Cursul nr 2

sapt 8 12 oct 2012

Gametogeneza la femeie (ontogeneza). Ciclul ontogenic. Ciclul folicular. Ciclul hormonal

Conf. univ. Dr. Gogulescu Nicolae As. Univ. Dr. Gogulescu Bogdan Adrian

Ontogenie
- definitie Evolutia unei fiinte incepand din stadiu de embrion pana la stadiul de adult (dex) Ramura biologiei care studiaza acest proces

Aparatul genital feminin

- Organizare generala Ovarele Caile genitale

Interne Externe

Glanda mamara

Sectiuni prin pelvis

Preluare

Sectiune sagitala prin pelvis

Preluare

Vascularizatia organelor genitale feminine

preluare

rinichi, peretele abdominal, uter, vase abdominale, uretere, vena cava inferioara, aorta abdominal, artera renal, ven.
Preluare

Histofiziologie
Functiile ovarului Reglarea activitatii genitale

Controlul hipotalamo-hipofizar Controlul ovarian.

Lantul hormonilor ovarieni

Gonada feminina matura

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

- Dezvoltare embrionara -

Uter si vagin

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Organele genitale externe

- diferentiere -

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Dezvoltarea uterului
- Patologie -

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Gonada feminina

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Ovarul

Cf: corps fibreux Cj:corps jaune Cl: cellule folliculaire Fa: follicule atrtique Fe: follicule volutif

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Structura ovarului

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Zonele ovarului

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Ovogeneza

Ovogeneza
- caracterizare procesul de formare si maturare n ovar a gametului feminin are n ovar nc din viata intrauterin se opreste la nastere continua la pubertate (ciclul ovogenetic)

Celule germinative
- Origine In sptmana treia embrionare, celule din sacul vitelin migreaz, prin micri amiboide, spre regiunea lombara devenind celule germinative celule germinative grupate constituie crestele germinative (viitoarele gonade) n sptmnile a 4-a i a 5-a de viat intrauterin, in crestele germinative se identifica celule primordiale mature = nceputul ovogenezei

Migrarea celulelor germinale

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Etapele ovogenezei
maturatia

prenatal maturatia postnatal

Stadiu nediferentiat gonada

Preluare U.M. Bordeau Aviz Prof Mayer - 2006

Saptamana V

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Saptamana VII

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Saptamana X - XV

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Mezonefrosul si ovarul

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Crestele genitale

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Gonade indiferente

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Caile genitale interne

- Dezvoltare -

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Caile genitale interne - Diferentiere -

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Diferentierea embrionara

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Diferentierea gonadei feminine

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Procesele din cursul vietii intrauterine

mitoze ale celulelor germinale primordiale diferentierea celulelor germinale primordiale n ovogonii dupa ce s-au nconjurat cu celule ale cordoanelor sexuale o parte a ovogoniilor evolueaza si rezulta ovocite primare; alta parte a ovogoniilor degenereaza ovocitele primare sunt nconjurate de celule epiteliale plate care compun foliculii ovarieni primordiali nainte de nastere ovocitul primar intra n profaza primei diviziuni de maturatie a meiozei; se va bloca astfel pana la pubertate

Maturatia postnatal

Ciclul ovarian
Debut la pubertate Presupune totalitatea modificrilor din corticala ovarului matur:

evolutia foliculilor ovarieni (Ciclul folicular) ovulatia formarea corpului galben

Ciclul ovarian
- caractere Debut: la pubertate Durata: 28 zile cuprinde ciclul folicular si ciclul ovogenetic controlat prin hormoni hipofizari

GRH (gonadotropin releasing hormone) => adenohipofiza => creste secretia:

FSH LH

Ciclul ovogenetic

Ovocitul primar

La pubertate:
isi deblocheaz profaza primei diviziuni Se finalizeaza maturatia celalara cu formarea a 2 celule de volum inegal dar cu numar egal de cromozomi (22x) = meioza reductionala:
ovocitul secundar primul globul polar

Ovocitul secundar

se blocheaza n metafaza meiozei ecuationale (a doua diviziune de maturatie) la ovulatie este expulzat impreuna cu primul globul polar este preluat de trompa uterina faraq fecundatie, degenereaza n tractul genital si este eliminat Fecundat dupa contactul cu sperma:
deblocheaza metafaza meiozei ecuationale rezulta ovulul si al doilea globul polar (volum inegal cu numr egal, haploid, de cromozomi, 22x)

Ciclul folicular

Foliculul primar

creste secretia de FSH => evolutia a 5-12 foliculi ovarieni primordiali = foliculogeneza:
celulele epiteliale plate ale foliculilor primordiali => celule cuboidale = foliculii ovarieni primari celulele foliculare secreta material acelular, glicoproteic dispus la suprafata ovocitului = membrana pellucida = bariera ntre ovocit si celulele foliculare

Zona pellucida

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Foliculul de crestere

celule cuboidale dispuse pe mai multe straturi => secreta lichid => folicul secundar (caviatar):
cavitate foliculara (antru folicular) Strat granular exterior (membrana lui Slavjanski)

corona radiata: celule dispuse radiar n jurul ovocitului cumulus ooforus: legatura celulara intre stratul granular corona radiata In exteriorul membranei Slavjanski se diferentiaza din stroma ovariana = teaca foliculara cu 2 parti: interna si externa

Foliculul cavitar

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Folicul ovarian matur (Graaf)

tecile foliculare sunt diferentiate teaca interna = rolul unei glande endocrine:

reteaua capilara + celule (influentate de FSH) => estrogeni preluati de capilare

teaca externa (tesut conjunctiv, miocite) este traversata de arteriole ce se capilarizeaza n teaca intern

Ovulatia

Organele genitale feminine

Preluare

Definitie

Procesul de eliberare din ovar a ovocitului secundar (n metafaza celei de-a doua diviziuni de maturatie = meioza ecuationala).

Ciclul folicular
- Mecanism

inflamatia corticala locala => eliberarea mediatorilor inflamatiei (histamina si prostaglandine) => foliculul tertiar marit (FSH si LH) => atinge corticala ovariana, celulele stratului granulos se multiplica teaca foliculara se subtiaz ntr-o zona ischemica, palida = stigma nconjurata de o zona hiperemica lichidul folicular comprima teaca foliculara => ruptura foliculara => eliberarea ovocitului secundar + hemoragie locala redusa Progesteronul creste titrul de plasmina care deterioreaza prin proteoliza cumulus oophorus

Cresterea foliculului

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Evolutia foliculilor

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Ruptura foliculara

consecinta a 3 factori:
cresterea presiunii intrafoliculare scaderea rezistentei peretelui folicular sub actiunea plasminei activitatea elementelor contractile din peretele folicular, indusa de prostaglandine

Simptomul cert al ovulatiei este cresterea usoara a temperaturii corpului

La ovulatie

Se elibereaza si se aspira in tuba uterina:

ovocitul secundar cu:
membrana pellucida corona radiata

lichidul folicular.

n ovar raman:
stratul granulos tecile foliculare

Ovulatia

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Foliculi involutivi

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Corpul galben

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Corpul galben

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Forme involutive

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Ovarul in faza luteala

Ca: corpus albicans Cf: corps fibreux Cj:corps jaune Cr: corona radiada Fa: follicule atrtique Fe: follicule volutif G: granulosa

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Ovocitul

celul inert a crei supravieuire n cile genitale este de aproximativ 20 de ore. n condiiile de crioconservare a gameilor viaa lui este prelungit. Ovocitele al cror nucleu conin un singur cromozom X (cariotipul individului 45X) degenereaz n ovarul fetal.

Eliberarea si captarea ovulului

Preluare

Sperma
suspensie de celule de reproducere masculine (spermatozoizi) ntr-un mediu lichid (plasma seminal produs de glandele sexuale anex) Spermatogeneza se petrece n testicul i nsumeaz transformri celulare complexe. Se apreciaz c sunt 60.000 120.000/mm3.

Atacul spermatozoizilor

Preluare

Spermograma

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Rezistenta

Sparmatozoizii rezista 3 9 zile in cile genitale feminine Se deplaseaz activ (1-3mm/minut - deformri flagel) Mobilitatea spermatic normal este zis flexhante. Membrana citoplasmatic a capului spermatic are peptide de legare cu glicoproteinele zonei pelucide Acrosomul are enzimele capabile s disocieze corona radiata (indispensabil pentru fecundaie) Proprietile spermatozoizilor sunt conservate la 1960C cu condiia pe care sperma s fie diluat cu ajutorul unui mediu crioprotector.

Conul de atractie

Preluare

Schema fecundarii

Prelucrare

Trompa uterina

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

- Sectiuni transversale -

Trompa uterina

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Epiteliul tubei uterine

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Endometru
- Faza luteala -

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Glandele endometrului

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Celulele epiteliale ale andometrului

- ultrastructura -

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Endometrul in timpul ciclului menstrual

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Exocol, endocol si vagin

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Uter

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Jonctiunea endocol - exocol

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Sterilitatea - Factorii ovocitari.

Trei caractere indispensabile:

maturitatea ovocitului capacitatea de liberare a gamonilor prezena factorului de cretere al pronucleului mascul.

Ovocitul imatur sau postmatur nu poate fi fecundat. producerea ovulaiei libereaz gamoni, (stimulanti ai mobilitatii spermatozoizilor i atragerea lor n jurul ovocitului) Citoplasma ovocitului are:
factor de creterea pronucleului masculin indispensabil decondensaiei nucleului spermatozoidului fecundant.

Glanda mamara

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Glanda mamara in timpul sarcinii

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Glanda mamara in timpul alaptarii

Preluare U.M. Bordeaux Aviz Prof Mayer - 2006

Ovul
conine pronucleul femel prezena pronucleului mascul (constituentul nuclear al spermatozoidului fecundant = mai voluminos dect pronucleul femel) n locul nucleului ovulului permite dezvoltarea oului proprieti determinante diferite pentru setul cromozomic matern i setul de patern

Amprenta genomic
Celula cu 2 pronuclei femeli, implantata n uter => embrion rudimentar, neviabil. Celula cu 2 pronuclei masculi => structura de tip placentar, anormala

exprimarea independent a genomului (matern sau patern)

se face la nceputul dezvoltrii

Confirmata de transmiterea ereditar a bolilor genetice lezarea limitat a cromozomului 15 n regiunea q11-q13 determina:
Sindromul Prader Villi cnd cromozomul este motenit de la tat[1],[2]. Sindromul Angelman cnd cromozomul este motenit de la mam.

depinde de gradul de metilare al A. D. N. spermatic (mai important dect acela al A.D.N. ovocitar).

[1] L,Hermin A.C., Aboura A., Brisset S., Cuisset L., Castaigne V., Labrune P., Frydman R., Tachdjian G. Fetal phenotype of Prader-Villi syndrome due to maternal disomy for chromosome 15. Prenat. Diagn. 2003 Nov 23 (11) 938-43) [2] Glenn C.C., Deng G., Michaelis R.C., Tarleton J., Phelan M.C., Surh L., Yang T.P., Driscoll D.J. DNA metylation analysis with respect to prenatal diagnosis of the Angelman and Prader-Willi syndromes and imprinting Prenat Diagn 2000 Apr 20 (4): 300-6

Animalele transgenice

Studiate cu tehnici de biologie molecular:

mecanismul determinismului genetic reglarea genomic a dezvoltrii

introducerea unor secvene din A.D.N.-ul unui donator:

n pronucleul mascul n nucelul celulelor embrionului n cursul segmentaiei

Monstruozitatea permite studierea devenirii i diferenierii tipurilor de celule coninute, identificarea i localizarea genelor de control al evoluiei normale, transformarea tumoral

Partenogenez

rolul genomului n determinismul i reglarea dezvoltrii desemneaz faptul c n anumite specii, ovocitul liberat la momentul ovulaiei se poate dezvolta fr fecundaia asigurat de spermatozoid: partenogeneza spontan: la unele specii de insecte sau psri. poate fi provocat la batracieni i anumite mamifere

n specia uman dezvoltarea partenogenetic spontan a unei celule germinale d natere unei tumori embrionare.

La speciile cu partenogenez spontan sau experimental, dezvoltarea embrionar este posibil numai dac setul diploid al cromozomilor este refcut (prin recombinarea cromozomilor ovulului i celui de al doilea globul polar).

Bazin: folosirea diametrelor utile (0=>1)

Preluare

Bazin: folosirea diametrelor utile (1=>2)

Preluare

F2

Preluare

Preluare

Genom

Totalitatea informatiilr ereditare continute in totalitatea genelor si alte unitati structurale cu capacitati potentiale de autonomie in exercitarea functiilor legate de ereditate, diversitate si determinare a caracterelor

Dezvoltarea prenatal
exprimarea genomului embrionului n condiiile impuse de organismul matern nucleul diploid somatic prelevat dintr-o celul embrionar nedifereniat (foarte tnr), injectat n citoplasma unui ovocit virgin, permite formarea i dezvoltarea unui embrion normal Nucleul conine toate proprietile genomului procreaiei stabilite n momentul fecundaiei.

Determinismul dezvoltrii
este

genetic (rolul nucleului = stabilit experimental)

Genomul

de procreare

include aproximativ 100.000 de gene[1] are forma:

44XX = feminin 44XY = masculin

[1] Langman J., Sadler W.T. Embryologie medicale ed 8 Ed.Pradel 2007

A.D.N.
nuclear

proteine nnumite histone formnd fibra de cromatin cu diamentrul de 11 nm

este asociat cu

A.D.N.

Nuclear:
Asociat cu histone (proteine) Formeaza fibra de cromatina cu diam 11nm

(chromo = culoare, soma = obiect)

Descoperirea

Cromozomi

cromozomilor: Waldayer Cromozomii sexuali: Mac Clung (1902) Clasificati: sistemul Denver (Colorado S.U.A.) Heu i Hughes (1952 ): setul uman de 46
44 autozomi 2 gonozomi: (XX = femei i XY = brbai) J.H. Tjio si A. Levan (1956) confirma 44+2=46

Cromozomii

elemente nucleare permanente (aspecte variate n cursul mitozei) lungime de la 1 la 8. constituii din dou cromatide (complex supramolecular) paralele, separate printr-un spaiu clar ntrerupt la nivelul centromerului sau constriciei primare. Spiralarea este inegal n fazele ciclului celular.
un singur filet in interfaza 2 filete la sfritul fazei S pentru fiecare cromosom filete unice, foarte spiralate in metafaza, anafaza si interfaza neregulata numr constant n celulele somatice sau seminale normale sunt suportul genelor, factori responsabili ai transmiterii caracterelor

Structura microscopica a cromozomilor

aspect dens i relativ omogen Benzile:

traduc constituenii chimici n diferite puncte ale cromatidei, permit definirea caracterele cromozomilor normali reperarea diferitelor tipuri de anomalii benzi de importan inegal repartizate pe toat lungimea lor
Banzile Q n lumina ultraviolet dup tratamentul cu mutar Benzile C puse (colorare Giemsa dup denaturare in uree) = zone cu heterocromatin. Benzile G dup denaturarea enzimatic = eviden dispoziia A.D.N.-ului. Benzile R (colorare Giemsa) identifica cuplele de cromozomi.

Centromerul
cromatidele posed 2 brae de lungimi inegale de o parte i de alta a centromerului asociat unui ansamblu de formaiuni fibrilare, kinetocor, prin care este ataat la fusul acromatic. poziia sa determin indicele centromeric sau raportul: P (bra scurt)/Q (bra lung).

Tipul cromozomilor

Metacentrici: centromer median ntre 2 brae

de lungimi egale.

ntre 2 brae uor inegale Telocentrici: centromer este n poziie subterminal, un bra este mai scurt Acrocentrici: centromerul n poziie terminal, n vecintatea extremitii unui bra foarte scurt.

Submetacentrici: centromer paramedian,

Constricia secundar
Fiecare

bra poate prezenta o zon ngustat: constricia secundar. cu localizare constant pe anumii cromozomi = organizatorul nuclear. Constrictia subterminal individualizeaz

telomerul

Telomerul

Preluare

gr. telos capt i meros - parte) regiune de A.D.N. repetitiv situat la capatul fiecrui cromozom Structura exact nu este cunoscut[1]. impiedica unirea cromozomilor prin recombinarea omoloaga sau neomoloag limiteaza pierderea informatiei genetice n timpul procesului de replicare se scurteaz cu varsta si bolile (mbtrnire i boli specifice btrnetii) lungimea telomerilor indica durata vieii individului dispariia complet determina pierdea informatiei genetice si apotopza sau intrarea n senescen. scurtarea previne cancerul (inhiba replicarea excesiv a celulelor tinere)
[1] wikipedia.org/wiki/Telomere

Telomer

Preluare

Satelitul
segment polarizat constricie secundar mai marcat filiform zon terminal umflat, sferic sau ovoid Ofera criterii indispensabile de identificare a cromozomilor pune n eviden anomalii de numr i structur

Clasificarea cromozomilor
Rol: autozomi, gonozomi Dimensiune: mari, mijlocii, mici Indice centromeric (raportul dintre lungimea braului scurt i lungimea total a cromozomului) ce mparte cromozomii umani n trei categorii: metacentrici (centromer median) submetacentrici (centromer submedian) i acrocentrici (centromer excentric, lnga telomerul braului scurt) Prezena sateliilor

Cariotipul uman normal

23 de perechi = 7 grupe: A, B, C, D, E, F i G.[2]\

Lisa G. Shaffer, Marilyn L. Slovak, Lynda J. Campbell -

International Standing Committee on Human Cytogenetic Nomenclature , S. Karger Publishing, 2009, 138 pagini, ISBN 978-3-8055-8985-7

Grupa A: 1, 2 i 3 = cromozomi mari metacentrici (perechile 1 i 3) i submetacentrici (perechea 2) Grupa B: 4 i 5 care sunt cromozomi mari submetacentrici Grupa C: 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 i cromozomul X care sunt cromozomi mijlocii submetacentrici Grupa D: 13, 14 i 15 = cromozomi mijlocii cu centromerul dispus excentric (acrocentrici) i cu satelii localizai n regiunea telomeric a braelor scurte Grupa E: 16, 17 i 18 = cromozomi mijlocii cu centromerul median (cromozomul 16) i submedian (cromozomii 17 si 18) Grupa F: 19 i 20 = sunt scurti si metacentrici Grupa G: 21, 22 i Y = scurti si acrocentrici, cu sateliti pe bratele scurte. ISCN 2009: An International System for Human Cytogenetic Nomenclature (2009): Recommendations of the

Cariotipul uman normal

stabilete pentru celulele somatice: 44 cromozomi autosomi i 2 gonosomi sau cromozomi sexuali.
Cromozomul X este de 5-7 ori mai mare dect cromozomul Y i conine aproximativ 5% din ADN-ul total[1]. Cromozomul Y induce formarea gonadei ca testicul, indiferent de numrul cromozomilor X (indivizii XXY, XXXY sunt brbai).

[1] Milcu t., Dnil Muster Aneta Endocrinologie ginecologic Ed. Academiei R.S.R. 1977

Cariotipul
evidenierea i studiul anomaliilor de structur (culturi de limfocite, fibroblaste, celule amniotice, celule n mitoz activ: mduva hematopoietic, trofoblaste - sptmna doua) stabilit dup blocajul mitozei n prometafaz (depolimerizarea fibrelor fusului acromatic, fixarea prin amestec de alcool absolut i acid acetic, destrucia membranelor celulare in soluie hipoton) Anomaliile de numr i/sau structur provoac

Structurile cromozomilor

fibre de cromatin spiralate dispuse n bucle la

periferie.

Kinetocorul element liniar dens, nconjurat de

formaiuni fibrilare Spiralarea i replierea fac ca un cromozom constituit din fibre lungi de 5cm s msoare 5 Suprafaa cromozomului constituit din nveli proteic schema propusa: fiecare cromozom posed fibre nucleosomice superspiralizate, formaiuni cu diametrul de 20-30nm, ele nsele repliate pentru a constitui formaiuni ovoidale repartizate n spire n jurul axei

Genele

fraciuni de A.D.N. distribuite de-alungul cromozomilor se pot exprima n cursul vieii unui organism majoritatea genelor sunt transcrise n A.R.N.-ul mesager care codeaz una sau mai multe proteine. Anumite A.R.N.-uri sunt produse terminale: nu sunt traduse n proteine dar exercit o funcie n celul (A.R.N. ribozomic i de transfer) divizate n mai muli exoni (codeaz o parte a A.R.N. Mesager) intronii (Secvenele de A.D.N. dintre exoni) sunt eliminati la transcrierea A.R.N. mesager. 1-2% din gene sunt implicate n procesele de

Tehnicile geneticii au stabilit repartiia genelor pe cromozomi pentru speciile simple. Studiul a permis punerea n eviden a genelor, elemente responsabile de transmiterea caracterelor ereditare (Mendel). Harta genetic se stabileste prin tehnici de biologie molecular. hibridomul (fuziunea celulei de oarece cu celula uman) permite identificarea secvenelor de A.D.N. prin Polymerase Chain Reaction[1]

Fiziologia cromozomilor

Malformaiile congenitale
Depistate si diagnosticate de medici (morfopatologii, ecografitii i embriologii) n timpul vieii fetale. perturbarea procesului morfogenetic Interpretarea, nelegerea i tratamentul chirurgical depind de cunotiinele de embriologie normal (organ sau regiune) singurul mijloc de verificare, la om, a datelor de embriologie experimental.

Sindromul brbailor XX
Afectiune rar, determinat de translocatia unui fragment continnd gena SRY din cromozomul Y pe alt cromozom (adesea cromozomul X) Cariotipul este 44XX ns dezvolarea se face spre sexul masculin datorit prezentei genei SRY (Sex-determining Region Y) Aspectul clinic este asemntor celui ntlnit n Sindromul Klinefelter

Mecanismul actiunii genei SRY

n perioada dezvoltrii embrionare, celulele gonadelor primordiale, situate de-a lungul crestei urogenitale, sunt celule bipotente (capacitatea de a se diferenia n testicul (celule Sertoli i Leydig) sau n ovar (celule foliculare i celulele tecale) SRY iniiaz diferenierea testiculului prin activarea unor factori de transcripie specifici sexului masculin ce determin proliferarea i diferenierea celulelor bipoteniale. SRY activeaz transcripia genei SOX9, gena ce codific factorul de transcripie ce conine un situs de fixare la ADN similar celui al proteinei SRY

Elemente de patologie cromozomial

Anomaliile de numr sau de structur sunt cauza anomaliilor congenitale sau a avorturilor spontane 50% din concepii se termin prin avort spontan Principalele anomalii n avorturile spontane:

sindromul Turner (45X), triploidiile, trisomia 18,

Aneuploidii

Anomaliile de numr
Celula somatic normal: 2n (23 perechi cromozomi) Gametul normal este haploid (n)

Aneuploidia
desemneaz existenta unuia sau mai multor cromozomi n minus sau n plus fa de numrul (stocul) normal de cromozomi.

Monosomie

Doi membri ai unei perechi de cromozomi se separ n cursul primei diviziuni meiotice astfel c fiecare celul fiic va conine unul dintre componeni. Dac separarea nu se produce, celulele fiice au un numr diferit de cromozomi (22 i respectiv 24). Dup fecundarea cu un gamet cu 23 cromozomi va rezulta: un cariotip 2n-1 (un cromozom exist ntr-un singur exemplar) ceea ce este o monosomie sau dac exist un cromozom supranumerar, cariotipul se stabilete la 2n+1 (un cromozom exist n 3 exemplare) adic o trisomie (caz particular al polisomiei unde exist mai muli cromozomi

Non-dijuncia
descoperit de Bridges (1916 ) survine n prima diviziune meiotica rar n meioza secundara intereseaza comozomii autosomali sau sexuali Frecvena crete peste 35 de ani. Daca survine n timpul diviziunii mitotice a primelor celule somatice embrionare realizeaz un mozaic (amestec de celule normale i cu anomalii numerice). Manifestrile clinice depind de procentajul celulelor anormale.

Sindromul Turner[1]

monosomie gonozomal: 45X0 fenotip feminin monosomie complet sau parial, ntr-unele sau n toate celulele Afecteaz 1/2000 de nou nscute vii ( 1% din embrioni ajung la termen) Prenatal descoperirile sunt accidentale. absena ovarelor i talie mic, pterigium colli, limfedemul extremitilor, diformiti

ale scheletului, lrgiri ale toracelui cu ndeprtarea mameloanelor defecte cardiace congenitale , coarctaie de aort (30%) sau dilataia emergenei aortei (5%).

malformaiile renale: anormaliti rotaionale, dublu sistem de colectare, creterea riscului de hipertensiune i infecii urinare, hidronefroz. H.T.A ,afectarea urechii medii: tulburri de auz, n primii 6 ani, pierderi pentru frecvenele nalte (50-90%), consecine sociale , 10%: scolioz n adolescen i luxaia congenital de old Mandibula mic i defectele de ocluzie dentar Predispoziia la statur mic (95% au 20cm mai puin dect grupul etnic) obezitate i piciorele scurte, limfedem, cheloide la orice vrst Infantilismul sexual (90%) 80%: nondijuncie a gametului masculin, 20% este vorba de anomalii structurale ale cromozomului X sau mozaic Patologia autoimun este frecvent[2] (boala celiac, sensibilitatea la gluten ).

[1] Saenger P., Albertsson Wikland K.,Conway S.G., Davenport M., Gravholt H.C., Hintz R., Hovatta O., Hultcrantz M., Landin-Wilhelmsen K., Lin A., Lippe B., Pasquino M.A., Ranke B.M., Rosenfeld R., Silberbach M. - Recommendations for the Diagnosis and Management of Turner Syndrome The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2001, vol 86, nr 7 pg 3061-3069 [2] Bonamico Margherita, Pasquino M. Anna, Mariani Paolo, Danesi M. Helene, Culasso Franco, Mazzanti Laura, Petri Antonella, Bona Giovanni Prevalence and Clinical Picture of Celiac Disease in Turner Syndrome The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002, vol 87, no 12 pg 5495-5498

Sindromul Down
intereseaza cromozomul 21 (1/500 vrsta matern ntre 20 i 30 de ani, 1/100 pentru vrsta matern dup 40 de ani) n 95% din cazuri este o non-disjuncie n cursul meiozei Mongolismul este cauza frecvent de retardare mental asociat cu defecte imunologice

reducerea numrului de neuroni cu 50% n stratul granular cerebral plasticitatea sinaptic cu reducerea greutii lobilor frontali ntrziere n mielinizare neurodegenerescen (Arzheimer dup 35 de ani[1]) anomalii craniene (brahicefalie sau microcefalie) i feei (nclinarea ctre n sus a fantelor palpebrale, epicanthus repliu cutanat suplimentar al prii interne a pleoapei superioare, aplatizarea feei, urechi mci) malformaii cardiace (canalul atrio-ventricular), hipotonie, pliu palmar median predispoziie la prematuritate, leucemie, infecii, disfuncii tiroidiene,

[1] Mensah A., Mulligan C., Linehan J., Ruf S., O Doherty A., Grygalewicz B., Shipley J., Groet J., Tybulewicz V., Fischer E., Brandner S., Nizetic D. - An additional human chromosome 21 causes suppression of neural

Sindromul Klinefelter.

cariotipul 47XXY concepe indivizi fenotipic masculini dar sterili

B. Anomaliile

de structur

Ating unul sau mai muli cromozomi repartizate (dup modalitile de apariie) n dou grupe
dintr-un proces fiziologic inevitabil i constant din cursul meiozei dintr-un proces patologic n cursul meiozei

n ambele cazuri, repartiia cromozomic a genelor poate fi modificat.

Anomaliile de recombinaie

au dou mecanisme de apariie:

chiasmele (ncruciarea cromozomilor n profaza meiozei I) buclele de inversiune (la apariia cromozomilor)

permit schimburi de fragmente de cromozomi cu modificarea repartiiei genelor.

Patologia cromozomic: fracturi reparaii anormale

Rezultatele observate variaz dac unul sau mai muli cromozomi sunt afectai. Cauza poate fi aciunea unui virus, a radiaiilor sau a unor produse medicamentoase. Consecinele depind de ceea ce se ntmpl cu fragmentul rupt. Pierderea fragmentului (deleie cromozomic parial) antreneaz anomalii clinice.

Consecintele afectarii unui cromozom

1. Deleia

absena unui fragment de cromozom

terminal interstiial

responsabil de pierderea unei gene (deleia braului cromozomului 5 determin boala strigtului de pisic sau cri du chat care asociaz microcefalia cu retardul mental i malformaii cardiace). Microdeleiile afectnd braul lung al cromozomului 15 (15q1115q13):
pe cromozomul matern => sindromul lui Angelman (retard mental, elocuiune imposibil, tulburri de dezvoltare motorie, frecvente crize de rs prelungit) pe cromozomul de origine patern => sindromul Prader-Willi (hipotonie, obezitate, retard mental, hipogonadism cu criptorhidie).

2. Formarea unui isocromozom

rezult dintr-o fractur interesnd centromerul: un bra este pierdut i n cursul meiozei, braul restant se duplic. La sfritul meiozei cromozomul respectiv posed dou brae identice, ceea ce antreneaz o pierdere de gene i o anomalie genetic (un gamet este polisomic iar cellalt gamet este monosomic).

3. Formarea unui cromozom n inel

dou fracturi aprute de o parte i de alta a centromerului. Fragmentul se resudeaz la nivelul extremitilor proximale i antreneaz o pierdere minim de gene cu rearanjarea celor restante.

4. Inversiunea paracentric

apare ca urmare a unei duble fracturi: rearanjarea genic fr pierdere de gene.

Interesarea a doi sau n cromozomi

1. Inseria ntr-o zon de fractur a altui cromozom, fr a

modifica genomul.

2. Translocaia reciproc cu fragmente identice sau nu ale

cromozomilor nonomologi genomul nu este modificat dar cariotipul gametic poate fi. 3. Translocaia robertsonian rezult din fuziunea centric a 2 cromozomi acrocentrici. Procesul se nsoete de pierderea complet a braelor scurte i a genelor care le poart i reducerea aparent a numrului de cromozomi. 4. nondisjuncia se poate produce n timpul meiozei cnd repartizarea anormal a cromozomilor sexuali determin o serie de variante patologice care realizeaz anomalii sexuale severe[1].

[1] Milcu t., Dnil Muster Aneta Endocrinologie ginecologic Ed. Academiei R.S.R. 1968

VI.Cromozomii i tumorile

dou categorii de leziuni canceroase:

cancere zise familiale transformarea malign a leziunilor benigne.

A.Cancerele familiale

Markerii tumorali diveri au identificat diferii cromozomi:

leucemii mieloide cronice = Cr 22 modificat (Cr Philadelphia) gen dominant din Cr 13 transmite retinoblastomul. purttori factori codani localizai pe Cr1 i 13 = C. canalicular de sn Cr 11 = factorii codani pentru tumori maligne ale muchiului striat, suprarenale, rinichi, leucemie cu celule T, leucemie cu celule B, multiple glande

B.Noiunea de transformare malign

Cnd A.D.N.-ul unui papilo-virus (produce obinuit tumori benigne ale nveliului cutanat) este ncorporat ntr-un cromozom al unei celule a verucii, ea poate prolifera de manier intens i anarhic, dnd natere unei leziuni maligne.

Terapia genetic i tehnologia genetic

Domeniile de interes discutate la a 39-a Ad general O.M.S. (Madrid septembrie 1987):

investigaiile preconcepionale = depistarea defectelor genetice ale partenerilor si prevenirii malf. congenitale. examinarea in uter, dup concepie, prin ecografie, amniocentez i fetoscopie (apreciaz starea embrionului). Sfatul genetic asigur baza unei decizii contiente a cuplurilor fr copii, pentru a realiza o familie cu copii sntoi ceea ce impune i respectarea

Medic-pacient

se stabileasc cu certitudine, eventualele defecte ereditare. tara genetic => prinii decid n sensul ntreruperii sarcinii Medicii pot decide, n raportul de contiina lor, n cadrul sfatului genetic, un procedeu anticoncepional, sterilizarea sau avortul, dar nu vor insista pentru acceptarea nici unuia dintre ele. Medicii care ajung la situaii conflictuale, pot renuna la discuii care au drept scop sfatul genetic. n aceast situaie, medicul este obligat s informeze totui cuplul despre posibilitatea existenei unei probleme genetice, pentru

Tehnologia genetic:

Criteriile nlocuirii unei gene din ADN:

A.D.N.ul viral, care conine gena de nlocuit nu poate s determine o

prevederile Declaraiei de la Helsinki a A.M.M., care se refer la cercetrile biomedicale pe om procedeele care nu sunt n scop de cercetare sunt valabile normele practicii i rspunderii medicale, procedeul planificat se discuta n detaliu. Consimmntul pacientului corect informat, trebuie dat n scris

infecie viral ocazional A.D.N.-ul introdus trebuie controlat privind aciunea sa intracelular, pentru a evita defectele de dezvoltare care ar putea aduce prejudicii esutului sntos al pacientului Eficiena terapiei genetice trebuie perfecionat: ntocmirea unui raport detailat al evoluiei i consimmintelor ulterioare, extinse la generaiile viitoare asemenea metode trebuie aplicate numai dup o examinare i evaluare foarte contiincioas a celorlalte posibiliti terapeutice disponibile. Dac este posibil o terapie mai simpl, aceasta s se acorde cu prioritate n raport cu dezvoltarea unor procedee genetice i a cunotiinelor tiinifice, trebuie revizute prezentele principii de baz.

Proiectul analizei genomului uman

adoptat la a 44 Adunare general Marabellas Spania septembrie 1992 se bazeaz pe presupunerea c informaiile coninute ntr-o gen vor permite recunoaterea unor serii de mbolnviri genetice n uter sau chiar mai nainte, astfel nct vom avea posibilitatea de a lua decizii privind reproducerea. Cheia pentru nelegerea mbolnvirilor genetice const n posibilitatea identificrii i descrierii genei dup o mutaie. nelegerea ntregii biologii a omului se va baza pe identificarea unui numr de 50.000 pn la 100.000 de gene n cromozomii

Analiza genomului uman

permite identificarea i descrierea genei care particip la cele mai importante boli genetice. Gena creaz o predispoziie pentru mbolnvire, nefiind cauza bolii. Aceste mbolnviri genereaz probleme sociale grele. Posibila recunoatere a predispoziiei poate impune modificarea stilului de via sau a obiceiurilor alimentare i examene periodice. Multe cauze vor impune abordarea problemei informaiei genetice pentru a nelege

Finanarea proiectului genomului uman

3 miliarde dolari SUA, pe o perioad de 15 ani (mucoviscidoza a costat 120 milioane de dolari n 4 ani). Marshall Warren Nirenberg i Har Gobind Khorana au primit premiul Nobel n 1968 pentru aport la descoperirea codului genetic. ntocmirea hrii genetice umane trebuie s se realizeze cu respectarea anomimatului, dar rezultatele obinute pot s fie aplicate la orice persoan, fr deosebire individual care s in de culoarea pielii sau ras. Informaiile trebuie s constituie un bun comun, necomercial i fr patente pentru descoperirile n acesrt domeniu.

Conflict

ntre multiplele posibiliti tehnologice de a demonstra heterogenetatea genetic i criteriile unor asigurri private n procesul ocuprii forei de munc. Este de dorit s se realizeze o nelegere tacit, ca i n cazul ntrzierii discriminrii rasiale la locul de munc. Exist pericolul utilizrii genelor pentru scopuri nemedicale.

Eugenetica

se bazeaz pe acceptarea faptului c genele au o importan decisiv, iar distribuirea lor n cadrul populaiei se poate schimba prin influenarea reproducerii. n baza acestui concept se justific faptul c bunstarea general va limita libertatea individului. Importana informaiilor ridic problema modului de aplicare a acestora. Exist i n prezent teama de programe guvernamentale pentru ameliorarea rasei i utilizarea

Proiectul de analiz a genomului uman

aplicarea raional a acestor probleme . n baza importanei deosebite a acestei metode noi se impune analiaza consecinelor ei etice, juridice i sociale. O parte din rezistena fa de program deriv din teama c unii oameni ar putea fi dui n ispita de a se juca de-a Dumnezeu sau de a interveni n legile naturii. Principalele criterii rmn evaluarea relaiei ntre risc i avantaj, stima fa de om i respectarea autodeterminrii i a drepturilor individuale. Trebuie stabilite criterii generale, etice i juridice, pentru a impiedica o discriminare i o stigmatizare genetic a grupelor de risc. Serviciile genetice s fie uor accesibile pentru oricine, pentru a nu fi monopolizate numai de cei care dispun de mijloacele materiale, ceea ce ar duce la ntrirea nedreptii sociale. Sunt necesare schimburi de informaii, de cunotiine i transfer de

Respect

voina i dreptul celor examinai de a decide cum folosesc informaiile obinute. Pacientul i reprezentantul su legal trebuie s fie informat n detalii. Secretul medical trebuie respectat, iar informaiile s nu fie transmise la tere persoane. Chiar dac exist un risc pentru aparintorii pacienilor trebuie s fie respectat secretul medical, cu excepia situaiei cnd un pericol serios s-ar putea evita prin transmiterea informaiei. ncrederea i discreia vor fi nclcate numai dac ncercrile de a influena pacientul pentru

Transmiterea unor informaii la tere persoane sau accesul la date personale genetice va fi posibil numai cu acordul pacientului dup o informare corespunztoare.

Malformatie

Colectia Dr Gogulescu

Colectia Dr Gogulescu

Embrion cu mugurii membrelor

Colectia Dr Gogulescu

IV.Patologia primei sptmni de dezvoltare

IV.Patologia primei sptmni de dezvoltare 50% dintre ou mor n prima sptmn. Ele prezint anomalii de constituie cromozomic sau genetic. Ele sunt expuse (n organismul matern) unui mediu nefavorabil, iradierii, administrrii de medicamente, substanelor toxice sau infeciilor virale. Anomaliile de tranzit tubar tulbur evoluia sarcinii. Sosirea tardiv n cavitatea uterin este incompatibil cu evoluia ulterioar a sarcinii. Tranzitul retrograd, asociat sau nu cu o ecloziune precoce a blastocystului provoac o sarcin extrauterin. Dedublarea oului poate genera oul n mozaic i indivizi cu anomalii complexe.