AEROSOLOTERAPIA: NOI DIRECTII DE DEZVOLTARE Asist.Univ.Dr Sabina Antonela Antoniu Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T.

Popa Iai

Utilitatea aerosoloterapiei n tratamentul bolilor pulmonare i n special al astmului sau al BPOC-ului este bine cunoscut i dovedit. Din aceste motive precum i din nevoia de a ameliora eficiena i sigurana pe termen lung al agenilor farmacologici cu administrare inhalatorie, se caut noi dispozitive inhalatorii ct mai nepoluante, ieftine i uor de ntreinut i noi substane active superioare calitativ celor deja existente. Exist ns i alte direcii de dezvoltare ale aerosoloterapiei care exploateaz avantajele administrrii topice pentru a reducere disconfortul asociat administrrii injectabile (insulinoterapia), pentru a corecta anumite defecte genetice (terapia genic), pentru a ameliora efectul bactericid al unor antibiotice n infecii severe de tract respirator sever, pentru a obine un efect vasodilatator selectiv la pacienii cu hipertensiune pulmonar sau pentru administrarea unor vaccinuri.

1. Insulina aerosolizat
La ora actual insulina se administreaz pe cale parenteral, iar administrarea repetat pe cale injectabil poate reprezinta un impediment important pentru aderena la tratament pentru persoanele cu diabet zaharat care necesita insulinoterapie. n ultimii ani reducerea acestora a reprezentat o preocupare a multor productori de medicamente, iar una dintre consecinele acesteia a fost reprezentat de apariia unor noi forme farmaceutice de insulina administrabil pe cale inhalatorie. Unul din produse numit Exubera permite administrarea insulinei printrun dispozitiv care elibereaz particule de substan activ cu diametrul de aproximativ 3 m care are o durata similar de aciune cu cea a formelor parenterale i avantajul major c intr n aciue mai repede dect insulinele rapide. Dezavantajele majore sunt reprezentate dimensiunile mari ale dispozitivului de administrare inhalatorie a insulinei i de ineficiena terapeutic n cursul infeciilor de tract respirator. Exubera a fost retras din Uniunea Europeana. Administraea inhalatorie a insulinei prin inermediul dispozitivelor cu pudr uscat, pMDI-urilor sau prin nebulizare este n curs de evaluare, i n dezvoltarea acestei forme farmaceutice vor trebui avute n vedere faptul c n forma lor actual nu pot fi folosite de ctre pacienii fumtori i de ctre pacienii cu afeciuni pulmonare cronice la care aceste comorbiditi reduc capacitatea de absorbie la nivel bronic a insuline inhalate. n ciuda acestor factori limitani insulina aerosolizat rmne o optim alternativ terapeutic la pacienii cu forme de diabet insulino-necesitant la care administrarea injectabil nu este bine tolerat, nu este eficient, sau nu este acceptat iar terapia per os nu este indicat.

2. Tratamentul hipertensiunii pulmonare

Hipertensiunea pulmonar poate apare ca o consecin a hipoxemiei persistente n bolile pulmonare cronice, n cursul unor forme de colagenoz, poate fi asociat cu infecia HIV, cu utilizarea de anorexigene sau poate fi idiopatic. Cu excepia primei categorii etiologice menionate, toate celelalte

CENTRUL DE EDUCAIE MEDICAL CONTINU IAI

Curs: AEROSOLOTERAPIA IN PRACTICA MEDICALA - modulul V

sunt clasificate generic ca hipertensiune arterial pulmonar (HAP). HAP este mult mai rar semnalat dect hipertensiunea pulmonar secundar bolilor pulmonare cronice i este cea care a beneficiat n ultimele decenii de terapii vasodilatatoare specifice cum ar fi blocanii de receptori ai endotelinei (bosentan), inhibitorii fosfodiesterazei-5 (sildenafil) sau prostaciclina i derivaii si (iloprost). Majoritatea acestor ageni farmacologici deja autorizai pentru tratamentul HAP se administreaz pe cale sistemic, i dei au o eficien indiscutabil nu au toate efect selectiv pe circulaia pulmonar. De aceea administrarea topic pe cale inhalatorie reprezint o alternativ pentru ndeplinirea acestui deziderat n cazul compuilor cum ar fi: oxidul nitric, epoprostenolul, iloprost, treprostinil. Oxidul nitric inhalat Oxidul nitric endogen este sintetizat din oxigen i L-arginin prin aciunea enzimatic a ON sintetazei i este eliberat de ctre celulele endoteliale prin aciunea acetilcolinei n diferite structuri pulmonare cum ar fi i endoteliul vascular, fibrele musculare netede sau celulele inflamatorii cum ar fi macrofagele. ON are efect vasodilatator contribuind la meninerea homeostaziei circulatorii locale pulmonare. ON exogen inhalat difuzeaz rapid prin membrana alveolo-capilar la nivelul fibrelor musculare netede din pereii vasculari, determinnd vasodilataie. Durata de aciune a ON este foarte redus i aceasta este speculat n scop diagnostic la testul de vasodilataie acut. Datorit acestei particulariti administrarea terapeutic a ON inhalator se face practic n regim continuu, n hipertensiunea pulmonar a nou nscutului, sau n tratamentul hipertensiunii pulmonare a adultului asociat cu insuficien cardiac. Administrarea se face prin diluie n oxigen la pacienii cu ventilaie mecanic, sonda transtraheal etc. Prostaciclina i derivaii prostanoizi Epoprostenol: Epoprostenolul este o prostaciclina cu aciune de scurt durat utilizat la ora actual sub form injectabil (perfuzie continu) la pacienii cu forme severe de HAP. Epoporstenolul poate fi ns administrat i pe cale inhalatorie prin nebulizare n HAP i n detresa respiratorie a adultului. Iloprost: este un derivat de prostaciclin care se administreaz pe cale inhalatorie prin intermediul unui pMDI, produsul fiind autorizat pe pia n aceast form pentru tratamentul HAP. Are avantajele majore al unei durate de aciune mai mari i al portabilitii. Treprostinil: este un alt prostanoid care poate fi folosit ca terapie a HAP i sub form de perfuzie subcutan dar forma inhalatorie este de asemenea evaluat actualmente.

Administrarea inhalatorie a prostaciclinei i derivailor si reprezint alternativ terapeutic ce merit a fi explorat i exploatat, deoarece poate limita efectele adverse asociate vasodilataiei sistemice ce poate apare n cazul administrrii parenterale sau per os a acestui tip de medicaie.

3. Terapia genic
Terapia genic pe cale inhalatorie a fost investigat din necesitatea de a administra n mod facil terapii corectoare pentru afeciuni genetice cum ar fi fibroza chistic sau tumoricide pentru cancerul bronhopulmonar.

CENTRUL DE EDUCAIE MEDICAL CONTINU IAI

Curs: AEROSOLOTERAPIA IN PRACTICA MEDICALA - modulul V

Fibroza chistic Administrarea de ADN pe cale inhalatorie prin intermediul unor vectori virali sau a liposomilor cationici are ca scop corectarea proteinei CFTR disfuncional datorit unei largi game de mutaii genetice i care determin perturbri ale transportului transmembranar al sodiului i clorului care sunt principalele manifestri fiziopatologice n fibroza chistic. Dei spectaculoas i promitoare aceast modalitate terapeutic nu i-a dovedit eficiena atunci cnd a fost evaluat n studii clinice. Cu toate acestea ideea terapiei genice n fibroza chistic nu a fost abandonat i se caut alte modaliti de administrare inhalatorie a acesteia. Cancerul bronho-pulmonar i n acest caz administrarea ADN sub form de aerosoli prin intermediul unor vectori nonvirali cum ar fi polipeptidele cationice, polilisina sau protamina ar putea reprezenta de asemenea o modalitate terapeutic important pentru cancerul pulmonar, iar studiile preclinice efectuate pn acum pe modele animale au demonstrat potenialul terapeutic al acestui tip de terapie n limitarea extensiei metastazelor pulmonare ale osteosarcomului.

4. Vaccinarea pe cale inhalatorie

Administrarea pe cale inhalatorie ar putea fi util mai ales la vaccinurile administrabile n mas unde s-ar putea reduce astfel costurile legate de acest tip de msur profilactic i de asemenea i riscul transmiterii infeciei HIV. Vaccinarea cu preparate administrabile pe cale inhalatorie se preteaz la afeciuni cum ar fi gripa, rujeola, rubeola sau pentru prevenirea bioterorismului. Pentru vaccinarea antigripal este recomandat administrarea inhalatorie intranazal n timp ce pentru celelalte tipuri de vaccinuri se testeaz la ora actual posibilitatea nebulizrii sau a administrrii prin intermediul unor dispozitive cu pudr uscat.

5. Antibioticele inhalate
Identificarea unor forme farmaceutice inhalatorii pentru antibiotice reprezint o preocupare continu a ultimelor trei decenii, afeciunea int fiind reprezentat n special de ctre fibroza chistica unde alterarea secreiei de mucus favorizeaz colonizarea cilor respiratorii cu exacerbri infecioase frecvente ce reduc durata supravieuirii. Totui nu numai aceast afeciune poate beneficia de aceast form de terapie antibiotic ci i unele infecii respiratorii fungice cum ar fi cea cu Pneumocystis carinii sau anumite infecii virale. Antibioticoterapia inhalatorie n fibroza chistic n aceast afeciune mutaiile genetice ale CFTR contribuie la alterarea transportului transmembranar de electrolii la nivel pulmonar i producerea unui mucus cu viscozitate crescut care obstruiaz cile respiratorii mici favoriznd infeciile de tract respirator cu diveri germeni, frecvent fiind izolat Pseudomonas aeruginosa. Dintre antibioticele cu administrare sistemic aminoglicozidele, colistina i unele cefalosporine au fost evaluate ca terapii inhalatorii n fibroza chistic.

CENTRUL DE EDUCAIE MEDICAL CONTINU IAI

Curs: AEROSOLOTERAPIA IN PRACTICA MEDICALA - modulul V

Aminoglicozidele, n particular tobramicina, cunoscute pentru efectul bactericid asupra P aeruginosa au fcut obiectul unor eforturi mai susinute de formulare ca terapii inhalatorii datorit penetrrii reduse la nivel respirator a formelor sistemice, i a efectelor adverse asociate utilizri ndelungate a dozelor ridicate. Tobramicina poate fi administrat sub form aerosolizat prin nebulizare a fost evaluat la pacieni cu fibroz chistic unde s-a demonstrat c poate ameliora funcia pulmonar i reduce colonizarea cu piocianic.

Antifungice inhalatorii
Pentamidina aerosolizat Pentamidina aerosolizat este utilizat la ora actual pentru profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis carinii la pacienii cu infecie HIV care nu tolereaz terapia per os. Aceast form de administrare are eficien dovedit dar necesit nebulizoare care s genereze particule aerosolizate cu dimensiuni foarte mici (aprox 1m), care s aib o bun penetrabilitate la nivelul parenchimului pulmonar, i de asemenea necesit echiparea acestor dispozitive cu filtre decontaminante expiratorii care s reduc contaminarea ncperilor i expunerea cadrelor medicale. Amfotericina B aerosolizat Aspergiloza pulmonar invaziv reprezint o complicaie cu potenial letal la pacienii cu neutropenie n special cnd aceasta apare post chimioterapie antitumoral sau postransplant medular. Amfotericina B cu administrare parenteral reprezint un antifungic valoros n acest context n ciuda efectelor adverse ce apar frecvent. Pentru a reduce riscul acestora forma inhalatorie ar putea reprezenta o alternativ terapeutic optim dar deocamdat exist doar date n favoarea utilizrii acestei forme ca profilaxie a aspergilozei la categoriile de pacieni menionate mai sus.

Antivirale aerosolizate
Ribavirina aerosolizat Ribavirina reprezint antibioticul de elecie n tratamentul broniolitei determinate de virusul sinciial respirator la copii. Ribavirina aerosolizat n particular este indicat ca tratament atunci cnd infecia determin insuficien respiratorie. Poate fi administrat la copii cu ventilaie mecanic i necesit un dispozitiv specific de generare a aerosolilor. Zanamivir Zanamivir este un inhibitor de neuraminidaz care are efect virulicid pe virusurile gripale A i B i care poate fi administrat pe cale inhalatorie sub forma de pudr uscat prin intermediul unui Diskhaler. Zanamivir poate fi util n tratamentul gripei porcine.

Bibliografie selectiva
Siekmeier R, Scheuch G. Inhaled insulin--does it become reality? J Physiol Pharmacol. 2008 Dec;59 Suppl 6:81-113 4

CENTRUL DE EDUCAIE MEDICAL CONTINU IAI

Curs: AEROSOLOTERAPIA IN PRACTICA MEDICALA - modulul V

Geller DE. Aerosol antibiotics in cystic fibrosis. Respir Care. 2009 May;54(5):658-70 Siobal MS. Pulmonary vasodilators. Respir Care. 2007 Jul;52(7):885-99. Review Guntur VP, Dhand R. Inhaled insulin: extending the horizons of inhalation therapy. Respir Care. 2007 Jul;52(7):911-22. Purcell IF, Corris PA. Use of nebulised liposomal amphotericin B in the treatment of Aspergillus fumigatus empyema. Thorax. 1995 Dec;50(12):1321-3 Miller RF, Le Noury J, Corbett EL, Felton JM, De Cock KM. Pneumocystis carinii infection: current treatment and prevention. J Antimicrob Chemother. 1996 May;37 Suppl B:33-53.