Anemii hipo/ a regenerative. Anemii hemolitice. Policitemii.

Anemia reprezint acea stare patologic caracterizat prin scderea semnificativ ( > 10%) a valorilor hemoglobinei, hematocritului i numrului de hematii. Determinant pentru sindromul anemic rmne ns concentraia hemoglobinei care reflect capacitatea de transport a oxigenului.

Mecanisme de producere:

a. scderea produciei de eritrocite ( producia de eritrocite la nivelul mduvei este inferioar pierderilor zilnice fiziologice) prin: - deficit nutriional de biocatalizatori ( vitamin B12, acid folic, piridoxin, acid ascorbic) sau de materiale de construcie eritrocitar (fier, diveri aminoacizi); -.reducerea precursorilor eritroizi - hipoplazia eritroid, insuficiene medulare ( anemia aplastic ,dislocarea esutului hematopoietic prin celule neoplazice, fibroz, necroz ); - eritropoiez ineficient (eritropoiez aparent activ care nu poate asigura numrul necesar de eritrocite circulante): anemia din bolile cronice, sindroame mielodisplazice, insuficien renal cronic, talasemii, insuficiene endocrine .

 b. pierderi eritrocitare anormal de mari, care depesc capacitatea de producie a mduvei (care poate fi normal -175 ml/zi, sau sczut). Pot aprea prin: - pierdere de snge total ( sngerare acut sau cronic); - distrugere crescut de hematii (hemoliz patologic) care poate avea cauze corpusculare ( congenitale sau dobndite) i extracorpusculare ( imune sau neimune). Toate aceste situaii se caracterizeaz prin scderea hemoglobinei i implicit prin diminuarea capacitii de transport a oxigenului spre esuturi, cu apariia hipoxiei tisulare, care compromite funcional orice esut, dar n special celulele cu consum crescut de oxigen ( celulele nervoase, miocardice, musculare). Scderea capacitii de transport a oxigenului activeaz o serie de mecanisme compensatorii

 mecanisme compensatorii care cresc eficiena funciei de transport a oxigenului: - scderea afinitii pentru oxigen a Hb, cu cedarea unei cantiti mai mari de oxigen esuturilor dect n condiii normale ( curba de disociere a Hb se deplaseaz spre dreapta), mediat de creterea nivelului 2,3difosfogliceratului; - creterea volumului plasmatic n vederea compensrii volumului sanguin; - creterea debitului cardiac prin creterea frecvenei cardiace i a forei de contracie a miocardului prin stimulare adrenergic, cu accelerarea circulaiei ( circulaie hiperkinetic). Prin acest mecanism eritrocitele sunt vehiculate mai rapid ntre plmni i esuturi. Procesul este favorizat de diminuarea vscozitii sngelui (consecina reducerii Ht), fiind limitat de capacitatea de performan a cordului( semnele care exprim atingerea limitelor adaptabilitii cardiace sunt reprezentate de : palpitaii, dispnee de efort, suferin cerebral secundar anoxiei exprimat prin ameeli, cefalee, acufene). - redistribuirea sngelui n organism, cu augmentarea fluxului sanguin spre organele cu necesiti crescute de oxigen (creier, miocard, muchi scheletici), n detrimentul esuturilor cu necesiti sczute de oxigen (esutul conjunctiv); - stimularea eritropoiezei este mecanismul compensator cel mai eficient, dar cu o laten destul de mare ( dei hipoxia tisular crete producia de eritropoietin n 4-7 ore, reticulocitoza apare abia dup 4-5 zile).

 Mecanismele compensatorii eritrocitare i sistemice (exceptnd anemiile severe) reuesc s asigure o oxigenare adecvat n repaus; n condiii de efort necesarul de oxigen crete, compensarea anemiei este doar parial, manifestrile anemiei fiind de fapt consecinele hipoxiei tisulare ( crampe musculare n membrele inferioare, angin pectoral, cefalee) i ale depirii mecanismelor compensatorii.

Consecinele anemiilor depind de modul de instalare (acut sau cronic), de gravitatea lor i de capacitatea reacional a organismului. In anemiile instalate acut (ex.anemia posthemoragic acut) manifestrile cele mai grave sunt cele hemodinamice; pierderile de snge total (plasm + eritrocite) determin apariia hipovolemiei i chiar (n funcie i de cantitatea de snge pierdut) a ocului hipovolemic (cnd fluxul sanguin tisular scade sub un anumit nivel necesar desfurrii metabolismului celular). In anemiile cronice, pe msur ce volumul eritrocitar scade crete volumul plasmatic, volemia meninndu-se n limite quasinormale. Consecinele sunt datorate hipoxiei celulare care determin alterri directe celulare dar activeaz i mecanismele compensatorii.

Clasificarea anemiilor
Clasificarea morfologic Clasificarea n funcie de severitatea anemiei: Se face n funcie de valoarea Hb, anemia putnd fi:uoar (Hb =10 -12 g/dl); moderat ( Hb = 8 - 10 g/dl), sever ( Hb = 5 - 8 g/dl), grava ( Hb < 5 g/dl).

 Clasificarea funcional se refer la aprecierea produciei de eritrocite din mduva osoas , n funcie de reticulocitoz. Raportat la cifra de reticulocite, anemiile pot fi: regenerative ( cu hiperreticulocitoz) hiporegenerative ( cu reticulocitopenie).
Asocierea anemie + reticulocitoz sugereaz un mecanism de producere periferic al anemiei (sngerare, hemoliz); reticulocitopenia indic o anemie de cauz central (prin defect medular).

 Clasificarea eritrochinetic a anemiilor: A. Anemii regenerative: - cu eritropoiez eficient, dar pierderi eritrocitare exagerate:
- unele anemii hemolitice - anemia posthemoragic acut.

- cu eritropoiez ineficient:
anemia megaloblastic anemia feripriv hemoglobinopatii

 B. Anemii hiporegenerative: * prin insuficien medular: - anemii refractare primare idiopatice sau congenitale: sindrom Fanconi, anemia aplastic idiopatic, anemia hipoplastic congenital (Blackfan-Diamond), eritroblastopenia idiopatic Gasser, hipoplazia eritroblastic acut; - anemii refractare primare dobndite: prin ageni chimici sau medicamentoi, ageni biologici (bacterieni, virali), ageni fizici (radiaii ionizante); - anemii determinate de metastaze carcinomatoase medulare, hemopatii maligne, mielofibroz, osteopetroz; - hipersplenism (cu inhibiie medular) *anemii cronice simple : infecii, inflamaii cronice, neoplazii, hepatopatii boli renale, boli endocrine.

Aplazia medular (anemia aplastic)

Reprezint o afeciune hematopoietic caracterizat prin pancitopenie periferic determinat de insuficiena medular datorat hipocelularitii pe toate liniile hematopoietice i nlocuirii parenchimului celular cu celule adipoase. Aplazia medular este consecina diminurii marcate sau a disfunciei celulelor stem hematopoietice, fr a se cunoate, cu certitudine, rolul celulelor stromale n patogenia bolii.

Aplazia medular (anemia aplastic)

In afara formelor idiopatice de boal, o serie de factori etiologici par s fie implicai n patogenia bolii: substane chimice i medicamentoase (benzen, pesticide, medicaia antineoplazic, cloramfenicol, anticonvulsivante, sruri de aur, antiinflamatorii nesteroidiene, sulfamide), radiaii ionizante, infecii (virale, bacteriene), procese imune, sarcina. Apariia aplaziei medulare doar la o parte dintre persoanele expuse la aceste noxe sugereaz existena unei hipersensibiliti individuale a celulelor stem. Aceast sensibilitate particular poate fi rezultatul unui deficit genetic sau dobndit al metabolizrii unor substane chimice, deprimrii severe anterioare a celulelor stem sau inhibiiei anterioare a acestora.

Aplazia medular (anemia aplastic)

Mecanismele implicate n apariia bolii: anomalii intrinseci ale celulei stem cantitative (pierderea progresiv de celule stem) sau calitative ( capacitate sczut de autoregenerare sau alterarea echilibrului autoregenerare/ difereniere); supresie imun umoral ( mediat de anticorpi), celular ( prin limfocite T supresoare), sau mediat de limfokine - IL2, TNF, IFN) ; asocierea acestor mecanisme.

Aplazia medular (anemia aplastic)

Efectul acestor fenomene const n diminuarea progresiv sau disfuncia celulei stem hematopoietice, nivelul scderii fiind direct proporional cu gravitatea bolii. Constante biologice modificate : Hb, Ht, numr de eritrocite sczut; valoarea globular unitar; indicii eritrocitari evideniaz anemie normocitar; sideremia crescut; PLE crescut (protoporf libera eritrocit); bilirubinemia crescut; nivelul eritropoietinei crescut n forma hiperplazic; Examenul morfologic al sngelui periferic : normocitemie, izocitemie, izocromie pentru forma a(hipo)plazic, anizocitoz cu anizocromie pentru forma normo(hiperplazic); leucopenie cu limfocitoz relativ; trombocitopenie, siderocite n forma hiperplazic;

Aplazia medular (anemia aplastic)

Medulograma : * forma a (hipo)plazic: puncie alb sau mduv adipoas; Puncia biopsie osoas evideniaz o mduv srac celular ,cu limfocite, plasmocite,mastocite; * forma normo(hiper)plazic: relev seria roie normosau hiperplazic cu deviere la stnga (eritropoiez ineficient), dimorfism eritroblastic ,sideroblati inelari, siderocite; seria alb deviat la stnga cu modificri structurale i asincronism evolutiv, uneori reacie plasmocitar; distrofii megacariocitare.

Anemia cronic simpl

Este o anemie microcitar hipocrom sau normocitar normocrom care apare secundar ntr-un grup heterogen de afeciuni (boli cronice) . Afeciuni asociate cu anemie cronic simpl:
inflamaii cronice - infecii cronice (TBC, endocardit, supuraii cronice); - colagenoze (LES, PR, sclerodermie);

neoplazii: carcinoame, limfoame maligne.

Anemia cronic simpl

Mecanismul de apariie al acestui tip de anemie este mixt, n principal fiind implicate scderea produciei de eritrocite i incapacitatea de compensare a duratei sczute de via a acestora ( urmare a scderii secreiei de eritropoietin prin aciunea inhibitorie a citokinelor proinflamatorii IL1, IFN, IFN, TNF) i perturbarea metabolismului intracelular al fierului care este stocat n macrofage, de unde nu mai poate fi mobilizat i utilizat pentru sinteza de Hb ( fenomen accentuat i de secreia crescut de IL1 de ctre macrofagele activate cu eliberarea din neutrofile a unei proteine fixatoare de fier lactoferina). La acestea se pot aduga un grad variabil de hemoliz, scderea duratei de via a hematiilor prin creterea fagocitozei ca urmare a stimulrii sistemului macrofagic n inflamaiile cronice i neoplazii, secreia deficitar de testosteron.

Anemia cronic simpl

Constante biologice modificate: Hb, Ht, nr.eritrocite sczute; VEM, CHEM - normale sau sczute; reticulocite sczute; valoare globular unitar; sideremie sczut; CTLF sczut; feritina seric crescut ;durata medie de via a hematiilor sczut; PLE crescut (protoporfirina libera eritrocitara); Medulograma evideniaz celularitate normal, hiperplazie eritroid moderat, scderea sideroblatilor i creterea cantitii de hemosiderin n macrofage.

Anemiile hemolitice
Sunt anemii n care distrugerea exagerat a eritrocitelor depete potenialul de compensare al mduvei hematogene (care poate fi normal ->175ml eritrocite/zi, sau poate prezenta un grad de insuficien medular, primitiv sau secundar). Atunci cnd hemoliza patologic este compensat nc printr-o producie adecvat de eritrocite apare icterul hemolitic.

Anemiile hemolitice
Hemoliza patologic se poate desfura : - extravascular ( intratisular) - mediat de ingerarea i digestia eritrocitelor de ctre macrofagele din diverse teritorii, n special splenic (unde exist conditii optime pentru eritrofagocitoz : ncetinirea fluxului sanguin, hemoconcentratie important, scderea pH-ului local, prezenta unui numr mare de macrofage);
Hemoliza poate fi rezultatul anomaliilor intrinseci ale membranei eritrocitare ( permeabilitate, structur, coninut lipidic) sau coninutului hematiei ( Hb, enzime) sau al unor cauze extrinseci eritrocitelor (imune sau neimune);

- intravascular - producndu-se liza eritrocitelor i eliberarea hemoglobinei n torentul sanguin. Indicatorii specifici pentru hemoliza intravascular sunt hemoglobinemia, hemosiderinuria i hemoglobinuria.

 Clasificarea etiopatogenic a anemiilor hemolitice: A. Anemii hemolitice corpusculare ( intraeritrocitare) 1.Prin defect de membran-genetic: -sferocitoza ereditar, -eliptocitoza ereditar -dobndit:- hemoglobinuria paroxistic nocturn - acantocitoza (deficit de lipoprotein) 2.Prin deficit enzimatic care determin instabilitate de membran: - prin reducerea potenialului redox -deficitul de G-6-PD - prin reducerea produciei de energie -deficitul de piruvatkinaz 3.Anomalii ale hemoglobinei: -hemoglobinopatii cantitative -talasemiile - hemoglobinopatii calitative - cu hemoglobine care polimerizeaz sau agreg - siclemia - cu hemoglobine instabile (Hb Zurich, Hb Koln) - cu anomalie structural i funcie anormal a hemului (hemo globinele M cu fierul heminic trivalent, hemoglonina Kansas cu afinitate sczut pentru oxigen; - defecte combinate(talasemie-siclemie)

 B.Anemii hemolitice extracorpusculare: 1.Imune: - boala hemolitic a nou-nscutului - post-medicamentoas - transfuzie incompatibil - anemia hemolitic autoimun -primitiv (cu anticorpi la cald, cu anticorpi la rece, cu anticorpi bifazici) -secundar(colagenoze, anemie megaloblastic, hepatit autoimun,LMNH) 2.Neimune-infecii, substane chimice, medicamente - distrucie mecanic-valve cardiace artificiale -stenoze valvulare strnse - anemia hemolitic microangiopatic (CID, PTT, vasculite, HTA malign) - hemoglobinuria de mar

Anemiile hemolitice
Se urmrete evidenierea: 1.Semnelor distruciei accelerate: scderea duratei de via a hematiilor; hiperbilirubinemie indirect; urobilinogenurie crescut, bilirubinurie normal; hemoglobinurie, hemosiderinurie (n hemolize intravasculare); creterea methemoglobinemiei; scderea haptoglobinei; creterea LDH. 2.Semnelor produciei crescute de eritrocite: reticulocitoz, creterea moderat a VEM, policromatofilie, eritroblati pe frotiul periferic; leucocitoz, trombocitoz; hiperplazie eritroblastic pe medulogram 3.Elementelor care sugereaz etiologia hemolizei: agregate de hematii, aglutinare pe lam ( AHAI cu anticorpi la rece); sferocite, drepanocite, schizocite; corpii Heinz(episod de hemoliz din deficitul de G-6-PD).

 Sferocitoza ereditar (anemia Minkovski-Chauffard, icterul hemolitic congenital) Este o anemie hemolitic ereditar transmis autosomal dominant, datorat deficitului unei proteine membranare a citoscheletului - spectrina ( deficit de sinteza sau productia unei spectrine anormale) i afectarii asamblrii ei cu proteina 4.1.; se poate asocia deficitul i/sau o anomalie structural a ankirinei (proteina care leag spectrina de proteina 3). Consecinta este destabilizarea dublului strat lipidic al membranei eritrocitare, cu pierdere de lipide, scderea raportului suprafa/volum i sferocitoz consecutiv. Aceste eritrocite mici, sferice i rigide ajung n capilarele splenice (cu un diametru foarte mic < 2 ) unde sunt expuse unui mediu n care metabolismul lor nu poate fi susinut, vor pierde n continuare poriuni de membran (condiionare splenic) , fiind n final lizate. Principalele manifestri clinice sunt reprezentate de anemie, splenomegalie, icter.

Anemii hemolitice corpusculare

Anemii hemolitice corpusculare Sferocitoza ereditar (anemia Minkovski-Chauffard, icterul hemolitic congenital)
Constante biologice modificate: Hb sczut variabil; Ht sczut; numr de eritrocite moderat sczut; indicii eritrocitari indic microcitoz cu sferocitoz; valoare globular uor subunitar; sideremia normal; Bilirubinemia indirect crescut; urobilinogen crescut; test Coombs negativ; rezistena osmotic i mecanic sczute (hemoliza iniial ncepe la 0,5-0,7%NaCl , fiind complet la 0,45%); testul de autohemoliz msoar hemoliza spontan ce apare dup 48 ore de incubaie; n sferocitoza ereditar sunt lizate 10-50% din eritrocite, fa de mai puin de 4% la eritrocitele normale. Autohemoliza acestor eritrocite este prevenit n mare msur prin adaosul de glucoz naintea incubrii.

Anemii hemolitice corpusculare Sferocitoza ereditar (anemia MinkovskiChauffard, icterul hemolitic congenital)

Examenul morfologic al sngelui periferic: anizocitoz cu microsferocitoz ( > 60%) , policromatofilie, bazofilie, sferocite cu corpi Jolly i inele Cabot, siderocite, eritroblati; curba Price -Jones deviat la stnga ; reticulocitoz, leucocitoz, trombocitoz; Examenul frotiului de mduv osoas hematogen; hiperplazie eritroblastic, eritroblati cu cariorex, sideroblati crescui(> 70%) , eritroblati cu granulaii bazofile.

Anemii hemolitice corpusculare

Hemoglobinuria paroxistic nocturn

Este o afeciune clonal nemalign a celulei stem caracterizat prin formarea de eritrocite, leucocite i trombocite anormale. Este datorat unei mutaii la nivelul genei PIG A situat pe cromozomul X, gen care controleaz formarea glicozil-fosfatidil-inozitolului, structur membranar glicoproteic avnd rol de ancor pentru o serie de proteine implicate n reglarea cascadei complementului : -inhibitorul membranar al lizei reactive (MIRL, CD59) -factorul de accelerare a degradrii complementului (DAF, CD55) -proteina care leag fraciunea C8 a complementului; Lipsa acestor proteine determin o sensibilitate crescut a elementelor figurate ale sngelui (n special a eritrocitelor) de a fi lizate intravascular prin activarea la nivelul membranei proprii a cascadei complementului pe cale altern, n lipsa autoanticorpilor. Aceste proteine sunt absente i la nivelul trombocitelor, a cror durat de via este totui normal. Activarea complementului stimuleaz agregarea plachetar i hipercoagulabilitatea, responsabil pentru tendina la tromboze a bolnavilor cu HPN. Este prezent un grad mai mic sau mai mare de hipoplazie a mduvei osoase.

Anemii hemolitice corpusculare

Hemoglobinuria paroxistic nocturn

Constante biologice modificate: Hb, Ht, numr de eritrocite sczute;
reticulocitoz; granulocitopenie; trombocitopenie; indicii eritrocitari evideniaz microcitoz cu hipocromie n cazul apariiei deficitului de fier; FAL i acetilcolinesteraza eritrocitar (proteine care se leag de membran tot prin ancore de GPI - glicofosfoinozitide) sczute sau absente; hemoglobinemie; hemosiderinurie; hemoglobinurie; creterea LDH; Medulograma evideniaz hiperplazie eritroid (uneori hipo-sau aplazie medular); Testul Ham ( testul hemolizei cu ser acidifiat) este pozitiv (caracteristic); Const n liza hematiilor pacientului incubate cu ser normal acidifiat la un pH de 6,2. In aceste condiii se activeaz complementul, celulele anormale fiind lizate (nu i cele normale, inclusiv ale pacientului). Sensibilitatea testului crete prin mrirea concentraiei de Mg2+i prin folosirea serului de la donatori normali. Testul hemolizei la sucroz se caracterizeaz prin activarea complementului de reducerea concentraiei ionice din mediul de incubaie; este mai sensibil, dar mai puin specific; Testele cu anticorpi monoclonali evideniaz deficitul membranei eritrocitare n CD59, CD55, CD48 i deficitul membranei granulocitare n CD14.

Anemii hemolitice corpusculare

Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz (G-6-PD)

Este o afeciune transmis ereditar determinat de scderea activitii glucozo-6-fosfat-dehidrogenazei. G-6-PD este enzima cheie a untului pentozo-fosfailor care asigur transformarea NADP n NADPH, agent reductor pentru glutation-forma oxidat, transformndu-l n glutationform redus capabil s neutralizeze oxidanii de tipul radicalilor liberi de oxigen, aprui n organism dup administrarea unor medicamente (nitrit de amil, albastru de metilen, acid nalidixic, nitrofurantoin, sulfametoxazol, sulfasalazina, etc), substane chimice (naftalina, nitrii, nitrai, albastru de toluidin, etc), infecii virale sau bacteriene, modificri ale pH-ului sanguin, consumul unor alimente (boabe de Vicia fava) i s previn oxidarea hemoglobinei. Eritrocitul mai conine i alte sisteme enzimatice (superoxid dismutaza , catalaza) cel mai eficient fiind ns sistemul NADPH-GSH. Gena care controleaz sinteza G-6-PD se afl pe cromozomul X, existnd peste 300 de mutaii diferite care o pot afecta

Anemii hemolitice corpusculare Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz (G-6-PD) In deficitul de G-6-PD, agenii oxidani determin oxidarea hemoglobinei iniial reversibil la methemoglobin, ulterior ireversibil la sulfhemoglobin i apariia agregatelor de hemoglobin degradate (corpii Heinz).
Acestea se fixeaz pe faa intern a membranei eritrocitare, hematiile devin rigide, i modific forma, fiind lizate la nivel splenic ( apare aspectul de hematie n prjitur mucat). In infeciile bacteriene sau virale, leucocitele care fagociteaz agenii infecioi determin apariia unei cantiti crescute de peroxid de hidrogen care este un agent oxidant puternic. In apariia hemolizei dup consumul de boabe de Vicia fava sunt implicai i factori imunologici.

Anemii hemolitice corpusculare Deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz (G-6-PD)

Constante biologice modificate: Hb, Ht, numr de hematii sczute; reticulocitoz; determinarea activitii G-6-PD eritrocitare, prin msurarea produciei NADPH; rezistenele mecanic i osmotic a eritrocitelor sunt normale; bilirubinemia indirect crescut; LDH crescut; test Coombs negativ; Examenul morfologic al sngelui periferic: normocromie , macrocitoz, uneori anizocitoz i poikilocitoz, policromatofilie, eliptocite ,corpi Jolly; prezena de corpi Heinz intraeritrocitari; curba Price-Jones este deviat la dreapta; leucopenie i trombocitopenie (mai ales n cursul unor episoade infecioase); Examenul mduvei osoase hematogene evideniaz hiperplazia seriei roii, cu predominan de normoblati.

Anemii hemolitice corpusculare

Deficitul de piruvatkinaz (PK)

Este o afeciune ereditar cu transmitere autosomal recesiv, determinat de deficitul de piruvatkinaz. Defectul este datorat fie scderii sintezei, fie unor anomalii structurale enzimatice care reduc afinitatea enzimei pentru fosfoenolpiruvat. PK este una dintre enzimele cheie ale ciclului Embden-Meyerhof, care particip n reacia de transformare a fosfoenolpiruvatului n piruvat, cu formarea unei molecule de ATP. Deficitul enzimatic antreneaz un deficit energetic, hematiile mature fiind sensibile la hemoliz, care are loc predominant n splin. Constante biologice modificate: Hb, Ht, numr de eritrocite sczut; reticulocitoz; bilirubinemie indirect crescut; testul de autohemoliz la 48 ore ; hemoliza este accentuat, nu se corecteaz la ATP; determinarea activitii piruvatkinazei eritrocitare. Examenul morfologic al sngelui periferic evideniaz hematii de aspect normal, rar acantocite.

Anemii hemolitice corpusculare

determinate de mutaii la nivelul genelor care controleaz sinteza globinei cu blocarea parial sau total a sintezei anumitor tipuri de lanuri globinice. In funcie de tipul de lan globinic deficitar exist: -talasemii, cu scderea sau blocarea total a sintezei lanurilor ; - talasemii, cu scderea sau blocarea total a sintezei lanurilor; -talasemii, cu scderea sau blocarea total att a lanurilor ct i ; persistena ereditar a hemoglobinei fetale. Sinteza deficitar a lanurilor globinice determin scderea formrii de hemoglobin, cu apariia hipocromiei i microcitozei. Lanurile globinice normal sintetizate vor precipita ( -talasemii) sau vor determina apariia tetramerilor hemoglobinici anormali (-talasemii) , modificri ce favorizeaz hemoliza.

Talasemiile Sunt afeciuni ereditare cu transmitere autosomal dominant

-talasemiile
Sunt cele mai frecvente tipuri de talasemie, determinate de existena unor mutaii la nivelul genei pentru lanul situat pe cromozomul 11. In funcie de gradul afectrii sintezei lanurilor se descriu 3 forme clinice: -talasemia tar - apare la heterozigoi; -talasemia intermedia -apare la homozigoi; -talasemia major (boala Cooley)- forma homozigot Mecanismul de apariie al anemiei este mixt: scderea sintezei de hemoglobin, eritropoiez ineficient i hemoliz.

-talasemiile
Exist un deficit sau blocarea sintezei lanurilor , n prezena sintezei normale de lanuri , care sunt compensate parial (1/3) prin lanuri i (crescnd procentul de Hb A2 i HbF). Excesul de lanuri necompensate , instabile , precipit, precipitatele de lanuri fiind toxice pentru eritroblati care sunt distrui intramedular. Precursorii care se difereniaz determin apariia unor eritrocite deficiente, care vor fi distruse n circulaie mai ales la nivelul splinei. Reducerea sau absena lanurilor determin scderea sintezei de hemoglobin normal, cu apariia microcitozei i hipocromiei. Anemia care se instaleaz stimuleaz secreia de eritropoietin, cu hiperplazia precursorilor eritrocitari care invadeaz corticala osoas sau dau natere unor focare de hematopoiez extramedular. Constante biologice modificate: Hb, Ht, numr de eritrocite mult sczute; reticulocitoz; valoare globular subunitar; bilirubinemie indirect crescut; urobilinogen crescut;sideremie crescut; fier neheminic intraeritrocitar crescut; capacitatea latent de saturaie a siderofilinei nul; rezistena globular osmotic crescut;rezistena mecanic sczut; Examenul morfologic al sngelui periferic : anizocitoz cu poikilocitoz extreme, hipocromie intens (hematii n semn de tras la int), eritroblati, punctaii bazofile n hematii ,corpi Howell-Jolly, inele Cabot, cariorex, siderocite, neutrofilie, trombocitoz moderat. Medulograma evideniaz hiperplazia seriei eritrocitare, iar coloraia Perls fier n exces; Electroforeza de hemoglobin indic scderea HbA1 i creterea HbA2 > 4%; mai rar se observ creterea HbF cu HbA2 normal sau absent (talasemia ).

 -talasemia
Se caracterizeaz prin scderea sau blocarea sintezei lanurilor , cu afectarea tuturor hemoglobinelor. Gena pentru lanul este situat pe cromozomul 16. Excesul de lanuri formeaz tetrameri (Hb Barts), iar excesul de lanuri formeaz tetrameri (HbH). Hemoglobinele Barts i H sunt instabile (determinnd denaturri ireversibile i alterarea membranei hematiei) i nefuncionale, prezentnd o mare afinitate pentru oxigen, pe care ns nu-l mai cedeaz esuturilor. Exist 2 tipuri genetice: 1-talasemia-forma homozigot este incompatibil cu viaa (are > 80% Hb Barts) i 2-talasemia (n forma homozigot are tablou clinic asemntor cu al talasemiei). Explorarea biologic este identic -talasemiei; n plus, incubarea hematiilor cu albastru de cresyl duce la apariia corpilor Heinz, prin precipitarea HbH. -talasemia i -talasemia sunt forme rare , fr importan clinic.

Siclemia ( drepanocitoza, anemia falciform )

Reprezint o hemoglobinopatie calitativ determinat de nlocuirea acidului glutamic cu valina n poziia 6 a lanului al moleculei de globin, cu apariia hemoglobinei S (22S). Hb S se comport normal n forma sa oxigenat, dar n forma deoxigenat polimerizeaz (rata polimerizrii depinznd de concentraia intracelular de HbS i de gradul deoxigenrii), formnd agregate liniare insolubile, eritrocitul devenind rigid i lund forma caracteristic de secer (form n care este foarte fragil din punct de vedere mecanic). Deoarece capacitatea eritrocitelor de a traversa microcirculaia depinde foarte mult de elasticitatea lor, aglomerarea eritrocitelor rigide n capilare determin obstrucia acestora, cu apariia hipoxiei tisulare locale, eliberarea local a unor mediatori ai inflamaiei (TNF , factor von Willebrand, activator umoral al plachetelor) continuarea deoxigenrii i siclizrii , cu intrarea ntr-un cerc vicios, propagarea i autontreinerea fenomenelor ocluzive, evoluia fiind n final spre o zon larg de infarct. Eritrocitele a cror membran a suferit suficiente leziuni pierd potasiu i ap ducnd la un fenomen de siclizare ireversibil. O alt consecin a modificrii formei i deformabilitii hematiilor este hemoliza extravascular. HbF inhib polimerizarea HbS, astfel nct celulele care conin HbF sunt protejate de siclizare, pe cnd cele crora le lipsete HbF au un risc de siclizare ireversibil.

Siclemia ( drepanocitoza, anemia falciform )

Monozigoii au numai HbS ( anemie hemolitic grav ntlnit la rasa neagr, transmis autozomal recesiv); heterozigoii (tar de siclemie) au HbS i HbA, fenomenul de siclizare aprnd n anumite condiii favorizante : hipoxia, acidoza, creterea 2,3-difosfogliceratului, deshidratarea, febra, circulaia ncetinit. HbS ofer un grad de protecie mpotriva malariei. Uneori boala poate coexista cu alte anomalii genetice ale lanurilor globinice ( -talasemia, -talasemia tar, persistena HbF), care pot complica sau ameliora (HbF) manifestrile siclemiei. Evoluia se caracterizeaz prin apariia periodic a crizelor vasoocluzive (crize de siclizare) determinate de creterea brusc a numrului de hematii n secer , care ntrerup perioadele de relativ acalmie n care se manifest sechelele crizelor vasococluzive. Severitatea anemiei crete pe msur ce eritropoieza este inhibat, 2 cauze majore favoriznd acest proces : infecia, n special produs de parvovirusuri, i deficitul de acid folic.

Siclemia ( drepanocitoza, anemia falciform )

Constante biologice modificate: Hb, Ht, numr de hematii, sczute; reticulocitoz (10-25%); valoarea globular unitar; indicii eritrocitari evideniaz anemie normocitar;sideremia normal; bilirubinemia indirect crescut; urobilinogen crescut; test Coombs negativ; hiperuricemie; transaminaze, LDH moderat crescute;retenie azotat; Examenul morfologic al sngelui periferic evideniaz drepanocite, anizocitoz, policromatofilie (bazofilie), corpi Howell-Jolly, inele Cabot; neutrofilie; trombocite normale sau crescute. Examenul mduvei osoase hematogene: hiperplazie eritroblastic, eritroblati cu cariorex, sideroblati crescui , eritroblati cu granulaii bazofile. Explorri selective: - testul de siclizare pozitiv; - electroforeza de Hb evideniaz HbS.

Anemii hemolitice extracorpusculare

Incompatibilitatea feto-matern (Eritroblastoza fetal, boala hemolitic a nou-nscutului) Este o anemie hemolitic imun, n care sensibilizarea mamei cu antigene eritrocitare fetale A,B,O sau D (Rh) determin apariia unui rspuns imun cu producere de izoanticorpi antieritrocitari specifici. Producia anticorpilor antiRh este declanat numai printr-o imunizare. Imunizarea transplacentar a mamei ncepe cnd sarcina este foarte avansat i este prea trziu pentru a se mai rsfrnge asupra ftului, sau n cursul travaliului. Ca urmare prima sarcin Rh-incompatibil produce doar sensibilizarea mamei, n timp ce primul nscut nu face boal hemolitic. La sarcinile urmtoare mama se imunizeaz tot mai intens i mai precoce, iar copiii respectivi fac boala hemolitic. Sensibilizarea mamei se poate face:
prin imunizarea transplacentar ( avorturi sau sarcini anterioare); prin transfuzii sanguine incompatibile anterioare n sistemul A,B,O sau Rh; trecerea n circulaia matern a unui numr mic de hematii fetale chiar n cursul primei sarcini.

Rspunsul imun apare la cantiti relativ mici de snge fetal (0,1 ml), izoanticorpii trecnd n sngele fetal prin circulaia placentar. Ajuni n circulaia fetal se ataeaz pe antigenele D ale eritrocitelor , acestea ader la receptorii anti-Fc exprimai de macrofagele splenice, care le i fagociteaz ulterior. Hemoliza extravascular ncepe din viaa intrauterin i dac ftul nu moare n uter, se continu i dup natere pn la terminarea anticorpilor liberi i a eritrocitelor sensibilizate. Cele mai frecvente sensibilizri( dar mai puin grave ) se fac n sistemul A,B,O (2/3 din cazuri) cu apariia icterului benign al nou-nscutului. Incompatibilitatea Rh (mama Rh negativ, tatl Rh pozitiv, ftul Rh pozitiv) cu apariia anticorpilor materni anti-Rh, este mai rar dar i mai sever determinnd forme grave de eritroblastoz fetal. Sensibilizarea primar a mamei Rh negative nu este absolut obligatorie, ea fcnduse doar n 5-9% din totalul gravidelor Rh negative, datorit unor factori protectori: bariera circulaiei placentare care limiteaz trecerea eritrocitelor fetale, sechestrarea i distrugerea eritrocitelor fetale de ctre macrofagele splenice ale mamei; secreia crescut de estrogeni i gonadotrofine corionice n sarcin cu efecte imunodepresoare; sensibilitate constituional redus pentru imunizare a unora dintre gravide. Asocierea incompatibilitii n sistemul ABO i Rh este benefic, deoarece izoaglutininele naturale sau/i existente n circulaia mamei determin liza eritrocitelor fetale purtoare de antigen D, incompatibilitatea Rh fiind mai puin grav n acest caz.

Hemoliza produs la ft poate avea grade variabile, de la forme uoare, pn la forme grave, cu anemie, eritroblastemie, hepatosplenomegalie, hidrops fetal . Constante biologice modificate: Hb, Ht, numr de eritrocite - sczute variabil; valoare globular normal sau sczut; bilirubinemia indirect mult crescut, funcie de gravitatea hemolizei i timpul determinrii (crescnd dup natere); la o concentraie a bilirubinei > 20mg% se produce acumularea ei n nucleii de la baza creierului cu apariia encefalopatiei bilirubinice ( icterul nuclear Schmorl). Examenul morfologic al sngelui periferic evideniaz eritrocite normocrome, alternnd cu eritrocite tinere, bazofile cu corpi Jolly, eritroblastoz n toate stadiile de maturaie, leucocitoz , trombocitopenie , reticulocitoz marcat. Medulograma evideniaz hiperplazia seriei roii (90% eritroblati) fr elemente caracteristice; Explorri selective: - determinarea grupului sanguin pentru mam i ft indic incompatibilitatea de grup; test Coombs direct pozitiv ( la titru peste 1/100); electroforeza evideniaz creterea -globulinelor; imunelectroforeza arat creterea IgG; Cercetarea allo-anticorpilor anti-Rh n serul gravidei se face periodic n timpul sarcinii, n sptmnile 18, 28, 32, i apoi la fiecare 1-4 sptmni.Titrul anticorpilor este determinat de cea mai mare diluie a serului matern care mai poate produce o reacie pozitiv n testul Coombs indirect. Creterea rapid a titrurilor sugereaz un risc fetal important, necesitnd efectuarea amniocentezei sub control ecografic.

Anemiile hemolitice autoimune (AHAI)

Sunt anemii hemolitice n care scderea duratei de via a eritrocitelor este mediat imun, prin autoanticorpi de tip IgG, IgM sau mai rar Ig A, orientai mpotiva unor antigene eritrocitare de suprafa. Clasificare: AHAI idiopatice AHAI secundare altor afeciuni:autoimune: neoplazii; infecioase: postmedicamentoase. In funcie de temperatura optim de aciune a anticorpilor antieritrocitari, AHAI se mpart n: AHAI cu anticorpi la cald - temperatura optim la care are loc hemoliza este de 37oC; AHAI cu anticorpi la rece - temperatua optim de aciune este sub 37oC. AHAI cu anticorpi bifazici

*AHAI cu anticorpi la cald In AHAI cu anticorpi la cald se produce un dezechilibru ntre limfocitele T helper i cele supresoare, cu proliferarea unor clone de limfocite B (n mod normal suprimate) productoare de anticorpi specifici.Anticorpii la cald sunt de obicei de tip IgG, nefixatori de complement, prezentnd tropism pentru antigene specifice de suprafa (majoritatea antigene ale sitemului Rh). Eritrocitele sensibilizate sunt recunoscute i fagocitate prin intermediul receptorilor pentru Fc al imunoglobulinelor (FcRI sau CD64, FcRII sau CD32 i FcRIII sau CD16) la nivelul macrofagelor splenice (care prezint receptori cu nalt afinitate pentru FcRI). Receptorii cu afinitate redus (FcRII i FcRIII) existeni pe granulocite sunt eficieni n prezena unui numr foarte mare de anticorpi/celul. Asocierea cu trombocitopenia imun formeaz sindromul Evans. Constante biologice modificate: Hb, Ht, numr de eritrocite -sczute; reticulocitoz;fragilitatea osmotic este crescut; autohemoliza este crescut moderat i inconstant; bilirubinemia indirect crescut; LDH crescut ( mai ales n puseele de hemoliz acut); haptoglobina sczut; sideremia normal sau crescut; urobilinogenurie, uneori hemoglobinurie; Examenul frotiului de snge periferic evideniaz anemie normocrom, normocitar anizocitoz, cu prezena microsferocitelor i macrocitelor, eritroblati periferici;

 Investigaii imunologice: * Testul Coombs direct pozitiv cnd pe suprafaa eritrocitului exist cel puin 400-500 molecule de imunoglobulin. *Testul Coombs indirect pozitiv; *Determinarea antigenelor eritrocitare evideniaz de obicei antigene Cc, D i Ee (aparinnd sistemului Rhesus), mai rar aparinnd sistemelor Kell, AB, Ii, Kx, Lewis; *Determinarea anticorpilor antinucleari, anti-ADN, CIC, fraciunile complementului, imunofenotiparea limfocitelor - pentru diagnosticul diferenial ntre AHAI idiopatice i secundare.

AHAI cu anticorpi la rece Sunt afeciuni rare, primare (boala aglutininelor la rece) sau secundare (limfoproliferrilor, infeciilor cu Mycoplasma, virus Epstein Barr) n care hemoliza este determinat de expunerea la frig. Anticorpii sunt de tip IgM monoclonali sau policlonali (aglutinine la rece) care se fixeaz de structuri specifice ale hematiei la temperaturi< 30-320C, i leag ulterior complementul, care activat determin liza hematiilor predominant intravascular. Constante biologice modificate: anemie normocrom; reticulocitoz; autoaglutinarea eritrocitelor apare dup recoltare i rcire, procesul fiind reversibil la renclzirea sngelui; electroforeza - peak monoclonal n zona gamma (corespunznd unui IgM monoclonal); Investigaii imunologice: * Testul Coombs direct cu ser anticomplement pozitiv; testul cu ser anti-IgG negativ; * determinarea titrului aglutininelor la rece din ser- prezint valori > 1/32. * Antigenele erritrocitare frecvent implicate sunt antigenul I sau i.

Hemoglobinuria paroxistic la rece (HPR)

Afeciune rar, de obicei idiopatic (forma secundar fiind apanajul sifilisului teriar), caracterizat printr-un atac de hemoliz determinat de expunerea la frig. Liza hematiilor este mediat de hemolizine bifazice ( anticorpi Donath-Landsteiner), care sunt anticorpi de tip IgG, fixatori de complement, ce se leag de eritrocite la temperaturi joase (< 150C), fixeaz fraciunile C1, C4 i C2, activarea celorlalte fraciuni ale complementului i liza eritrocitelor avnd loc la temperaturi > 320C. Testul Coombs este pozitiv cu ser anti-IgG la temperaturi sczute i cu ser anti-complement la temperaturi ridicate. Antigenele implicate sunt P, mai rar Ii.

Anemiile hemolitice mecanice

Sunt determinate de liza intravascular a hematiilor prin traumatism mecanic. Sunt reprezentate de : - Anemiile hemolitice microangiopatice- nsoesc afeciuni caracterizate prin afectarea primar a peretelui capilar sau prin depunere de trombi n microcirculaie: * Afectarea primar a peretelui capilar se ntlnete n hipertensiunea arterial malign, fragmentarea eritrocitelor fiind datorat procesului de necroz fibrinoid din aceast boal, hemoliza agravnd la rndul ei leziunile arteriolare prin inducerea de coagulare intravascular , cu formare de fibrin, ca urmare a proprietilor procoagulante a stromelor eritrocitelor distruse. Hemoliza microangiopatic apare i n vasculite, sindromul Kasabach-Meritt. * Coagularea intravascular diseminat (CID) se caracterizeaz prin depunerea de microtrombi n circulaia capilar, trecerea hematiilor prin aceste vase fiind urmat de forfecarea lor de ctre filamentele de fibrin. Investigaiile de laborator evideniaz, pe lng semnele de CID , prezena anemiei cu reticulocitoz i a schizocitelor pe frotiu. * Purpura trombotic trombocitopenic (PTT) i sindromul hemolitic uremic Gasser - se caracterizeaz prin agregare plachetar diseminat cu formare de microtrombi, insuficien renal i tulburri neurologice. Prezena microtrombilor diseminai la nivelul microcirculaiei determin fragmentarea hematiilor la trecerea prin aceste zone, cu apariia anemiei, reticulocitozei i schizocitozei. - Hemoliza mecanic asociat anomaliilor inimii i vaselor mari - prezena leziunilor valvulare stngi, asociate cu circulaie turbulent i presiuni mari , favorizeaz fragmentarea eritrocitelor cu apariia de schizocite pe frotiu. Fragmentarea mecanic a hematiilor apare i la pacienii cu proteze valvulare, mai ales n caz de disfuncie a acestora. - Hemoglobinuria de mar - liza intravascular a hematiilor se produce ca urmare a exerciiului fizic intens prelungit; se nsoete de hemoglobinurie tranzitorie, fr modificri morfologice ale eritrocitelor.