HEMOFILIA

BOALA von WILLBRAND

HEMOFILIA
• afectiune hemoragica ereditara cu transmitere recesiva legata de sex

• hemofilii de novo- mutatii aparute in viata intra uterina -20-25% din

cazuri
• afectata calea intrinseca a coagularii

• hemofilia A- deficit de FVIII-C

• hemofilia B- deficit de FIX (F Christmas)

• au simtomatologie clinica asemanatoare- sdr. hemoragipar osteo-

articular (hemartroze) si muscular (hematoame)
• afectiunea se transmite cu aceeasi intensitate in cadrul aceleasi familii
HEMOFILIA

Afectiune ereditara, transmitere recesiva, legata de sex

Simtomatologie clinica asemanatoare-sdr.
Hemoragipar ce afecteaza sistemul osteo-articular
(hemartroze) si muscular (hematoame)
Hemofilia A- deficit de FVIII-C
Hemofilia B- deficit de FIX
FVIII
 in coagulare accelereaza clivajul FX de catre FIXa
 este instabila la conservare, se consuma in coagulare
 in plasma circula legat de FvW pe care il protejeaza de
proteoliza, ii creste sinteza, ii permite sa se concentreze in
locurile unde se produce hemostaza activa
 pentru a deveni activ si sa se fixeze pe suprafetele
fosfolipidice ( celule endoteliale, trombocite activate) se
separa de FvW sub actiunea IIa si Fxa
 gena situata pe bratul lung al cr.x
FVIII
Format din 3 fractiuni:
 fractiunea coagulanta - FVIII-C
 fractiunea antigenica – FVIII-Ag
 fractiunea von Willebrand- FVIIIvW-agregare le
ristocetina
 FVIII-C - gena cr.x, sintetizat de hepatocite, sub actiunea
FVIIIAg
- 50-150U/100ml
- t ½ 12h
- GM 20000daltoni
 FVIII-Ag-inactiv in coagulare, sintetizat de celule endoteliale,

- comanda sinteza de FVIII-C

- gena cr. somatic
- t ½ 36h
- 60-140 U/100ml, GM 1milion de daltoni
FVIII-vW ( von Willebrand)
- mediaza adeziunea trombocitelor la subendoteliu
si la ristocetina
- t ½ 12h
- 70-120U/100ml
- GM 200000 daltoni
- circula strans legat de FVIII-Ag
FIX
 sinteza in ficat, dependenta de vit.K
 nu se consuma in coagulare
 este stabil la conservare
 nivel plasmatic- 50-150U/100ml
 t ½ 30h
Tabloul clinic
debut in primul an de viata, in momentul cand copilul
incepe sa mearga
manifestarile nu apar la nastere (taierea cordonului
ombilical)
episoadele hemoragice –spontan, la traumatisme minore
declansate de extractie dentara, injectii i.m., s.c.,
interventie chirurgicala
epistaxis, gingivoragii, hematurie,
sangerari intracavitare: pleurale, abdominale, articulatii,
spatiul subarahnoidian
 hemartroze, hematoame spontane

 sangerare articulara instalata rapid in cateva ore, se resoarbe

lent ( saptamani, luni), nu este mereu completa- spina iritativa

 anchiloze articulare in pozitii vicioase

 dupa traumatism se formeaza dopul plachetar al hemostazei

primare, sangerarea apare in cateva ore

 hematoamele pot da compresiuni pe organele adiacente

 hematom de muschi psoas, de planseu bucal, larig, farige

(obstructie de cai aeriene) . de orbita

 risc de suprainfectie, septicemie, fistulizare
Hemartrozele: -artropatia hemofilica
 75%
 1-5 ani
 declansate de traumatism neobservate
 genunchi, glezna, cot, mana, umar,
 recidive frecvente pe aceeasi articulatie
 durere vie, tumefactie, imobilizare antalgica
 cavitate articulara –lichid in tensiune-nu se punctioneaza
 regresie spontana in 2 saptamani, resorbitia sangelui –lent
 recidiva locala- mecanica articulara deficitara, muschii se
atrofiaza, sinoviala se hipertrofiza, usor hemoragica-cerc
vicios
Hematoamele:
 65%
 superficiale-coloreaza pielea –albastru-violaceu-scalp,
orbita, planseu bucal si al gatuli
 profunde: nu modifica culoarea tegumentelor
 muschi:biceps, psoas, triceps, muschi fesieri, deltoid,
muschi abdominali
 pot interesa vase, muschi-compresiuni-contracturi, necroze,
gangrene, paralizii
 paralizia de nerv femural-hematomul de m. psoas
 hematomul de psoas iliac drept-poate simula apendicita
Forme clinice:
forma severa sub 1% 45% din cazuri
forma medie-severa 1-2% 20 % din cazuri
forma medie 2-5% 20 % din cazuri
forma 5-25% 15 % din cazuri
forma inaparenta 25-40%
Diagnostic de laborator:
• teste normale: nr.Tr, TS, timpul de trombina, FVIII-
Ag, FVIII-Vw
• aPTT alungit
• determinarea FVIII-C, FIX –tipul de hemofilie,
severitatea bolii
• manifestari hemoragipare aparute din copilarie
• antecedente heredo-colaterale le sexul masculin
asemanatoare
• transmitera pe linie feminina
Diagnostic prenatal:
analiza celulelor amniotice in saptamana 18-20,
vilozitatile corionice saptamana 12,sau sangele fetal
din vasele ombilicale
determinarea sexului- AND-ul cr. Y in sangele matern
in sapt.10
diagnostic de preimplantare
Tratament:
Obiective:
oprirea sangerarii
prevenirea sechelelor
instruirea bolnavilor si a familiei
orientarea socio-profesionala
Local: bureti de fibrina, imobilizare, substitutie
artropatie-chirurgie ortopedica de corectie a sechelelor
 TRATAMENT:
 Hemofilia A - crioprecipitat ( concentrat de FVIII, FI) -400U/150 ml
- concentrat deFVIII-C
- FVIII recombinat
- concentrat de FVIII si anti-inhibitor in formele cu
inhibitor
- Desmopresina-DDVAP 0,3-0, 4μg/kg iv in 20-30 min-
formele usoare creste nivelul de FVIII-C de 3-5 ori
- concentrat de FVIIa ( Novoseven)
 Hemofilia B – PPC 1U/ml de PPC
- FEIBA –preparat liofilizat de FVII, FIX, FXconcentrat
Schema de tratament:
epistaxis, sangerari deschise ale gurii, hemartoze, hematurii
usoare - niv 20% (10U/kgc)-3-5 zile
hematoame de psoas, gat, planseu bucal, extractii dentare,
interventii chirurgicale usoare, hematurii medii- niv 30%
(15U/kgc)-5-7 zile
hemoragii abdominale, hemoragie subperitoneala, hematurii
masive, interventii laringe, ochi, tonsilectomii - niv 50%
(25U/kgc)-7-14 zile
hemoragii in SNC, interventii chirurgicale pe abdomen,
torace, amputatii, operatii maxilo-faciale- niv 80%
( 40U/kgc)-10-21 zile
 interzis consumul de AINS

 Prednisonul: hematoame voluminoase, hematurie

Complicatii:
 hepatite virale VHB, VHC-vaccinare anti-VHB

 HIV

Deces:
 hemoragie cerebrala

 hemoragie postoperatorie

 Septicemie (suprainfectarea unui hematom)

BOALA von WILLEBRAND
angiohemofilie, pseudohemofilie, trombopatia
Willebrand-jurgens
afectiune hemoragica ereditara cu transmitere
autosomal -80% transmitere dominanta
defect in sinteza FVIIIvW- gene cr. 12
FVIII-Vw –controleaza genele care sintetizeaza
celelate componente ale FVIII (FVIII-C, FVIII-
Ag), scazute in BvW, dar nu la nivele atat de mici
ca in hemofilie
FvW:
- aderarea Tr. la colagenul subendotelial
 FvW, FVIII-Ag- sintetizate in celula endoteliala
 FVIII-C – sintetizat in celulele hepatice
 Cr 12- 2 perechi de gene -pentru FvW
- pentru FVIII-Ag
 In BvW- molecula FVIII-Ag este stimul pentru nivelul
productiei de FVIII-C

 BvW –dobandita in boli mieloproliferative, boli

limfoproliferative, gamapatia monoclonala,
macroglobulinemia Waldenstrom
4 tipuri de genotipuri:
homozigotii formei dominante-f. putini, formele cele
mai severe

homozigotii formei recesive-forme destul de severe

(~hemofilia medie-severa)

heterozigotii formei dominante-majoritatea pacientilor

heterozigotii formei recesive-nu prezinta exprimarea

clinica a bolii
Manifestari clinice:
• clinic-hemoragii de tip capilar
• manifestari clinice usoare- hemoragii mucoase:
gingivoragii, gastro-intestinale, epistaxis, genitale,
hematurie
• rar manifestari de tip hemofilic- nu lasa sechele
• se manifesta la ambele sexe
• manifestarile hemoragice au severitate diferita la
membrii aceleasi familii
DATE DE LABORATOR:
Nr. Tr., TQ-N
TS alungit~15’, aspirina creste de2-3 ori TS
aPTT alungit
agregarea Tr la ristocetina scazuta ( crescuta in
forma Iib )
FVIII-Ag- scazut-10-35%
FVIII-C scazut- heterozigoti- 10-35U/100ml
- homozigoti-5U/100ml
FVIII-vW scazut-10-35 U/ml
TIPURI DE BvW
 Tipul I - forma cea mai raspandita, cantitativ
- toate componentele FVIII sunt scazute
 Tipul II – calitativ, 3 subtipuri A, B, C

A B C
FVIII-C N - N
FVIII-vW - N -
FVIII-Ag - - N
 Tipul III - cea mai rara, cea mai severa
- toate componentele FVIII sunt foarte scazute
Tratament:
- Desmopresina-DDVAP
- preparat de sinteza analog vasopresinei fiziologice 0,3-0,
4μg/kg iv in 20-30 min, intranazal
- nu in forma IIb ( risc de tromboze), ineficient in forma III
- elibereaza FvW din depozitele endoteliale, utilizat 3- 4
zile
- PPC
- crioprecipitat
- concentrat de FVIII nepurificat
- menometroragii severe-anticoceptionale
 Hemofilie A BvW
TRANSMITERE Legata de sex-cr x Autosamala cr.12
SEXUL B B, F
TS N ↑
aPTT ↑ ↑
FVIII-C ↓↓ ↓ (30-35%)

FVIII-Ag N ↓
FVIII-vW N ↓
REZISTENTA N ↑
CAPILARA
RETRACTIA N N
CHEAGULUI
AGREGAREA LA N ↓↓
RISTOCETINA
ADEZIVITATEA N ↓
Manifesteri asemanatoare in Manifesteri diferite in
cadrul aceleasi familii cadrul aceleasi familii
Patologia hemostazei primare:
-
- vasculopatii
- trombopatii ereditare si non-ereditare
 CLASIFICAREA SDR. HEMORAGIPARE DE
ORIGINE VASCULARA
 Sdr hemoragice prin anomalii ale peretelui vascular:
• Teleangiectazia hemoragica ereditara (Rendu-Osler)
• Teleangiectazia capilara cu ataxie si infectie pulmonara
 Sdr. hemoragice prin cresterea permeabilitatii capilare:
• scorbutul
 Sdr. hemoragice prin alterarea rezistentei capilare:
• fragilitate capilara costitutionala: sdr. Ehlers-Danlos
sdr. Marfan
ostegenesis imperfecta
• fragilitate capilara dobandita:
afectiuni generale: diabet, uremie, afectiuni hepatice, HTA
fara context patologic: purpura senila, purpura ortostatica
Sdr. hemoragice prin agresiune le nivelul peretelui capilar:
•purpura infectioasa, purpura prin microemboli tumorali, purpura
alergica Henoch-Schonlein
•purpura asociata cu paraproteinemii
•sarcomul Kaposi

Sdr. hemoragice de origine hormonala:

•menstre vicariante in hipertiroidie
•hipercorticism
•tratament cu cortizon

Purpure dermatologice:
•angiomul serpingios
Sdr hemoragice prin anomalii ale peretelui vascular:

• Teleangiectazia hemoragica ereditara ( boala Rendu-Osler):

• boala cu transmitere AD la ambele sexe
• dilatarea venulelor si capilarelor- perete un strat unicelular
• teleangiectaziile-distribuite difuz in toate organele
• sangerari-din copilarie, epistaxis, teleangiectazii cutanate si
mucoase ( buze, varful nasului, pleoape, barbie, pielea obrazului,
in orice organ( intestin, cai urinare, creier)
• nu apar petesii, echimoze
• diagnostic: ancheta familiala
• teleangiectazii- angiografia viscerala
• testele de hemostaza nu sunt modificate
Teleangiectazia hemoragica ereditara-
leziuni vasculare mici pe buze si limba
Sdr. hemoragice prin cresterea permeabilitatii capilare:

SCORBUTUL (AVITAMINOZA C)
 carenta de cruditati+ gingivita hemoragica →caderea dintilor + petesii
in jurul foliculilor de par ( membre inferioare)-fire de par “in tirbuson”
 hematoame intramusculare profunde

 astenie marcata, predispozitie la infectii

 edeme, oligurie, neuropatie

 la copii- tulburari de dezvoltare a oaselor, dintilor, vaselor

 diagnostic: semnul garoului (Rumpel-Leed)+

 trombocitopenie, carenta de acid folic

 dozare de vit. C in ser si urina

 raspuns prompt la adm. de vit C

Scorbut-petesii perifoliculare cu tendinta la
confluare, hematom profund
Sdr. hemoragice prin alterarea rezistentei capilare:
Fragilitate capilara costitutionala:

 Sdr. Ehlers-Danlos:
• sinteza defectuoasa a colagenului tip III,I
• hiperlaxitate cutanata, articulara
• fragilitate cutanata a vaselor sanguine cu tendinta la sangerare
• noduli subcutanati mobili
• pseudotumori la nivelul proeminentelor osoase
• tendinta anormala la cicatrizare cutanata
• echimoze, hematoame (deficit de suport
perivascular)→anevrisme disecante si rupturi vasculare
• Testul Rumpel-Leed +
Sdr. Ehlers-Danlos:hiperlaxitate articulara,
cicatrici cutanate in special in jurul
articulatiilor, vindecare defectuaosa
 Sdr. hemoragice prin alterarea rezistentei capilare:
fragilitate capilara dobandita
 Purpura senila :
 atrofie cutanata (degenerescenta si pierderea colagenului dermic si
a elastinei)
 petesii, mici ehimoze pe maini, picioare,
 Secundare unor afectiuni:
 microangiopatia diabetica- hemoragii retiniene
 hipertensivi, ateromatosi-hemoragii cerebrale, oculare, cutanate
 uremici +/- trombocitopenie
 hepatici- tulburari de coagulare, trombocitopenie, anomalii
vasculare in hipertensiunea portala
 purpura casectica –degenerescenta de perete vascular in afectiuni
cronice
Purpura senila
Sdr. hemoragice prin agresiune le nivelul
peretelui capilar
• purpura infectioasa- determinate de germeni (rujeola,
varicela, scarlatina) sau toxine – meningococemie (lezini
petesiale cu centrul necrotic) in tegumente si organele interne,
difterie, endocardita infectioasa supra-acuta (hemoragii
subunghiale)
• Purpura fulminans:
- Sdr. Waterhouse-Friederichsen –septicemie cu G-
(meningococ), G+leziune petesiale determinate de endotoxina
+CID
- Purpura fulminans Henoch infectii streptococice: CID+
hemoragii difuze mucoase, cutanate ce se instaleaza in 24-48h

• Purpura prin microemboli tumorali

Purpura alergica in sdr Henoch Schonlein
Septicemia cu meningococ: leziuni cutanate
tipice cu evolutie fulminanta si CID
Purpura fulminans: leziuni necrotice
intinse la copil dupa infectie cu varicela
TROMBOPATII EREDITARE SI NON-EREDITARE
BOLI EREDITARE ALE FUNCTIILOR
PLACHETARE:
1) anomalii ale membranei plachetare
2) anomalii ale granulelor plachetare
3) anomalii ale mecanismului secretor
4) defect primar al activitatii procoagulante (f3p)- sdr.
Scott
5) defecte ale functiei plachetare asociata cu alte boli
congenitale
ANOMALII ALE MEMBRANEI
PLACHETARE

Anomalia GPIIb/IIIa- receptor pentru Fbg., alte GP de

adeziune- Trombastenia Glanzmann

 anomalie GPIb/IX –receptor de adeziune pentru FvW-

Sdr. Bernard-Soulier
 Trombastenia Glanzmann
 boala hemoragica ereditara AR prin defect genetic al receptorului
GPIIb-IIIa (cr. 17q21-22)
 absenta/scaderea functiei de agregare plachetara si formarea unui
dop hemostatic ineficient
 GPIIb-IIIa familia integrinelor
 recunoaste secventa de - 3 aminoacizi R.G.D.( arginina-glicocol-
acid aspartic) de pe: Fbg, FvW,
fibronectina, vitronectina,
- 12 aminoacizi (dodecapeptid) de pe
lantul γ al Fbg.
1) Variatii cantitative ale GPIIbIIIa
Tipul I-80% din bolnavi- GPIIbIIIa<5%
- sdr hemoragipar sever
- agregarea si retractia cheagului absente

Tipul II- 15% din bolnavi- GPIIbIIIa 13-15%

- hemoragii usoare sau absente

2) Forma varianta: GPIIbIIIa 50-100%

anomalie functionala
Sdr. Bernard Soulier

• sdr. hemoragipar ereditar AR determinat prin defect genetic al

complexului GPIb-IX ( GPIb = rec. specific pentru FvW) si
trombocitopenie variabila
• GP Ib- subunitatea α-cr. 17, subunitatea β-cr 22,
• GPIX- cr. 3
• defect pe oricare din aceste gene determina expresia anormala a
complexului
• anomalii ale structurii trombocitelor- trombocite gigante 20um,
forme variate
• anomalii funtionale ale trombocitelor : absenta agregarii la FvW
si ristocetina ( echivalentul in vitro al subendoteliului vascular si
mimeaza legarea Tr. pe FvW fixat pe subendoteliul lezat)
Manifestari clinice:
hemoragii cutaneo-mucoase ( gingivoragii, epistaxis,
hemoragii gastro-intestinale, echimoze)
antecedente heredo-colaterale
debutul simptomatologiei din copilarie
sdr hemoragipar poate fi sever, amenintator de viata-
trombastenia Glanzmann
TS- anormal
 Teste de laborator:
-flow citometrie GPIIb/IIIa, GPIb
Nr Tr Marimea ADP COLAGE RISTOCETI
Tr. N NA
Trombasteina N N ABSENTA ABSENTA N
Glanzmann
Sdr. Bernard ↓ ↑ N N ABSENTA
Soulier
Anomaliile N N N/anormal N/anormal N/anormal
granulelor
plachetare
Ingestia aspirina N N N/anormal N/anormal N/anormal

Boala von N N N N N/anormal

Willebrand
Tratament:
evitarea tratamentelor antitrombocitare
presiune la locul sangerarii pentru hemoragii
minore
DDVAP
acid tranexamic ( agent anti-fibrinolitic)
transfuzii cu masa trombocitara
FVII recombinat