Asocierea TB / cancer bronhopulmonar:

mecanisme intime oncogenetice

George Mihail Man* Sorina Octavia Honțaru*,

Monica Marilena Țânțu*

* Universitatea din Pitești

Introducere
• Infecția cronică TB poate genera o transformare în mai
multe etape a celulelor, determinând displazie și
malignizare celulară, cu apariția unui carcinom
scuamocelular prin acumulare de alterări genomice și prin
efectul tumorigen al factorilor de creștere.
• Acest șir de mecanisme determină mutageneza celulelor
progenitoare, amplifică angiogeneza stimulată de
ciclooxigenaza-2 și fibroza extensivă asociată infecției
recurente cu mycobacterium tuberculosis - MT, eventual
determinând tumorigeneza.
Mecanisme patogenice
• Macrofagele infectate cu MT exprimă nivele crescute de
azotat-sintetază inducibilă, determinând producerea
specii de azot reactiv și oxigen (ROS) care provoacă
denaturarea ADN-ului.
• Activarea factorului de transcripție, a factorului nuclear
legat de E2 prin stress oxidativ, induce direct metaplazie
scuamoasă celulară.
• Proliferarea celulelor cu ADN denaturat ar fi blocată în
mod natural la trecerea din faza G2 în faza M a ciclului
celular, sau aceste celule ar fi eliminate prin mecanismul
pro-apoptotic mediat de gena p53.
Mecanisme patogenice
• Acest din urmă mecanism este antagonizat prin activarea
căii pro-inflamatorii mediate de factorul nuclear KappaB,
ceea ce conduce la proliferarea celulelor cu ADN
denaturat.
• Deci, factorii esențiali în mecanismele imunitare de
protecție participă și la inițierea și la promoția
tumorigenezei pulmonare.
• Macrofagele infectate cu MT produc epiregulina, un
puternic factor de creștere epitelial, care acționează ca
factor puternic de creștere a celulelor epiteliale
premaligne.
Mecanisme patogenice
• Un mecanism patogenic ipotetic a fost postulat în baza
experimentelor in vitro și in vivo care explică cum
inflamația determină cancerul schiros pulmonar.
• Producția prostaglandinelor ROS, a leucotrienelor (LT) și
citokinelor (al căror răsuns mediat celular de către
macrofagele infectate cu MT duce la denaturarea ADN)
are ca adjuvant creșterea ratei de diviziune celulară prin
inhibarea sintezei de p21, inhibarea apoptozei celulelor cu
ADN denaturat și declanșarea sintezei familiei de proteine
reglatoare ale apoptozei din limfomul cu celule B tip 2.
Aspecte morfopatologice macroscopice

Piesă de exereză chirurgicală

pulmonară care prezintă
blocul tumoral care
obstruează lumenul bronșiei
(săgeata 1), respectiv
leziunea inflamatorie TB
(săgeata 2)
Aspecte morfopatologice microscopice

Colorație H&E mărire x 40, se observă leziunea

tumorală (săgeata 1) coexistând cu cea
inflamatorie TB (săgeata 2)
Carcinom pulmonar cu celule scuamoase la 15 luni după infecția cu MT

Colorație H&E pe secțiuni de parenchim pulmonar. Săgețile prezintă cuiburi de celule

scuamoase.Mărire x 4, x10, x60 (de la dreapta la stânga)
Asociere de leziuni TB cu cele maligne

Colorație tricrom Masson: fibroză asociată cu leziuni necrotice pulmonare. (dreapta mărire x 4
și mijloc mărire x 10 - săgeți). Imaginea din dreapta - un cuib mare de celule scuamoase
maligne în interiorul leziunii pulmonare TB (mărire x 40)
Leziuni inflamatoare la 4 luni de la infecția aerogenă cu MT

colorație H&E mărire x 4

Leziuni inflamatoare la 4 luni de la infecția aerogenă cu MT

colorație H&E mărire x 10

Dezvoltarea de metaplazie scuamoasă și neoplasm scuamocelular pe leziune TB

Colorație IHC pentru Ac specifici pH3 (fosforilați pentru histona 3) după infecția
aerogenă cu MT - mărire x 40
Factori predispozanți pentru carcinomul scuamocelular pulmonar sunt prezenți în leziunile TB

Leziuni pulmonare TB la 7 luni de la infecția aerogenă.

Macrofage pozitive pentru factori prooncogeni
(imaginea de sus) și altele pozitive pentru afectare a
ADN-lui (imaginea de jos).
Dublă colorație IHC (pentru expresia iNOS, respectiv
pentru Ag AFF al MT) - mărire x 40.
Displazie scuamocelulară asociată cu leziuni TB după tratament anti MT cu izoniazidă

Colorație H&E. Cuiburi mari de celule scuamoase cu displazie în vecinătatea leziunilor

inflamatorii TB - mărire x4, x 10, x 40 (de la dreapta la stânga)
Legătura cu clinica
• Diagnosticul clinic al coexistenței TB-ului cu cancerul
bronho-pulmonar este adesea o provocare.
• Evoluția atipică a TB-ului, prezența durerii, dovada
radiologică a eroziunii costale, ca și apariția unei
limfadenopatii hilare ipsilaterale, ridică suspiciunea
posibilității coexistenței unei malignități.
• Evoluția tuberculozei coexistente cu cancerul bronho-
pulmonar s-a dovedit a complica prognosticul acestuia din
urmă.
Legătura cu clinica
• Această asociere TB - cancer bronhopulmonar produce
adesea o întârziere în diagnostic (de 13 luni în medie, în
anumite studii) și în instituirea unui tratament
corespunzător, fiind asociată cu un prognostic
defavorabil.

• Inflamația cronică și fibrozarea/cicatricea TB poate duce

la dezvoltarea neoplasmului bronho-pulmonar.
Concluzii
• Există mai multe mecanisme intime celulare ale acestei
oncogeneze, incluzând alterări genetice, intervenția unor
factori de creștere tumorali, implicarea macrofagelor,
inactivarea genei p53 datorită inflamației cronice TB,
apariția unor mediatori chimici ai inflamației care inhibă
sinteza de p2,1cu reducerea apoptozei celulare și
stimularea angiogenezei tumorale.
Concluzii
• Coexistența TB-ului cu cancerul determină dileme
diagnostice datorate similarității simptomelor, întârziind
diagnosticul și instituirea terapiei corecte.

• Și cancerul influențează evoluția negativă a TB-ului

preexistent prin scăderea imunității și prin efectele
secundare chimioterapiei.