Ministerul Sntii R.

Moldova Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemi anu

Catedra Farmacologie Clinic

REFERAT
Principiile farmacoterapiei raionale a pacienilor cu Epilepsie
Efectuat:Haceatrean Alexei Rezident Psihiatrie anul I Controlat: dr.Darcciuc Victor

Chiinu 2013

EPILEPSIA Criza epileptic este definit ca o apariie tranzitorie a semnelor i/sau simptomelor datorate unei activiti neuronale anormale, excesive sau sincrone n creer. Definiia propus de Liga internaional mpotriva epilepsiei (ILAE) necesit o predispunere durabil spre dezvoltarea crizelor epileptice care nu este provocat de alte maladii. Definiia deasemenea menioneaz necesitatea prezenei a cel puin unui episod epileptic, cu toate c majoritatea specialitilor cer s fie prezente cel puin dou episoade nainte de a eticheta pacientul ca fiind epileptic. Epilepsia - suferin cronic cerebral manifestat prin crize epileptice recurente, spontane. Criza epileptic - episod brusc, stereotip de manifestare motorie, senzitiv, senzorial, comportamental i / sau modificare a strii de contien ce se datoreaz activrii brute, neprovocate, a unei populaii neuronale. Crize epileptice repetate = apar la intervale scurte de timp (minute, ore) separate de intervale de timp in care pacientul revine la starea normala anterioara (interval liber) Stare de ru epileptic (status epileptic) = crize repetate nentrerupte de revenire la starea normala anterioara (fr interval liber). Crize epileptice morfeice (hipnice) = crizele care apar n timpul somnului. Sindromul epileptic = manifestare epileptic definit de elemente clinice (tipul semiologic de criz epileptic)si electroencefalografice, la care statusul neurologic si etiologia contribuie in estimarea unui prognostic i unui rspuns terapeutic. Prevalena epilepsiei este nalt. Ea afecteaza circa 45 milioane de oameni global, ceea ce reprezint un risc de 3%. Clasificarea epilepsiei este deosebit de dificil i reflect diversitatea etiologic a diferitor forme de epilepsie. Cea mai acceptat i mai utilizat clasificare este cea elaborat de ILAE. O clasificare exact este important pentru stabilirea etiologiei, patologiei, temelor de cercetare, tratamentului adecvat i pentru evaluarea pronosticului pe viitor. Tratamentul epilepsiei este (sau cel puin trebuie s fie) strns legat de cauza care a provocat maladia. n majoritatea cazurilor aceasta rmne necunoscut i prin urmare etichetat ca "idiopatic, cu toate c o bun parte din cazuri (pn la o treime) sunt datorate unor factori precipitani identificabili. Cauzele cunoscute cele mai frecvente includ accidentele cerebrovasculare ischemice sau hemoragice, traumele, tumorile, infeciile, maladiile neurodegenerative i intoxicaiile. Este important de a identifica aceste cazuri dat fiind c ele pot s nu ndeplineasc criteriile diagnostice ale epilepsiei, i pot beneficia uneori de un tratament specific i curativ, care se va deosebi de strategiile din cazurile idiopatice.

Tratamentul curent al epilepsie idiopatice Terapia suportiv Managementul epilepsiei a devenit un efort multidisciplinar, fiind centrat pe pacient i holistic n etosul su. Este important de a nu uita de importana specialitilor medicali aliai i a suportului social n epilepsie. Epilepsia nu este doar o maladie fizic, implicaiile sociale fiind extrem de importante pentru calitatea vieii pacientului, iar un suport medical multidisciplinar, inclusiv cel psihologic, este binevenit pentru aceti pacieni. Msuri sociale simple, cum ar fi eliberarea de permise gratuite pentru transportul public pacienilor care nu pot s conduc desinestttor, poate avea un impact favorabil asupra calitii vieii acestor oameni. Tratamentul farmacologic Istoria natural a epilepsiei variaz pentru fiecare pacient i sindrom clinic n parte. Este dificil de a generaliza evoluia maladiei i de a prezice un pronostic exact la nivel general. n termeni faramacologici, una din cele mai importante ntrebri la care trebuie s rspundem n cadrul tratamentului simptomatic al epilepsiei este "cnd trebuie s ncep tratamentul. Rspunsul la aceast ntrebare este discutat, ns evidenele sugereaz c dup un acces unic neprovocat (i prin urmare nainte de diagnosticul definitiv de epilepsie), rata de recuren fr tratament farmacologic este de 25%. Un studiu randomizat a artat c tratamentul precoce dup un acces unic, afecteaz ansele pe termen scurt de a nu avea accese repetate, dar nu i pe cele pe termen lung. Cu toate acestea, riscul celor cu al doilea sau al treilea acces neprovocat de a dezvolta un nou acces este de 75%, prin urmare tratamentul profilactic la aceti pacieni este n general justificat. Managementul farmacologic este o intervenie complex cu o eficacitate variabil, care trebuie ajustat pentru fiecare pacient n parte. n general, medicaia antiepileptic este efectiv n controlul acceselor n aproximativ 60-70% din cazuri, cu toate c frecvent acest rezultat este atins printr-un proces de durat de ncercri i erori. Alegerea unui medicament de prim linie este un proces complicat dar important. Selectarea iniial va necesita de la clinician aprecierea att a pacientului ct i a dorinelor acestuia. Monitorizarea terapeutic, a efectelor adverse, teratogenicitii i chiar a costului este important, ns scopul final de obicei este atingerea unui control efectiv i rapid al acceselor cu efecte adverse minimale. Studiul randomizat SANAD realizat de Marson et al. a ncercat stabilirea medicamentului de prim intenie pentru epilepsia nou-diagnosticat, cu crize generalizate sau pariale. Acest studiu a atras mult atenie, i n ciuda caracterului su solid a fost subiectul numeroaselor critici, n special pentru lipsa unei clasificri sindromologice i lipsa metodelor oarbe. Rezultatele, dac vor fi acceptate, sugereaz valproatul de sodiu ca fiind madicamentul de prim intenie n accesele generalizate, iar lamotrigina n accesele pariale. De notat c de la debutul studiului au fost introduse trei medicamente antiepileptice noi
3

(levetiracetam, zonisamide i pregabalin), nici unul din ele nefiind considerate n cadrul studiului. Epilepsia generalizat idiopatic Dac vorbim de interveniile farmacologice, medicamentul de prim linie popular n epilepsia generalizat idiopatic la adult este valproatul de sodiu. Eficacitatea acestui preparat a fost descoperit accidental n 1963 cnd acidul valproic a fost utilizat ca solvent pentru diferii compui evaluai pentru proprietile antiepileptogenice pe modelele electrice de epilepsie la oareci. Mecanismul exact de aciune a medicamentului nu a fost niciodat explicat pe deplin dar ceea ce se cunoate la moment este c el pare s inhibe aciunea dehidrogenazei semialdehidei succinice, astfel scznd concentraia acidului succinic i anulnd inhibarea decarboxilazei acidului L-glutamic (GAD). GAD n acest fel este liber de a converti acidul Lglutamic n neuromediatorul inhibitor acidul gama-aminobutiric (GABA). Lucrri mai recente au artat ca el poate aciona i prin creterea concentraiei neuropeptidului Y n talamus i lobul temporal i astfel reducnd oscilaiile epileptiforme. Conceptul unui medicament antiepileptic pur i simplu crescnd factorii inhibitori i astfel reducnd descrcrile paroxismale epileptiforme este sigur o simplificare grosolan. Cu toate c valproatul de sodiu este util ntr-o varietate de forme de epilepsie, inclusiv accesele tonico-clonice, mioclonice i absenele, principalele limitri sunt teratogenicitatea sa i lista larg de efecte adverse. Dintre acestea cele mai frecvente sunt tremorul, trombocitopenia i creterea ponderal. Din reaciile idiosincratice sunt menionate cderea prului i afectarea funciei hepatice. Crize pariale Lamotrigina reprezint monoterapia iniial frecvent aplicat n epilepsia cu crize pariale, acest lucru fiind susinut de ghidul NICE. Descoperirea sa n anii 80 a venit ca urmare a cutrii prepratelor antagoniste a acidului folic, dat fiind c aceast proprietate a fost propus ca fiind la baza eficacitii medicamentelor disponibile atunci. i cu toate c lamotrigina s-a dovedit a avea un efect foarte slab de inhibiie a dihidrofolatreductazei, ea s-a dovedit a fi eficace n modelele animale de epilepsie. Modul de aciune pare s fie legat de stabilizarea membranelor neuronale i blocarea eliberrii glutamatului prin blocarea canalelor de sodiu, cu toate c acest fapt rmne controversat. Efectele adverse sunt considerabil mai puine dect n cazul celorlalte preparate antiepileptice, cele mai frecvente fiind cefaleea i greaa. Mai rare dar mai grave sunt manifestrile cutanate variind de la rash simplu pn la eritem multiform i sindromul StevenJhonson. Absenele Absenele par s difere semnificativ din punct de vedere neurofiziologic de celelalte manifestri
4

epileptice. Exist date electrofiziologice evidente care sugereaz prezena unei oscilaii neuronale n circuitele talamocorticale la baza procesului. Acest circuit este considerat a avea o importan fiziologic n starea de veghe i contien. Anormalitile din absene pot fi mediate prin hiperexcitarea glutamic i inhibiie generat de conexiunile neuronale GABA-ergice. Aceasta se crede a fi explicaia faptului c preparatele antiepileptice care cresc nivelul GABA provoac o cretere a propagrii undelor de tip spike i prin urmare precipit accesele de tip absen. Medicamentul de prim intenie n acest caz este etosuximida, fapt confirmat de un studiu recent care a comparat eficacitatea etosuximidei, acidului valproic i lamotriginei n absene la copii. Modul de aciune a acestui antiepileptic este iari controversat. El este eficient n convulsiile induse de pentilentetrazol la modelele animale i n mod clasic este considerat a fi un blocator al canalelor de calciu tip T n circuitele talamocorticale. Efectele adverse sunt limitate i cele mai multe se axeaz pe reaciile idiosincratice i pe potenialul de a precipita crizele tonico-clonice la unii pacieni. Alte tipuri de accese i sindroame epileptice Exist numeroase alte tipuri de sindroame epileptice i mai mult de 20 de medicamente antiepileptice licenziate n Marea Britanie. Majoritatea sindroamelor epileptice ale copilriei au fenotipuri extrem de particulare i par s cuprind o gam variat de patologii aflate la baza acestora. Deasemenea, tratamentul acestor sindroame se deosebete semnificativ. Tratamentul chirurgical n epilepsie Tratamentul crizei epileptice i al strii de ru epileptic Criza epileptic are durat foarte scurt i de obicei se ncheie nainte de a institui un tratament, caz n care se instituie obligatoriu msurile de profilaxia repetrii crizei. n cazul crizelor generalizate (tonice, clonice, tonico-clonice) ce sunt asistate de un cadru sanitar este obligatorie instituirea urmtoarelor msuri: Asigurarea libertii cilor respiratorii Prevenirea producerii traumatismelor secundare crizei Aceste msuri pot fi asigurate i de membrii familiei pacientului, dup o instruire prealabil Profilaxia repetrii crizei se realizeaz prin: - administrarea unui antiepileptic cu aciune rapid: diazepam - pe cale iv. diluat n 10 ml ser fiziologic sau glucoza: 0,15-0,25mg/kgc - pe cale rectal: 0,2mg/kgc.

Administrarea pe cale venoas se poate repeta dup min. 20 minute, iar cea pe cale rectal dup min. 4 ore. Combaterea factorilor precipitani: febr, hipoglicemie, etc Starea de ru epileptic convulsivant generalizat reprezint o urgen neurologic datorit morbiditii i mortalitii pe care o antreneaz. Tratament medicamentos antiepileptic: - diazepam - pe cale iv. diluat n 10 ml ser: 0,15 mg/kgc (1f a 5mg) - pe cale rectal: 0,2 mg/kgc - administrarea se poate repeta 1 data (A) daca statusul nu este stopat se continua cu - fenitoin - in bolus 18 mg/kgc, pn la 50mg.min, timp de 20 minute; se poate repeta dup 20 min n doz de 10mg/min. - Necesit monitorizarea funciei respiratorii i cardiace. (A) - midazolam: 0,1-0,4 mg/kgc/or n piv - acid valproic: 20 mg/kgc in PIV cu o rata de 30-50 mg/min (C) In cazul statusului refractar: - anestezie general iv (C), pentru stoparea crizelor, cu unul din preparatele: - tiopental: piv 50-150mg/or - pentobarbital: piv 1-4mg/kgc/or - propofol: piv 6-12mg/kgc/or, apoi 1-3mg/kgc/or - Anestezia general este meninut pn la dispariia traseului eeg de criz sau maxim 24 de ore, dup care se face reevaluare clinic i electroencefalografic. Reapariia crizelor impune reluarea algoritmului, insistnd asupra factorilor etiologici Starea de ru epileptic focal motor sau non-convulsivant se trateaz ntr-o manier asemntoare, innd ns cont de faptul c i complicaiile care pot apare sunt mai reduse. Msurile care se iau vizeaz n primul rnd stoparea crizelor i prevenirea reapariiei lor: - monitorizarea i susinerea funciilor vitale - combaterea factorilor declanatori: febra (antitermice), hipoglicemia (glucoz 25% I.V. 2ml/kgc, chiar dac nu se poate determina valoarea glicemiei), - diagnosticul i tratamentul bolilor asociate - tratament specific: diazepam - pe cale iv. diluat n 10 ml ser: 0,15 mg/kgc (1f a 5mg) - pe cale rectal: 0,2 mg/kgc
6

- administrarea se poate repeta 1 data (A) daca statusul nu este stopat se continua cu - fenitoin - in bolus 18 mg/kgc, pn la 50mg.min, timp de 20 minute; se poate repeta dup 20 min n doz de 10mg/min. - Necesit monitorizarea funciei respiratorii i cardiace. (A) - tratamentul recurenei: administrarea antiepilepticului oral specific formei de epilepsie . Tratamentul medicamentos Potrivit nivelului actual al cunostintelor si mijloacelor terapeutice, scopul tratamentului medicamentos al epilepsiei este disparitia sau macar reducerea semnificativa a crizelor i o calitate corespunztoare a vieii, n condiiile unor efecte secundare minime ale medicamentelor antiepileptice. Principiile tratamentului medicamentos sunt: - Tratamentul medicamentos se initiaza: Dupa a 2-a criza Dupa prima criza daca: - diagnostic epilepsie este sugerat de antecedente, IRM, EEG - pacientul considera ca riscul recurentei este inacceptabil Initierea tratamentului poate fi : Rapida - in epilepsia cu risc mare de recurenta Epilepsii simptomatice cu crize generalizate, focale Epilepsii idiopatice generalizate Amanata - atunci cand: Diagnosticul este incert Crizele sunt provocate Dezacordul pacientului in pofida informarii corecte - initierea tratamentului se face cu doza minima terapeutica si se creste progresiv pana la atingerea eficacitatii terapeutice sau a dozei maxime tolerate / recomandate. Aceasta creste se realizeaza in platouri, evaluand pe rand eficacitatea terapeutica a fiecarei concentratii serice stabile (orientativ se apreciaz c se atinge concentraia seric stabil dup ce drogul se administreaz constant o perioad de timp egal cu de 5 ori timpul de njumtire al drogului).
7

- Terapie monodrog : vizeaza controlul crizelor prin utilizarea unui singur medicament antiepileptic (MAE) Avantajele sunt: - Mai puine efecte secundare - Lipsa interaciunilor medicamentoase 1. Reducerea costului medicaiei - Reducerea efectelor teratogene - Complian i calitate a vieii mai bune - alegerea MAE se face potrivit sindromului epileptic sau formei semiologice de criza - in alegerea MAE se tine cont si de particularitatile pacientului si calitatile produsului : - varsta pacientului - terenul pacientului - comorbiditati - complianta pacientului - efectele secundare si idiosincrazice ale MAE - interactiuni medicamentoase - costul produsului si accesibilitatea nu sunt criterii in alegerea MAE in raport cu eficacitatea terapeutica si tolerabilitate - terapia polidrog este recomandata cazurilor selectate de esecul la doua terapii monodrog consecutive : epilepsie cu crize polimorfe (multiple), epilepsie rezistenta la tratament - alegerea MAE de asociere se face tinand cont de : - eficacitatea terapeutica recomandata si cea anterior testata - mecanismul de actiune al AE : se recomanda alegerea unor MAE cu mecanisme diferite de actiune - interactiunile medicamentoase farmacocinetice si farmacodinamice - riscul cumulat de reactii adverse in conditiile individualizate ale cazului - schimbarea unui MAE cu un altul se realizeaza prin suprapunere : cresterea progresiva a dozei MAE nou adaugat si apoi retragerea progresiva a MAE inlocuit - intreruperea tratamentului antiepileptic se poate ncerca numai dup ce timp de 2-5 ani pacientul nu a mai prezentat nici o criz clinic

- analiza individualizata ce tine cont de de particularitile de evoluie i prognostic a sindromului epileptic, caracteristicile pacientului (vrst, teren patologic, complian), tipul tratamentului urmat - se realizeaz treptat, intr-un interval de saptamani luni, functie de farmacocinetica MAE si tolerabilitatea pacientului - necesita monitorizare clinica i eeg - reapariia crizelor impune reluarea tratamentului - ntreruperea tratamentului polidrog se realizeaza pe aceleasi principii dar etapizat : suprimare initiala treptat a medicamentelor cu efect sedativ, a celor de asociere i apoi a celor cu doze sau niveluri plasmatice mici In conformitate cu clasificarea evidentelor terapeutice si forma de epilepsie, recomandarile de tratament cu MAE sunt urmatoarele : Tipul epilepsiei Focala Terapie monodrog CBZ, PHT, LEV (A) VPA (B) GBP, LTG, OXC, TPM (C ) VPA, CBZ, LTG, OXC, PHT, PB, TPM (C ) ESM, VPA, LTG (C ) VPA, CZP, LEV, LTG (C ) Terapie de asociere CBZ, PHT, LEV, VPA, GBP, LTG, OXC, TPM, PGB, LSM VPA, CBZ, LTG, OXC, PHT, PB, TPM GBP, PGB VPA, LTG VPA, CZP, LEV, LTG

Tonico-clonic Absen Mioclonic

Epilepsia i sarcina Crizele epileptice cu debut tardiv ce apar n timpul sarcinii sunt: - debut de epilepsie epilepsia gestaional (idiopatic, cu debut n sarcin) - epilepsie simptomatic (malformaii vasculare sau meningioame cu receptori pentru estrogeni, acutizate de sarcin) - crize epileptice acute: - boli vasculare cerebrale (tromboflebite cerebrale, embolii amniotice sau paradoxale)
9

- eclampsie - hiponatremie datorit oxitocinei ce favorizeaz retenia de ap - sincop (mec.vasodepresor) - reacie la lidocaina utilizat pentru anestezie - pseudocrize, psihogene (mai ales peripartum) Epilepsia crete riscul materno-fetal datorita bolii si tratamentului antiepileptic: - matern: inconsistent sngerare (B) ; preeclampsie, HTA, avort spontan (C) - ft: prematuritate (B) greutate mic la natere, asfixie neonatal, malformaii, ft mort, deficit cognitiv Influena sarcinii asupra epilepsiei: - posibil cretere a frecvenei crizelor (D), mai ales n ultimul trimestru, datorit: - scderii nivelelor terapeutice anticonvulsivante (crete clearance-ul, crete volumul de ap, etc) - nivel crescut de estrogeni - retenia hidric - privare de somn, stress, anxietate Tratamentul antiepileptic n sarcin - continuarea tratamentului n timpul sarcinii pentru a evita riscul asociat crizelor epileptice - cunoasterea riscului teratogen este limitata (mai ales pentru MAE de generatie noua) datorita lipsei studiilor din motive etice (cunoscut din registrele de sarcina si raportari de caz) - in conditiile unei eficacitati terapeutice similare se opteaza pentru un MAE cu teratogenitate redusa (CBZ, ) daca inlocuirea se poate realize inainte de sarcina - se vor evita, mai ales in primul trimestru, MAE care au risc mai mare de malformatii si deficit cognitive: VPA, LTG, PHT, PB (B) sau, daca nu se pot inlocui, se va opta pentru un regim scazut de doze (B) - se va evita politerapia pentru a limita riscul malformatiilor si deficitului cognitive (B) - administrare de acid folic 0,4 mg/zi inaintea conceptiei si pe durata sarcinii diminua riscul de malformatii (C) - nu este clar efectul profilactic al hemoragiei prin administrare de vitamina K prepartum (D) - se recomanda alptare normal independent de penetranta AE, masurile necesare fiind luate individual

10

Tratamentul eclampsiei: - sulfat de magneziu: iniial 4g iv n timp de 5 min - apoi piv 1g/or timp de 24 ore - monitorizare: excreia de urin (peste 100ml/or), respiraie>12/min, reflexe osteotendinoase pstrate - stare de ru epileptic: fenitoin iv 10 mg/kgc n 20 min, posibil nc 5 mg/kgc dup 2-6 ore sau diazepam 10 mg iv Epilepsia varstnicului Particularitati Incidenta mare : 1,5% din totalul persoanelor peste 65 ani Epilepsie majoritar simptomatica focala, legata de patologia varstei (vasculara, tumorala, degenerativa) Comorbiditati si interactiuni medicamentoase multiple Farmacocinetica MAE modificata, complianta redusa Risc crescut de reactii adverse, mai ales psiho-cognitive Tratament medicamentos recomandat : GBP, LTG (A) CBZ (C ) Perspective de viitor Medicamente noi Dup cum s-a menionat, multe din preparatele antiepileptice licenziate au fost descoperite, cel puin n parte, ca urmare a unor circumstane ntmpltoare. Strategia clasic uzitat n comunitatea tiinific este de a se baza mai puin pe ans i de a ncerca i a creea bazndu-se pe raionamente tiinifice. n acest context s-au obinut cteva succese pariale. Vigabatrin a fost primul anticonvulsivant "modelat, i n ciuda riscului nalt de deficite de cmp vizual i a potenialului de dezvoltare a tulburrilor psihiatrice el continu s joace rolul su n sindromul West, o form rar i extrem de sever a epilepsiei infantile. Alte exemple de medicamente noi cu eficacitate variat includ gabapentin, pregabalin, tigabine, topiramate, levetiracetam i zosinamide. Concluzii n ciuda unei diversiti aparente a metodelor de tratament disponibile n sindroamele
11

epileptice, totui exist o proporie semnificativ de pacieni care prezint o morbiditate i mortalitate inacceptabil de pe urma acestei maladii. O mai bun nelegere a neuropatologiei care se afl la baza sindoamelor epileptice va conduce la perfecionarea opiunilor terapeutice. Vor veni aceste perfecionri de pe urma dezvoltrilor tiinifice raionale sau de pe urma circumstanelor ntmpltoare, cum a fost i cazul n trecut, rmne doar de vzut. Totui, este important ca cei implicai n tratamentul epilepsiei i n dezvoltarea de noi opiuni terapeutice n acest domeniu s neleag natura individual a acestei maladii. Noile tratamente trebuie s se axeze nu doar pe reducerea frecvenei crizelor convulsive, dar i pe mbuntirea calitii vieii pacienilor.

Abrevieri CBZ carbamazepin CT examen tomografic computerizat EEG electroencefalograma ESM etosuximida GBP gabapentin HLG hemoleucograma IRM imagistica prin rezonanta magnetica LCR lichid cefalorahidian LEV levetiracetam LSM lacosamida LTG lamotrigina MAE medicament anti-epileptic OXC oxcarbazepina PB fenobarbital PHT fenitoin PIV perfuzie intra-venoasa TPM topiramat VPA acid valproic / valproat

12