malign
4.1.Capacitatea de proliferare nelimitată
4.2.Modificări epigenetice
4.3.Angiogeneza tumorală
4.4.Invazia si metastazarea

5.Predispoziția genetică la cancer

5.1.Cancerele ereditare
5.2.Cancerele familiale
5.3.Cancer cu predispoziție genetică fără istoric familial
Conlcuzii
Bibliografie
1. Introducere

Termenul cancer defineste bolile caracterizate prin alterarea proceselor de crestere și proliferarea celulară.
Proliferarea celulară necontrolată are ca rezultat formarea unei mase celulare numite tumoară sau neoplasm. Procesul
de formare a unei tumori este denumit tumorigeneză. Tumorile benigne sunt tumori care ramân localizate și în mod
obișnuit nu produc tulburări grave, cu excepția situațiilor în care determină compresiuni ce pun in primejdie viața.
Tumorile maligne invadeaza țesuturile învecinate și adesea metastazează colonizând teritorii aflate la distanță.
Tumorile sunt clasificate în funcție de țesuturile din care se formează, cele mai importante tipuri fiind: carcinoame
(derivate din celule epiteliale), sarcoame (derivate din țesuturile conjunctive), linfoame (derivate din țesuturile
limfatice) si leucemii (afectează organele hematopoietice).
Celulele care formează o tumoară au origine într-o singură celulă precursoare care se multiplică și formează o
clonă. Celulele din clona tumorală în formare acumulează o serie de modificări genetice si epigenetice care conduc la
modificarea activității unor gene și, astfel, la modificări fenotipice. În final, celulele clonale acumulează suficiente
modificări fenotipice pentru a deveni cancer
Carcinomul

Linfoma

Leucemie
 2. Gene implicate în
producerea cancerului
În mod normal, o celulă formează, prin diviziuni
succesive, o populaţie sau clonă celulară, prin care se
realizează dezvoltarea embriofetală, creşterea postnatală şi
înlocuirea celulelor senescente sau repararea leziunilor.
Aceste procese complexe sunt perfect reglate prin acţiunea
a trei categorii majore de gene :
- genele proliferative (oncogenele)
- genele antiproliferative (gene supresoare ale creşterii
celulare)
- genele de reglare (micro-ARN)
3.Anomalii citogenetice în cancer

• Anomaliile cromozomiale numerice

 
•Implica pierderea sau câstigul unor cromozomi în întregime-aneuploide. Numărul cromozomilor poate fi redus -hiplopoidie,
crescut- hiperploidie sau aparent normal- pseudodiploidie. Asemenea modificări sunt întalnite în majoritatea tipurilor
tumorale. În general, nu există anomalii numerice specifice pentru un anumit tip tumoral.
 
• Anomaliile cromozomiale structurale
 
•Cele mai frecvent întâlnite sunt translocațiile. Uneori acestea sunt mai complicate, interesând mai mulți cromozomi, alteori
implică segmente cromozomiale specifice pentru anumite tipuri de neoplazii (de exemplu, leucemii si limfoame).
•Amplificarea genică
4. Evoluția multistadială a procesului malign
 
 
Cancerele se dezvoltă, în general, dintr-o singură celulă somatică și celulele provenite din aceste. În evoluția tumorii, clona acumulează o serie de
modificari genetice si epigenetice care determină modificări fenotipice majore, în final luând naștere o populație de celule care nu mai sunt supuse
mecanismelor de control ale creșterii și proliferării, rezultatul fiind dezvoltarea unui cancer.
Capacitatea de proliferare nelimitată
 
Celulele normale umane pot suferi un numar limitat de diviziuni, datorită scurtarii progresive a telomerelor. Aproximativ 90% din cancerele umane au telomeraza reactivată,
adesea sub acțiunea oncogenei MYC.
 
Modificări epigenetice
 
Principala modificare epigenetică ce determină alertarea expresiei genice este metilarea regiunilor promotor. Metilarea aberantă este frecventă în cancerele umane,
producând adesea inactivarea unor gene supresoare ale creșterii tumorale.
O altă modificare epigenică este întalnită în cazul genelor amprentate, a căror expresie este în mod normal monoalelică și cu specificitate parentală. Metilarea acestor gene
poate conduce la exprimarea aberantă bialelică, fenomen denumit pierderea amprentării, fiind frecventă în cazul genei IGF2 în tumorile Wilms.
 
Angiogeneza tumorală
 
În orgnaisme mature, angiogeneza este suprimată. Celulele tumorale produc numerosi factori angiogenetici (care stimulează diviziunea celulelor endoteliale), cei mai
importanți fiind VEGH, FGF1 si FGF2. Factorii angiogenetici sunt controlați de oncogene și gene supresoare.
 
Invazia și metastazarea
 
Invazia și metastazarea sunt mediate de proteine ce determină modificări ale interacțiunilor celulare și activitatea unor proteaze extracelulare.
Au fost evidențiate gene care inhiba capacitatea de metastazare a unor tumori. Expresia ambelor tipuri de gene este controlată, de asemenea, de oncogene si gene
supresoare.
 
5.Predispoziția genetică la cancer
 
Predispozitia genetică este sugerată de existenta unui istoric familial pozitiv. Ea se manifestă foarte variat, de la forme
rare de cancere ereditare până la cancere cu predispozitie genetică, dar fără istoric familial sugestiv.
Cancerele ereditare
Cancere familiale
 
Genele de susceptibilitate identificate în cancerele ereditare de sân sau colorectale nu explică decât 20–40% din riscul familial crescut.
O mare parte din susceptibilitatea la cancerele familiale (10% dintre toate cancerele) – în special ginecologice şi digestive – este
rezultatul unui model poligenic, în care moştenirea unor multiple variante cauzale rare (≤ 2%), cu penetranţă medie, fiecare cu un
efect/risc individual moderat (2–5%), poate determina o mare parte din riscul populaţional (Hanahan D. Et al.,2011). Spre deosebire de
formele ereditare, care se asociază frecvent cu alte modificări fenotipice non-neoplazice, în cancerele familiale singura trăsătură care
poate fi recunoscută este agregarea familială, ceea ce face şi mai importantă anamneza familială corectă.

Cancerele cu predispoziţie genetică fără istoric familial

Deşi considerate în cea mai mare parte rezultatul intervenţiei factorilor de mediu, majoritatea cancerelor sunt incluse în
prezent în categoria bolilor multifactoriale, componenta genetică şi cea de mediu având ponderi variabile de la caz la caz.
Studiile de asociere la scara întregului genom (genome-wide association studies – GWAS)5 au condus în ultimii ani la
identificarea a peste 150 de regiuni cromozomiale / loci de susceptibilitate, în 24 de tipuri de cancer, ce conţin variante
genetice frecvente/comune (>10% din populaţie), cu penetranţă joasă dar cu efecte/risc mic de dezvoltare a cancerelor
(de cel mult 1,5 ori mai mare, comparativ cu riscul înregistrat în populaţia generală).
 Concluzii

Studiile efectuate până în prezent relevă că, în circa 30% din cancere, există o predispoziţie genetică, ce poate fi evidenţiată prin
anamneză familială şi/sau teste genetice, permiţând iniţierea unor măsuri profilactice eficiente (McDermott U. et al ,2011). În aceste
condiţii, recunoaşterea pacienţilor şi familiilor cu aceste tipuri de cancere devine imperativă iar înfiinţarea unor servicii de „genetică
oncologică“, în clinicile de profil, este necesară şi utilă pentru sfatul genetic, testarea şi managementul persoanelor/familiilor cu risc
crescut de a dezvolta cancer (Mukherjee S.,2012)
• Cancerul este o boală genetică a celulelor somatice;
• Doar aproximativ 5% dintre bolile de cancer sunt ereditare;
• Cancerul este o boală multifactorială, adică oligogenica și cu contribuția factorilor de mediu;
• Cancerul este o boală care apare odată cu mecanismul multifazic .
 Bibliografie
•1. Sandovici I, Ştefănescu D, Covic M. Genetica bolii canceroase. În Genetica medicală. Ed. a 2-a. Polirom, Iaşi, 2011
•2. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74
•3. McDermott U, Downing JR, Stratton MR. Genomics and the continuum of cancer care. N Engl J Med.
•2011 Jan 7;364(4):340-50
•4. Mukherjee S. Împăratul tuturor bolilor – o biografie a cancerului. Editura All, Bucureşti, 2012
•5. Stratton MR. Exploring the genomes of cancer cells: progress and promise. Science. 2011 Mar 25;331(6024):1553-8
•6. Tran B, Dancey JE, Kamel-Reid S, McPherson JD, Bedard PL, Brown AM, Zhang T, Shaw P, Onetto N, Stein L, Hudson TJ,
•Neel BG, Siu LL. Cancer genomics: technology, discovery
•and translation. J Clin Oncol. 2012 Feb 20;30(6):647-60
•7. Eifert C, Powers RS. From cancer genomes to oncogenic drivers, tumour dependencies and therapeutic targets.
•Nat Rev Cancer. 2012 Aug;12(8):572-8
•8. Stratton MR, Campbell PJ, Futreal PA. The cancer genome. Nature. 2009 Apr 9;458(7239):719-24
•9. Ashworth A, Lord CJ, Reis-Filho JS. Genetic interactions in cancer progression and treatment. Cell. 2011 Apr 1;145(1):30-8
•10. Longo DL. Tumor heterogeneity and personalized medicine.
•N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):956-7
•11.
http://www.unife.it/medicina/scienzemotorie/minisiti-LT/biologia-applicata-esercizio-fisico/Materiale%20didattico/principi-di-biologia-e-genetic
a-2019-2020-materiale-didattico-prof-ssa-rizzo/la-genetica-del-cancro