Analiza datelor de supravieuire

Introducere: Datele de supravieuire reprezint timpul scurs de la nceperea urmririi unui subiect pn la apariia evenimentului, sau vrsta subiectului, la care se realizeaz evenimentul. (ex. timpul de la diagnosticarea cancerului ovarian pn la deces, timpul de la aplicarea chimioterapiei n limfomul Hodgkin pn la recdere) Analiza datelor de supravieuire este o colecie de procedee statistice destinate prelucrrii datelor de supravieuire. Datele de supravieuire necesit o analiz statistic diferit de a datelor cantitative ntruct au nite particulariti. Astfel, frecvent exist informaii incomplete (ex. subieci care la sfritul studiului nu realizeaz evenimentul predefinit (ex. vindecarea/decesul)). Informaiile incomplete se numesc informaii cenzurate. De asemenea distribuia datelor de supravieuire nu este una normal. Cenzurarea i anormalitatea distribuiei datelor de supravieuire necesit metode statistice adecvate pentru analizarea lor corect. Datele de supravieuire se descriu grafic prin curbe de supravieuire. Metoda cea mai folosit de reprezentare este metoda Kaplan Meier. Curba de supravieuire arat cum variaz proporia de pacieni n via (sau care nu au realizat evenimentul predefinit (deces/vindecare, ...)) n timp. Astfel se pornete de la 100% supravieuitori la nceputul studiului, si acest numr scade pe msur ce timpul trece. Pentru a descrie supravieuirea medie a subiecilor dintr-un grup se utilizeaz mediana timpului de supravieuire (ntruct datele nu sunt normal distribuite) Pentru a evalua dac exist diferene ntre supravieuirea unui grup i a altui grup se utilizeaz testul log-rank (cel mai frecvent, n anumite situaii se utilizeaz alte teste). Pentru a prezice timpul de supravieuire n funcie de diferite caracteristici ale subiecilor (ex. stadiul tumorii, tipul histologic, ...) se utilizeaz regresia Cox (cel mai frecvent, dar exist i alte metode). Tot regresia Cox se utilizeaz pentru a afla dac o caracteristica a subiecilor influeneaz supravieuirea, i dac da, ct de mult, i n ce direcie (o prelungete, sau o scurteaz). Astfel, regresia Cox este util pentru evaluarea existenei i importanei legturii ntre un factor prognostic i supravieuire. Pentru a evalua importana efectului unei caracteristici asupra supravieuirii se utilizeaz rata hazardului (HR hazard ratio). Rata hazardului se calculeaz pe baza hazardului. Hazardul este riscul instantaneu al unui subiect de a realiza evenimentul prestabilit, dat fiind faptul c el a supravieuit pn n acel moment (ex. riscul instantaneu de a deceda, la un subiect cu melanom malign). Cu ct hazardul este mai mare, cu att riscul de a deceda (sau realiza alt eveniment prestabilit) este mai mare (ex. o persoan care conduce maina dup ce a consumat alcool, are hazardul mai ridicat dect o persoan care conduce maina dar nu a consumat alcool). Rata hazardului unui grup de subieci fa de un alt grup de subieci reprezint diferena de hazard ntre cele dou grupuri de subieci (rata hazardului subiecilor cu adenocarcinom pulmonar fa de subiecii cu cancer pulmonar epidermoid) n aceast lucrare vei exersa descrierea datelor de supravieuire, vei testa diferena ntre grupe diferite de subieci n ceea ce privete supravieuirea, i vei evalua importana efectului unor caracteristici asupra timpului de supravieuire.

Scopul lucrrii: dobndirea supravieuire Utilitate: realizarea de studii de supravieuire pentru lucrarea de diplom, cercetri personale, doctorat realizarea unui protocol de studiu pentru realizarea de studii de supravieuire. nelegerea i interpretarea studiilor de supravieuire pe care le vei citi ca viitori clinicieni abilitilor necesare realizrii i interpretrii unui studiu de

Scenariu:
S-a realizat un studiu pentru a analiza perioada de timp pn la instalarea stadiului SIDA la copii cu HIV, n funcie de anumite caracteristici (sex, mediu de provenien, spitalizare). Resursele au permis efectuarea studiului pe un lot de copii infectai cu HIV spitalizai n Cluj-Napoca, Timioara i Baia Mare. Copiii au fost urmrii dup stabilirea diagnosticului de infecie HIV, lunar, pn la diagnosticarea stadiului SIDA n perioada ianuarie 1997 - decembrie 2000. n situaia n care la sfritul studiului unii copii nu aveau SIDA, sau dac anumii copii au fost pierdui din studiu, s-a considerat c datele pentru aceti copii sunt cenzurate. n situaia n care pe perioada studiului unii copii au intrat n stadiul SIDA s-a considerat c datele acestora au fost complete. Pentru analiz au fost strnse urmtoarele date: sex, mediu, spitalizare, timpul de supravieuire (timpul scurs ntre diagnosticul HIV i apariia SIDA), statusul cenzurii.

Din studiu au fost exclui copiii care aveau deficit imun congenital, respectiv copiii care primeau medicaie imunosupresiv.

Protocolul studiului
1. Scopul, obiectivele cercetrii (completai n spaiile de mai jos) Scop (evaluarea legturii ntre un factor de risc sau protectiv X i o boal Y (sau ntre o variabil dependent i una
sau mai multe variabile independente)/ evaluarea noului test diagnostic X pentru depistarea bolii Y sau precizarea diagnosticului acesteia/ evaluarea eficienei (sau a efectelor adverse, etc.) unei noi atitudini terapeutice X ntr-o boal Y/ descrierea unui nou fenomen de sntate pentru cutarea de ipoteze privind posibilii factori prognostici ai acestuia):

Evaluarea legturii ntre sex i timpul pn la instalarea SIDA la copii cu HIV Obiective principale (evaluarea existenei unei legturi ntre factorul prognostic i boal / cuantificarea
importanei acestei legturi / evaluarea caracterului cauzal al acestei legturi):

Evaluarea existenei unei legturi ntre sex i timpul pn la instalarea SIDA la copii cu HIV (echivalent cu evaluarea existenei unei diferene ntre timpul pn la instalarea SIDA la copii cu HIV la sexul feminin comparativ cu cel masculin) Evaluarea existenei unei legturi ntre mediu de provenien i timpul pn la instalarea SIDA la copii cu HIV Evaluarea existenei unei legturi ntre domiciliu i timpul pn la instalarea SIDA la copii cu HIV
2

 Cuantificarea importanei legturii ntre sex i timpul pn la instalarea SIDA la copii cu HIV Cuantificarea importanei legturii ntre mediu de provenien i timpul pn la instalarea SIDA la copii cu HIV Evaluarea existenei unei legturi ntre domiciliu i timpul pn la instalarea SIDA la copii cu HIV Obiective secundare (dac exist): 2. Domeniul de cercetare (introducei un X n csua corespunztoare)
Descrierea unui fenomen de sntate Evaluarea unui procedeu diagnostic Evaluarea unei abordri terapeutice Cercetarea unor factori de risc i/sau prognostici

3.Tipul studiului: (introducei un X n csua corespunztoare)

A. n funcie de obiectivele studiului a. Descriptiv (nu se fac teste, analize, comparaii, nu se caut legturi, asocieri) b. Analitic (se fac teste, analize, comparaii, se caut legturi, asocieri) B. n funcie de rezultatele vizate a. Observaional (cercettorul nu intervine asupra subiecilor i evoluiei bolii studite) b. Experimental (cercettorul intervine asupra subiecilor i evoluiei bolii studite ex. psihoterapie, administrare medicamente, operaii)

4. Populaia int i eantionul de studiu Populaia int:

Caracteristici clinice (ex. subieci cu boala X, stadiul Y, n insuficien de organ Z): Caracteristici demografice (ex. subieci peste 60 de ani, din mediu rural, cu venit sczut, fr colarizare):

Populaia accesibil (datorat unor constrngeri geografice/temporale/financiare pentru subieci sau cercettor): Eantionul de studiu (identificai i completai criteriile de includere i excludere n coloana corespunztoare): Criterii de includere (necesare definirii criteriilor care i identific specific pe subieci
pentru a participa la studiu): Caracteristici clinice (ex. subieci cu boala X, stadiul Y, n insuficien de organ Z): Caracteristici demografice (ex. subieci peste 60 de ani, din mediu rural, cu venit sczut, fr colarizare):

Criterii de excludere (aplicate subiecilor ce ntrunesc criteriile de includere): Factori care induc erori (boli coexistente/tratamente concomitente): Reacii adverse:
Factori ce fac dificil/imposibil obinerea de date: Probleme de etic:
3

 Talia (mrimea) eantionului este suficient? (dac numrul de evenimente este

mai mare dect 10 nmulit cu numrul maxim de variabile independente incluse in regresia Cox) (Da/nu):

5. Modalitatea de culegere a datelor (introducei un X n csua corespunztoare i completai n spaiile de mai jos)
A. n funcie de populaia cuprins n studiu a. Exhaustiv b. Prin eantionare (se studiaz toat populaia int) (se studiaz o parte din toat populaia int)

B. n funcie de durata culegerii datelor a. Transversal b. Longitudinal b(1). Retrospectiv b(2). Prospectiv (datele se culeg la un moment dat, fcnd o fotografie a situaiei medicale) (se culeg informaii despre trecut sau viitor (evoluia paotlogiei) fa de debutul studiului) (se culeg informaii (i) din trecut (ex. foste expuneri, foste boli), prin anamnez sau din foi de observaie) (se culeg informaii urmrind subiecii n timp (ex. se urmrete apariia unei boli sau vindecarea)

C. n funcie de modul de alctuire a grupei sau grupelor de subieci luai n studiu a. Eantion (se studiaz un grup care copiaz fidel caracteristicile reprezentativ populaiei din care a fost extras) Precizai boala urmrit / factorul urmrit: Precizai factorul de dependent urmrit / factorul(ii) independent(i) urmrit(i: b. Expus - neexpus (se studiaz dou grupuri, unul expus la un factor prognostic, altul neexpus la factorul prognostic) Precizai factorul de dependent urmrit / factorul(ii) independent(i) fixat(i): Precizai factorul de expunere fixat / boala urmrit: (se studiaz dou grupuri, unul caz (pacieni bolnavi), altul martor (pacieni indemni de boal) Precizai boala fixat / factorul de expunere urmrit: Precizai factorul de dependent fixat / factorul(ii) independent(i) urmrit(i):

c. Caz - martor

6. Definirea variabilelor (completai n coloana corespunztoare numele tuturor variabilelor studiate) A. Calitative (atribut) Nominale (ex. culoare Nominale ordonate (ex. Dicotomiale (ex. pr) stadiu boal) sex)

B. Cantitative Continue (ex. greutate)

Discrete (ex. numr copii)

C. Supravieuire (ex. timp pn la deces)

7. Descrierea i analiza datelor (indicaii privind ce date trebuie descrise, introducei un X n csua corespunztoare) Programe folosite pentru prelucrarea datelor: Excel Salvai pe local fiierul BD_S.xls EpiInfo Baza de date folosit: Ctrl clic pe link-ul corespunztor bazei de date i salvarea acesteia n contul dumneavoastr Descrierea datelor: (alegei tipul variabilelor utilizate n acest studiu, bifai i apoi contientizai metodele pe care le vei utiliza, mai trziu, pentru fiecare tip de variabil): a. pentru variabile calitative: descrierea unei variabile o se vor utiliza: tabele de frecven o se vor utiliza: grafice de tip sectorial (pie) Interpretare: se va evalua egalitatea distribuiei categorilor variabilei i se va comenta care prezint distribuie mai larg, sau mai redus. b. pentru variabile cantitative: descrierea unei variabile o se vor utiliza: media i deviaia standard (SD), n formatul: medie deviaie standard. Ex. nivelul colesterolului n lotul studiat este: 190 15 mg/dl (media 1 SD) Interpretare: n intervalele: medie 1 SD se afl aprox. 68% din datele din eantionul studiat medie 2 SD se afl aprox. 95% din datele din eantionul studiat medie 3 SD se afl aprox. 99% din datele din eantionul studiat o se vor utiliza: tabele de frecven o se vor utiliza: histograme Interpretare: distribuia e normal dac urmeaz grosier o form de clopot adic valorile extreme sunt puine i majoritatea datelor sunt apropiate de medie. Distribuia nu e normal dac are o form marcat asimetric, sau mult diferit de forma de clopot. c. Pentru variabile de supravieuire: se va utiliza: mediana timpului de supravieuire (fr zecimale) Interpretare: mediana timpului de supravieuire pentru un grup reprezint timpul minim ct supravieuiesc jumtate din subiecii acelui grup Se va utiliza probabilitatea de supravieuire la un interval de timp (ex. 1 an, 2 ani ...).

pentru un grup reprezint procentul subiecilor din grupul de interes care la 2 ani nu au realizat evenimentul de interes (ex. P(2 ani)=45% pentru o form de cancer n ce privete timpul pn la deces, nseamn c la 2 ani 45% din subieci sunt n via). Probabilitatea de supravieuire la 2 ani pentru un grup se obine trasnd o linie vertical pe graficul de supravieuire pornind de la axa orizontal a timpului,
5

Interpretare: Probabilitatea de supravieuire la 2 ani

marcajul de 2 ani (24 luni) pn la intersecia cu curba de supravieuire, iar din punctul de intersecie se traseaz o linie orizontal pn pe axa vertical a probabilitii de supravieuire, unde se afl valoarea probabilitii supravieuire la 2 ani. Asemntor se poate obine la alte intervale de timp (supravieuirea la 1, 3, 5, 10 ani)
se va utiliza un tabel de contingen pentru variabila de interes i variabila care indic statusul cenzurii. Interpretare: n cazul n care ntr-una sau mai multe din categoriile variabilei de interes exist prea puine evenimente (mai puin de 10), atunci estimrile studiului sunt imprecise i este probabil ca testele, sau indicatorii statistici calculai (ex. rata hazardului) s nu ating semnificaia statistic se va utiliza: curba de supravieuire Kaplan-Meier Interpretare: curba de supravieuire arat probabilitatea de a supravieui a subiecilor studiai n timp. Forma curbei ne poate arta faptul ca subiecii realizeaz evenimentul mai accentuat inial i apoi mai moderat (ex. imediat dup operaie vor surveni relativ numeroase decese datorate riscului operator, iar doar apoi vor aprea decesele datorate bolii urmrite), sau numeroase alte variante.

Analiza datelor (Pentru fiecare obiectiv n parte sunt precizai indicatorii pe care trebuie s-i calculai, sau testele statistice necesar a fi realizate i formatul n care trebuie s scriei rezultatele) Obiective:
evaluarea posibilitii existenei unei legturi ntre sex i timpul pn la instalarea SIDA la copii cu HIV Analiza prin tabele sau figuri a relaiei dintre variabile o pentru variabile calitative: se vor utiliza: tabele de contingen se vor utiliza: grafice de tip coloane Interpretare: dac raportul ntre variabile e proporional nu exist legtur ntre caracteristici, dac nu e proporional, atunci probabil exist o legtur, iar aceast legtur poate fi testat i descris. o pentru variabile cantitative: se poate utiliza: diagram nor de puncte (Scatter) Interpretare: dac punctele par s urmeze o dreapt oblic, atunci posibil s existe o relaie linear ntre variabile. Dac dreapta pare oblic ascendent atunci relaia ntre variabile este direct proporional, dac dreapta pare oblic descendent atunci relaia dintre variabile este invers proporional. Pentru evaluare ulterioar se poate folosi corelaia i regresia linear. Dac punctele sunt dispuse fr s dea impresia de dreapt oblic (ex. stau aproximativ n cerc, sau pe o dreapt orizontal sau vertical) atunci ntre variabile nu exist o relaie linear . Dac punctele par s urmeze o alt form (ex. curb de gradul doi, curb exponenial) atunci ntre puncte exist alte relaii (ex. ptratice, exponeniale). Pentru evaluare ulterioar NU se poate folosi corelaia i regresia linear
6

o pentru variabile de supravieuire: se poate utiliza: curbele de supravieuire Kaplan-Meier Interpretare: dac dou sau mai multe curbe de supravieuire se suprapun, atunci mai probabil nu exist diferene ntre categoriile corespunztoare curbelor. Dac o curb de supravieuire corespunztoare unei categorii se situeaz deasupra altei curbe de supravieuire corespunztoare altei categorii, atunci supravieuirea pentru prima categorie este superioar celeilalte. Cu ct distana dintre curbe este mai mare cu att diferena de probabilitate a supravieuirii este mai mare. evaluarea existenei unei legturi ntre sex i timpul pn la instalarea SIDA la copii cu HIV o testul Logrank ales ntruct: sunt date de supravieuire n formatul: p = valoare - numele testului folosit, cu maxim 3 zecimale Ex. p = 0.01 - test Student pentru eantioane perechi Ex. daca p<0.001 atunci se scrie p<0.001 test student pentru eantioane independente Interpretare statistic: o Dac p<0,05 se poate spune c exist o diferen statistic semnificativ ntre timpul de supravieuire al categoriilor comparate ale variablei de interes, sau c exist o legtur statistic semnificativ ntre variabila de interes i timpul de supravieuire. Dac p este >0,05 atunci nu exist Cuantificarea importanei legturii ntre sex i timpul pn la instalarea SIDA la copii cu HIV o Diferena ntre probabilitatea supravieuirii ntre grupuri la un anumit interval de timp. (ex la un an, la 2 ani) Diferena ntre probabilitatea supravieuirii ntre grupuri la 2 ani se obine scznd probabilitile obinute din grafic pentru cele dou grupuri comparate. Diferena ntre timpul median de supravieuire la cele 2 grupuri Rata hazardului (HR) cu intervalul de ncredere asociat ales ntruct: . n formatul: medie (95% I limit inferioar-limit superioar), ex. media lungimii nou nscutilor este: 45,7 cm. (95% I 43,7-47,7). Datele se scriu cu o zecimal

o o

interpretare HR: interpretare simplificat: dac HR>1 timpul de supravieuire este mai scurt (hazardul e mai mare), dac HR<1 timpul de supravieuire este mai lung (hazardul e mai mic), dac HR=1 timpul de supravieuire este la fel de lung (hazardul este la fel) pentru un grup comparat cu un altul. Dac e vorba de o variabil cantitativ, creterea valorii variabilei cu o unitate se intepreteaz ca mai sus.
7

pentru o regresie Cox, o rat a hazardului pentru o o variabil de interes de tip calitativ ne spune c meninnd toate celelalte variabile din regresie constante, prezena caracteristicii de interes crete hazardul (dac HR>1), scade hazardul (dac HR<1), sau nu modific hazardul (HR=1): cu (HR-1) dac HR>1, sau cu (1-HR) dac HR<1, exprimat procentual. (ex. Dac codm mediul urban cu 1 i mediul rural cu 0, iar HR pentru mediu este 0,67 atunci meninnd celelalte variabile din regresie constante, mediul urban scade hazardul cu 1-0,67, adic cu 33%. Cu alte cuvinte o persoana din mediul urban are hazardul cu 33% mai mic dect una din mediul rural. Ex. 2: Dac codm mediul urban cu 1 i mediul rural cu 0, iar HR pentru mediu este 1,23 atunci, meninnd celelalte variabile din regresie constante, mediul urban crete hazardul cu 1,23-1, adic cu 23%. Cu alte cuvinte o persoana din mediul urban are hazardul cu 23% mai mare dect una din mediul rural.) o variabil de interes de tip cantitativ ne spune c meninnd toate celelalte variabile din regresie constante, creterea valorii caracteristicii de interes cu o unitate crete hazardul (dac HR>1), scade hazardul (dac HR<1), sau nu modific hazardul (HR=1): cu (HR-1) dac HR>1, sau (1-HR) dac HR<1, exprimat procentual. (ex. o HR de 1,02 pentru nivelul LDH la pacieni cu cancer pulmonar, nseamn c meninnd celelalte variabile ale regresiei constante, creterea nivelului de LDH seric cu o unitate scade hazardul lunar de deces prin cancer pulmonar cu 2%) interpretarea intervalului de ncredere: interpretare simplificat: intervalul de ncredere 95% pentru un parametru (ex. medie, risc relativ,...) este intervalul de valori ntre care putem fi 95% siguri c se afl parametrul populaiei (ex. media).

Rezultate: Descrierea datelor

8. Descrierea datelor (inserai n csua de mai jos, pentru fiecare variabil n parte, descrierea datelor conform specificaiilor din protocol. Nu uitai s etichetai corespunztor tabelele i figurile (tabelul nr. deasupra tabelelor, respectiv figura nr. dedesubtul figurilor). Indicaii pentru descrierea datelor exist aici.
8

Mediana timpului de supravieuire pentru fiecare sex n parte i interpretarea acesteia: Datele pentru sex s-au codat n felul urmtor 1 reprezint sexul feminin, 0 reprezint sexul masculin; pentru mediu de provenien s-au codat n felul urmtor 1 reprezint urban, 0 reprezint rural; pentru domiciliu s-au codat n felul urmtor 0 reprezint domiciliu n judeul Cluj, 1 reprezint domiciliu n alte judee mediana pentru subiecii de sex masculin: interpretarea medianei pentru subiecii de sex masculin: mediana pentru subiecii de sex feminin: interpretarea medianei pentru subiecii de sex feminin:

Curbele de supravieuire comparativ pe sexe: Interpretarea curbei de supravieuire (care dintre grupuri pare s aibe supravieuire mai bun): Pe baza graficului anterior aflai: Probabilitatea de supravieuire la 2 ani pentru sexul feminin: Interpretarea probabilitii de supravieuire la 2 ani pentru sexul feminin: Probabilitatea de supravieuire la 2 ani pentru sexul masculin: Interpretarea probabilitii de supravieuire la 2 ani pentru sexul masculin:

Curbele de supravieuire comparativ pe mediu de provenien: Interpretarea curbei de supravieuire (care dintre grupuri pare s aibe supravieuire mai bun):

Rezultate: Analiza datelor

9. Rezultate analitice (inserai n csua de mai jos rezultatele obinute. Utilizai formatul precizat mai sus, n protocol ! ) Indicaii Pentru realizarea testului logrank se procedeaz la realizarea curbelor de supravieuire Kaplan Maier conform indicaiilor de aici. Dedesubtul curbelor de supravieuire este
9

afiat valoarea lui p corespunztoare testului logrank. Pentru aflarea ratei hazardului se utilizeaz funcia Cox proportional hazard din Analysis din EpiInfo i se completeaz conform exemplului de mai jos:

Programul va oferi rata hazardului precum i intervalul de ncredere asociat nivelului selectat. Testarea existenei unei legturi ntre sex/mediu de provenien/domiciliu i timpul pn la instalarea SIDA la copii cu HIV: Valoarea lui p pentru testarea existenei unei legturi ntre sex i timpul pn la instalarea SIDA la copii cu HIV: Valoarea lui p pentru testarea existenei unei legturi ntre mediu de provenien i timpul pn la instalarea SIDA la copii cu HIV:

Cuantificarea importanei legturii ntre sex i timpul pn la instalarea SIDA la copii cu HIV HR pentru sex: Diferena ntre mediana timpului de supravieuire ntre cele dou sexe: Diferena n ce privete probabilitatea de supravieuire la 2 ani ntre cele dou sexe:

Interpretri
10. Interpretai rezultatele (completai n spaiile de mai jos). Indicaii pentru interpretarea rezultatelor exist aici

10

Statis tic:

Semnificaia statistic a testului log-rank efectuat: pentru sex: pentru mediu de provenien: Semnificaia ratei hazardului: pentru sex:

Clinic:

Apreciai care grup are supravieuirea cea mai bun i cum pare diferena ca numr de luni Semnificaia diferenei mediane a timpului de supravieuire: pentru sex: Semnificaia n ce privete probabilitatea de supravieuire la 2 ani: pentru sex:

11. Concluzia studiului (completai n spaiile de mai jos)

Concluziile laboratorului: lucrarea de astzi v ajut n realizarea unor studii de supravieuire pentru lucrarea de diplom sau pentru alte lucrri tiinifice la nelegerea i interpretarea studiilor de supravieuire pe care le vei citi ca viitori clinicieni Trimitei asistentului de grup, prin e-mail, acest document Word (dup ce l completai, salvai i nchidei n prealabil), ca fiier ataat (attachment). n e-mail specificai la Subject: Nume, prenume, grup i titlul lucrrii.

11