Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
TUMORILE RE POZITIVE
Subtipul RE+ menine expresia unor gene tipice celulelor epiteliale luminale, anume genele
pentru citokeratine cu greutate molecular mic (8/18) i genele legate de activarea/supraexpresia
ER. Cu referire strict la CM ereditar, sunt prezente mutaii ale genei BRCA2 . n aceast clas au
fost ncadrate iniial dou subtipuri diferite, denumite subtip luminal A i subtip luminal B, iar
recent a fost identificat un al treilea subtip luminal C. Sub raportul originii, subtipul de cancer
luminal este asociat celulelor luminale. Studiile axate pe implicarea celulelor stem mamare i a
etapelor de difereniere a acestora n carcinogenez ofer ns informaii suplimentare. Mai
precis, subtipul luminal A apare ca urmare a unei anomalii genetice produse ntr-un precursor
bine difereniat sau la nivelul unei celule luminale bine difereniate, RE+ . Pentru subtipul
luminal B exist mai multe ipoteze. Acesta se dezvolt fie pornind de la un precursor RE+ mai
primitiv, ceea ce explic expresia mai redus a RE i prognosticul mai rezervat, comparativ cu
subtipul luminal A , fie dintr-o celul stem RE sau celule progenitor programate.
Subtipul luminal A
CM subtip luminal A are un nivel foarte nalt de expresie a genelor RE activate i a genelor
asociate estrogenului (ESR1, GATA3, NAT1, FOXA1) i un nivel sczut de expresie a genelor
implicate n proliferare . Prin studii de hibridizare genomiccomparativ ( Comparative Genomic
Hybridisation - CGH), s-a demonstrat c este corelat cu o instabilitate genomic sczut,
prezentnd o amplificare redus a genelor definite. Spre deosebire de subtipul luminal B, nu
exprim HER2/neu i este caracterizat prin grad histologic sczut, rat de proliferare redus i
prognostic bun, fiind considerat un tip de CM mai puin agresiv. Profilul imunohistochimic al
acestui subtip este RE+/RP+/Her2.
Subtipul luminal B
CM subtip luminal B exprim suplimentar o serie de gene legate de proliferare i de ciclul celular
. Prima secven a mecanismului patogenic const n modificare genetic prin amplificare la
nivelul 8p11-p12, 8q21-q24 sau 20q13, urmat de proliferare i difereniere. Pe msura creterii
potenialului de proliferare, celulele acumuleaz noi amplificri, precum i pierderea
heterozigozitii (Loss of Heterozigozity LOH) n regiunile 1p i 16q. Consecutiv, subtipul
luminal B este corelat cu instabilitate genomic crescut . Acest subtip prezint grad histologic
nalt, rat de proliferare nalt i un prognostic semnificativ mai rezervat dect tumorile luminale
tip A .
Subtipul luminal B este Her2/neu+ i deine, surprinztor, cteva caracteristici de expresie
similare tumorilor RE (de exemplu creterea frecvenei mutaiilor TP53). Profilul
imunohistochimic al acestui subtip este RE+/RP+/Her2+.
Subtipul luminal A versus subtipul luminal B
Prin raportare la clasificarea histologic a CM, subtipul luminal (A i B) are coresponden n
majoritatea carcinoamelor ductale infiltrative bine difereniate (grad 1), uneori i forme moderat
difereniate (grad 2) i nedifereniate (grad 3) care exprim RE i/sau RP, precum i n
carcinoamele lobulare infiltrative, carcinoamele tubulare, cribriforme, coloide. Deoarece
carcinoamele ductale invazive incluse n subtipul luminal A sunt extrem de diferite sub raportul
gradului tumoral (de la 1 la 3), al nivelului de expresie al receptorilor hormonali i al ratei de
proliferare, se consider c acest subtip molecular trebuie, n perspectiv, subclasificat.
Diferene ntre cele dou subtipuri luminale sugereaz c prognosticul n CM RE+ nu este
determinat numai de prezena RE, ci i de ali factori de exemplu factorii de proliferare (indexul
Ki-67 este redus pentru subtipul A, crescut pentru subtipul B , pierderea heterozigozitii n
poziia RB1, frecvent n subtipul luminal B, extrem de rar n subtipul A .
Subtipul luminal C
Noul subtip identificat, extrem de heterogen, are o evoluie mai agresiv dect subtipurile luminal
A sau B.
TUMORILE RE NEGATIVE
Din punctul de vedere al originii, cele mai multe studii susin, pentru subtipul Her2 i subtipul
bazal-like, potenialul de transformare malign a unei celule stem mamare RE . Exist ns i
opinii diferite pentru subtipul bazal-like, care vor fi prezentate ulterior, n conexiune cu discuiile
legate de caracterizarea (dificil) a acestuia.
Subtipul HER2 pozitiv
Tumorile HER2 sunt caracterizate printr-o serie de modificri genetice complexe, care implic
creterea expresiei genelor localizate n aceeai regiune a cromozomului 17q, anume gena pentru
EGFR (ERBB2) i proteina 7 de legare a receptorului factorului de cretere (Growth Factor
Receptor Bound Protein 7 GRB7) . Au fost identificate, suplimentar, mutaii ale genei tumorale
supresor TP53 i pierderea (foarte rar) heterozigozitii n poziia RB1 . Supraexpresia proteinei
HER2, ca rezultat al alterrilor n amplificarea ERBB2, este asociat cu grad histologic nalt,
expresie sczut a RE i RP, uneori expresie crescut a receptorului androgenic (RA), i
prognostic negativ prin metastare agresiv. Profilul imunohistochimic al acestui subtip este
RE/RP/Her2+. Mecanismul patogenic prin care HER2 intervine n secvena carcinogenezei i
metastazrii este ns nedefinit. Acest subtip este n mod particular rezistent la terapia endocrin,
fapt care justific tratamentul cu anticorp monoclonal recombinat.Trastuzumab (Herceptin), care
Un subtip bazal-like propus este definit prin secvena markerilor moleculari RE/HER2/EGFR+
i/sau CK5/6+, comun pentru 15-25% din totalul CM.
Introducerea suplimentar n panel a altor citokeratine (de exemplu CK14), specifice celulelor
bazale, a condus la identificare mai precis a cazurilor, cu rezultat n scderea procentului de
tumori subtip bazal-like menionat mai sus .
Panelul IHC a fost recent completat prin ali markeri mezenchimali i mioepiteliali (EGFR,
CD10, p63, P-caderin i caveolin), a cror asociere ofer sensibilitate i specificitate crescut n
trasarea profilului molecular al subtipului bazallike.
Controverse asupra originii
n cercetrile axate pe stabilirea originii subtipului bazal-like, profilul genic identificat n celulele
tumorale (prezentat anterior) a constituit un argument major pentru a susine asocierea cu celulele
bazale mioepiteliale. Aceast asociere este ns contestat printr-un studiu publicat n 2009 . n
baza rezultatelor obinute, autorii susin c n subtipul bazal-like dezvoltat n context sporadic,
precum i pentru CM ereditare (ambele entiti patologice prezentnd mutaii ale genelor
BRCA1) originea este reprezentat de celule precursoare tip luminal, i nu de celule bazale.
Consecutiv, n caracterizarea subtipului bazal-like n conformitate cu criteriile clasificrii
moleculare apar o multitudine de probleme, de la stabilirea unui acord n terminologia deja
implementat la explicarea profilului genic i molecular n contextul actual al datelor asupra
orginii. Cu referire strict la terminologie, exist opinii care susin c aceast(posibil) origine
diferit nu influeneaz numele atribuit , i opinii care consider c termenul bazal-like trebuie
obligatoriu nlocuit .
Subtipul normal-like
Grupul neclasificabil, normal-like, definit iniial dup expresia asemntoare esutului mamar
normal i tumorilor benigne , este nc slab caracterizat , iar unele studii contest chiar existena
sa. Este posibil ca acest subtip s fie, n realitate, datorat unui artefact de prelevare/eantionare,
prin contaminarea probei cu o cantitate important de esut normal .
Alte subtipuri moleculare
Recent, aprofundarea investigrii genice i IHC a CM RE a condus la identificarea unor profile
diferite de cele existente, ceea ce deschide perspectivele completrii clasificrii moleculare.
Conform fluxului principal de publicaii, cercetrile sunt orientate asupra descifrrii semnificaiei
biologice i clinice a trei noi subtipuri moleculare : grupul apocrin (prezentat succint n cadrul
subtipului Her2), grupul interferon (caracterizat prin expresia nalt a genelor reglate de
interferon (STAT1) i grupul claudin-low, desprins din categoria triplu-negativ, bazal-like
(caracterizat prin expresia sczut sau absent a markerilor de difereniere luminal, prezena
markerilor de tranziie epitelio-mezenchimal, a genelor implicate n reglarea rspunsului imun i
a unor trsturi similare celulelor stem tumorale).