DIABETUL ZAHARAT

177 milioane de diabetici in lume!

Pancreasul producator de hormoni implicati in mentinerea glicemiei

Glucagonul
Polipeptida de 29 resturi de aminoacizi Structura primara la om
NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe- Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-AspSer-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu- Met-Asn-Thr-COOH

Produs de pancreas cand nivelul glucozei in sange este scazut (hipoglicemie) situatie in care actioneaza asupra ficatului stimulind transformarea glicogenului in glucoza - are un efect hiperglicemiant Este un hormon cu efecte majoritar catabolice are actiune antagonista insulinei cu care colaboreaza in mentinerea glicemiei

Insulina structura si mecanism de actiune

sintetizata de pancreas ca raspuns la o stare de hiperglicemie actioneaza asupra 3 tipuri celulare tinta principale: hepatocite, celule musculare, adipocite, in sensul stocarii excesului de glucoza in structura glicogenului are efect hipoglicemiant este un hormon cu efecte majoritar anabolice are actiune antagonista mentiunerea glicemiei Format din 2 catena: A (21 aa) si B (30 aa) legate prin 2 punti disulfurice intercatenare Cys7A-Cys7B si Cys20A-Cys19B glucagonului cu care colaboreaza in

Dupa sinteza rezulta pre-proinsulina care sufera modificari post-translationale la pro-insulina si apoi la insulina activa, prin procese de proteoliza limitata, enzimatice In sange se secreta insulina activa si peptida C (connecting peptide) care au activitati biologice. Peptida C este implicata in repararea stratului muscular al arterelor, previne nefropatia diabetica si amelioreaza fluxul sangvin la diabetici

translatie translocare in RE pliere oxidare scindare peptida semnal export RE transport Golgi eliberarea C peptidei prohormon convertaze PC1 si PC2 act carboxipeptidazei E insulina maturata

Actiunea majora a insulinei mentinerea glicemiei

Efectul insulinei asupra preluarii glucozei si metabolismului energetic

Insulina se leaga la receptorul ei (1) dupa care initiaza o cascada de semnalizare (2). Se observa translocarea transportorului GLUT-4 la membrana plasmatica si influxul glucozei (3), sinteza gicogenului (4), glicoliza (5) si sinteza acizilor grasi (6).

Preluarea intracelulara a glucozei, mediata de glucoza. Legarea insulinei la receptor induce o cascada de semnalizare care permite transportorului glucozei (GLUT4) sa transporte glucoza in celula prin exocitoza

13 transportori GLUT mamalieni cu ditributie tisulara diferita Proteine transmembranare 12 helice care strapung membrana Transport facilitata prin difuzie

GLUT 4 gasit la muschii striati (cardiac si scheletici) si adipocite sensibil la insulina GLUT 2 exprimat pe hepatocite si pe celulele pancreatice

Receptorul insulinei (IR)

Proteina transmembranara cu activitate tirozin kinazica Format din 2 subunitati si 2 subunitati legate prin punti disulfurice. Subunitratile care strabat membrana au un domeniu cu activitate tirozin kinazica Subunitatile extracelulare au domeniul de legare al hormonului Legarea insulinei la IR induce autofosforilarea IR la resturi de Tyr si activarea receptorului (IR*) IR* promoveaza o cascada de fosforilari post-receptor dintre care primele proteine se numesc IRS (insulin receptor substrate). Legarea si fosforilarea lui IRS-1 conduce la cresterea afinitatii GLUT4 pentru membrana plasmatica si stimularea preluarii glucozei din sange.

Reprezentare simplificata a mecanismului de actiune a insulinei

extracelular

receptor

post-receptor

Favorizeaza preluarea de combustibili metabolici Efecte metabolice (anabolice) Efecte mitogene la nivelul nucleului

Diabetul zaharat Diabetes melitus (DZ)

DZ este un sindrom caracterizat printr-un dezechilibru metabolic ce are ca rezultat o stare de hiperglicemie datorata scaderii nivelului de insulina in sange sau unei rezistente anormale la insulina. Simptome generale poliurie (diureza > 2 L/24 ore), sete cu cresterea capacitatii de preluare a fluidelor (polidipsie), vedere incetosata , astenie, scaderea fortei de munca, scaderea inexplicabila in greutate, etc OMS recunoaste 3 tipuri de DZ: tip 1, tip 2 si gestational, care au simptome si consecinte similare dar cauze si distributie populationala diferite. Toate formele de DZ sunt datorate incapacitatii cel ale pancreasului de a produce suficienta insulina pt a preveni hiperglicemia In cazul ambelor forme de diabet (1 si 2) exista o morbiditate (gradul, severitatea bolii) si mortalitate (numar de morti) crescuta

Diabetul de tip 1
numit anterior IDDM (insulin dependent)
diabet juvenil deoarece este depistat in perioada copilariei

5-10 % din totalul pacientilor cu DZ administrarea insulinei indispensabila pentru supravietuire monitorizare glicemie - in lipsa insulinei pacientii mor 2 subtipuri: autoimun (1A) si idiopatic (1B) 1A - datorat distrugerii autoimune a celulelor ale pancreasului, producatoare de insulina, markerii procesului autoimun: auto-anticorpi contra antigene insulare 1B mecanisme necunoscute de distrugere a celulelor

La un bolnav cu diabet tip 1 Glicemia normala 80120 mg/dl, 46 mmol/l. Valori > 200 mg/dl (10 mmol/l) sunt insotite de disconfort, urinare frecventa si dezhidratare. Valori > 300 mg/dl (15 mmol/l) conduc la cetoacidoza si necesita tratament rapid cu insulina. Fara insulina, bolnavul dezvolta cetoacidoza, coma, moarte.

Cetoacidoza sinteza excesiva a corpilor cetonici (acid acetil acetic, acid 3-HO-butiric si acetona) care pot afecta homeostazia pH sangelui

Glucosuria conditie anormala de eliminare a glucosei prin urina, cand glicemia > 300 mg/dL este un prag renal sub care Glc este resorbita la nivel renal

Patogeneza diabetului de tip 1

Procese autoimmune + predispozitie genetica + factori de mediu La un individ predispus genetic factori de mediu induc un proces autoimun (activarea limfocitelor T reactive la antigene din celulele insulare) conduc la distrugerea celulelor si la insuficienta in insulina O componenta genetica Loci asociati cu predispozitia la DZ 1 au fost gasiti in MHC-HLA class II contin gene asociate cu prezentarea antigenelor la limfocitele T Agenti din mediu Agenti infectiosi, laptele de vaca, deficienta in vit D, toxine, influente climatice

Dereglarea imuna provocata de susceptibilitatea genetica si modificarea unor parametri din mediu conduce la dezvoltarea de autoanticorpi contra unor componente ale celulelor insulare: Anticorpi GAD-65 glutamic acid decarboxylase ICA512/IA-2 islet cell antibodies IAA insulin antibodies Distrugerea celulelor - este evenimentul initial mediat de celulele T, evidentiat prin prezenta insulitelor la pacientii nou diagnosticati - mai rapida la bolnavii mai tineri -asociate cu alte maladii autoimune (Graves, Addison) etc.

Insulita infiltrare limfocitica a insulelor lui Langerhans, ce sugereaza o reactie inflamatorie sau imunologica

Diabetul tip 2
numit anterior si NIDDM (non-insulin-dependent) diabet de maturitate se manifesta dupa 40 ani
peste 90 % din cazurile de diabet

caracterizat prin rezistenta la insulina, deficienta relativa in insulina si hiperglicemie rareori cetoacidoza circa 55 % din pacientii cu diabet tip 2 sunt obezi, obezitatea conducind la rezistenta la insulina diferite grade de severitate: cazuri usoare glicemii a jeun <140-150 mg % cazuri severe glicemii a jeun > 300 mg % necesita insulina se agraveaza pe parcursul evolutiei prin scaderea progresiva a secretiei de insulina, dupa 10-15 ani fiind necesara insulino-terapia
Rezistenta la insulina conditia in care niveluri normale de insulina nu produc raspunsuri normale in adipocite, celule musculare si hepatocite. Rezistenta la insulina in muschi reduce preluarea glucozei. Rezistenta la insulina in ficat reduce stocarea glucozei si creste glicemia. Niveluri crescute de insulina si glucoza apar in diabetul tip 2.

rezultatul unor defecte genetice ce conduc la rezistenta la insulina a tesuturilor tinta sau functia defectuoasa a celulelor . simtomele lui pot fi ameliorate printr-o dieta corespunzatoare evolutie silentioasa cu multi ani inainte de aparitia simptomelor

Complicatii insuficienta renala, orbire, ulceratii cronice, boli ale arterelor coronariene asociat cu hipertensiune, hiperlipidemie, stil de viata mai putin activ

Diagnosticul diferential al DZ tip 1 si tip 2

Caracteristica Varsta debut Cetogeneza Tablou clinic Greutate corporala Insulinemie Autoanticorpi Asociere cu boli auto-imune Tratament cu insulina

DZ tip 1 Sub 30 ani Mare Simptome evidente Normo-, sub-ponderal Deficit absolut, sever Da Da indispensabil

DZ tip 2 Peste 40 ani Rara Rareori simptome Frecvent obezi Hipo-, normo, hiper Nu Nu frecvent

Patogeneza DZ tip 2
Primul defect actiunea insulinei impiedicata si rezistenta la insulina.

Prevalenta la diferite grupuri etnice, agregare familiara, pe gemeni, etc arata componenta genetica

Diabetul gestational
Afecteaza circa 4 % din femeile gravide, in stadiul final al sarcinii Se poate transmite si fatului desi insulina nu poate trece prin placenta, fatul primeste un exces de glucoza ceea ce forteaza pancreasul fatului sa produca mai multa insulina Nou nascutii sunt obezi si au un inalt risc de a dezvolta diabet tip 2 Tratamentul rationalizarea masei mamei Cauze necunoscute posibil hormonii implicati in mentinerea si dezvoltarea sarcinii pot bloca actiunea insulinei Dupa nastere - dispare

Alte tipuri de diabet

Diagnostic de laborator
Primul test dozarea glicemiei in conditii bazale, a jeun, dupa cel putin 10 ore de la ultima masa FPG (fasting plasma glucose) 126 mg/dL Al doilea test dozarea glicemiei la 2 ore dupa administrarea a 75 g glucoza PG (post load glucose test) testul tolerantei orale la glucoza 200 mg/dL Dozarea glucozei trebuie realizata prin tehnica enzimatica cu glucozo oxidaza (GOD). GOD oxideaza glucoza la gluconat si H2O2. Peroxidul de hidrogen este descompus de peroxidaza (POD) care catalizeaza oxidarea fenolului monitorizata in prezenta 4-aminoantipirinei se formeaza un produs colorat a carui absorbanta la 505 nm este proportionala cu conc glucozei in proba

Alte criterii de diagnostic

Hiperglicemie provocata pe cale orala se recolteaza prima glicemie din sange venos pe nemancate, se administreaza 75 g glucoza dizolvata in 300 ml apa, trebuie baut in max 3 min Se recolteaza glicemia la 2 ore dupa ingerarea glucozei

O glicemie a jeun normala nu exclude existenta unui DZ latent!

Alte teste Dozarea hemoglobinei glicate (glicozilate). Val normala HbA1c 6 9 % peste 15 % - dezechilibru major si cronic Explorari imunologice autoanticorpi ICA, GAD, etc Dozarea insulinemiei val normala 10 U/ml (RIA, ELISA) Dozarea peptidei C Glicozuria Corpii cetonici

Dozarea HbA1c
Gradul de glicare a proteinelor organismului poate fi corelat cu nivelul glicemiei. Hemoglobina are viata de ~ 100 zile. Nivelul HbA1c reflecta glicemia din ultimele 3 luni.

Complicatiile diabetului

Un pacient cu DZ de tip I poate dezvolta una sau mai multe complicatii cronice
Macrovasculopatia diabetica Hiperglicemia poate determina leziuni ale vaselor care iriga cordul si creierul. De asemenea pot fi afectate vasele periferice ale membrelor inferioare, fluxul sangvin de la acest nivel este blocat sau scade, producand boala arterelor periferice. In conditiile unei irigari deficitare pacientul cu diabet t poate suferi atacuri cerebrale sau infarcte miocardice. Complicatii microvasculare - retinopatia diabetica duce la scaderea pana la pierderea vederii - nefropatia diabetica duce la instalarea insuficientei renale, fiind necesara instituirea dializei sau realizarea transplantului renal - neuropatia diabetica duce la scaderea sensibilitatii tactile, termice si dureroase in special la nivelul picioarelor (laba piciorului si gambele). Neuropatia se poate instala si la nivelul unor nervi implicati in controlul functiilor organismului conducand la modificari ale digestiei si ale functiei sexuale

Cauze
Complicatiile cronice ale diabetului sunt datorate uneia sau ambelor modificari fiziopatologice descrise mai jos: - ateroscleroza - depunerea de placi aterosclerotice la nivelul peretilor vaselor sanguine care devin rigide si se pot obtura - lezarea nervilor (neuropatie) care diminua/anuleaza transmiterea impulsurilor nervoase la nivelul organelor interne, picioarelor si gambelor sau ale altor parti ale corpului. Aceste modificari sunt produse de glicemia crescuta care determina alterari hormonale si ale functionalitatii celulare. Simptome Manifestarile clinice ale complicatiilor diabetului depind de localizarea leziunilor care au produs aceste complicatii.

Macroangiopatia diabetica (Cordul si vasele mari) pacientul prezinta dureri toracice (angina) sau dureri la nivelul membrelor inferioare declansate de efort. Totusi, primul simptom al bolii poate fi reprezentat de aparitia unui infarct miocardic, accident vascular cerebral sau boala arteriala periferica. Datorita neuropatiei infarctul miocardic se poate instala in lipsa durerii ("infarct miocardic silentios") .

Retinopatia diabetica - vedere incetosata sau distorsionata, dificultati de citire. Pierderi temporare ale vederii pot apare cand nivelele glicemiei cresc brusc, disparand odata cu revenirea glicemiei la normal - puncte intunecate sau luminoase care plutesc in campul vizual. Desprinderea de retina sau hemoragia vitroasa (in interiorul ochiului) stau la baza aparitiei acestor simptome - durere la nivelul ochiului, glaucomul neovascular (cresterea presiunii intraoculare) este responsabil de acest simptom.

Nefropatia diabetica Incipient - microalbuminurie (pierderea in urina a unor cantitati mici de proteine). Pe masura ce nefropatia avanseaza apar: - edeme la nivelul membrelor inferioare care ulterior se generalizeaza - hipertensiune arteriala - cresc nivelele sanguine ale trigliceridelor si colesterolului. Deteriorarea functiei renale afecteaza capacitatea organismului de a elimina excesul de insulina, astfel apare hipoglicemia. In timp, afectarea renala progreseaza ducand la insuficienta renala si determinand simptome ca astenie, lipsa apetitului, scadere in greutate. Neuropatia diabetica - furnicaturi, amorteli, dureri spontane sub forma de arsura, intepaturi la nivelul picioarelor, mainilor sau in alte parti ale corpului. - diminuarea sensibilitatatii sau amorteala cel mai frecvent la nivelul picioarelor - diminuarea transpiratiei mai ales la nivelul picioarelor - anestezie (lipsa durerii) sau hiperestezie (accentuarea senzatiei dureroase) la o simpla atingere sau la modificari de temperatura - slabiciune si pierderea echilibrului si coordonarii.

Un pacient cu DZ de tip 2 poate dezvolta una sau mai multe complicatii cronice
pancreasul secreta cantitati insuficiente de insulina sau rezistenta celulelor organismului la actiunea insulinei este crescuta - nivelul glicemiei creste si apar complicatii cronice grave: - ateroscleroza (depunerea de placi aterosclotice la nivelul peretilor vaselor sanguine) din intreg organismul Leziunile aterosclerotice ale vaselor sanguine - factori de risc ale bolii coronariene, infarctului miocardic si accidentelor vasculare cerebrale Leziunile vaselor sanguine mici (microangiopatia diabetica) conduc la aparitia retinopatiei, nefropatiei si a neuropatie diabetice. Leziunile vaselor mari (macroangiopatia diabetica) determina hipertensiune arteriala, boli ale arterialor periferice, infarcte cerebrale si miocardice. - lezarea nervilor (neuropatie) care diminua sau aboleste transmiterea impulsurilor nervoase mesajor la nivelul organelor interne, membrelor sau ale altor parti ale corpului. - afecteaza functionalitatea sistemul imun, astfel incat organismul este mai predispus infectiilor decat persoanele sanatoase.

Simptomele complicatiilor diabetului depind de localizarea leziunilor: Retinopatia diabetica Nefropatia diabetica Neuropatia diabetica Macroangiopatia diabetica Evolutie Bolnavul poate dezvolta una sau mai multe complicatii chiar inainte de a fi pus diagnosticul de diabet In lipsa tratamentului, progresia complicatiilor determina invalidare severa sau deces. - retinopatia diabetica poate duce la pierderea vederii (creste riscul altor afectiuni oculare soldate cu orbire ca glaucomul si cataracta) - nefropatia diabetica duce la insuficienta renala cronica - macrovasculopatia conduce la aparitia infarctului miocardic, a accidentelor vasculare cerebrale sau a obstructiilor arterelor periferice - neuropatia diabetica periferica senzitiva in asociere cu arteriopatia determina probleme la nivelul piciorului, soldata cu amputatie). Orice leziune, chiar minora, poate dezvolta ulceratii si se poate suprainfecta ducand la amputatie.

Cauzele complicatiilor DZ mecanismele de metabolizare a excesului de glucoza

Glicarea neenzimatic a proteinelor - condensarea unor glucide sau derivai ai lor (glucoza i ntr-un grad mai mic fructoza, manoza, glucozo 6-fosfat, glucozamina, riboza, etc) cu gruprile sau -amino din proteine cu formarea unor aldimine - baze Schiff [BS]. In cteva zile, BS sufer o rearanjare Amadori cu formarea unei cetoamine mai stabile numit produs Amadori [PA]. BS i PA reprezint produii de glicozilare timpurie.

Dup cteva sptmni - luni, PA sufer rearanjri, dezhidratri i ciclizri cu formarea unor pigmeni bruni, fluoresceni, proces cunoscut sub denumirea de reacia Maillard. Produii formai, legai prin legturi peptidice ncruciate anormal, la proteine cu via lung (cum ar fi colagenul, cristalinul), sunt denumii produi de glicozilare avansat sau trzie [AGE - advanced glycation end products]. Produii AGE sunt insuficient caracterizai i greu de dozat. Pn n prezent a fost studiat glicozilarea neenzimatic a hemoglobinei, albuminei, colagenului, proteinei cristalin, lactoglobulinei, tubulinei, fibrinei i fibrinogenului, -globulinelor, factorilor de coagulare a sngelui, lipoproteinelor LDL, HDL, a proteinelor din membranei eritrocitului, a proteinelor membranei bazale tubulare din rinichi, a proteinei bazice din mielin, etc n general proteine cu via lung care se gsesc ntr-un mediu fiziologic bogat n glucoz (glucide). De asemenea, este cunoscut glicozilarea neenzimatic a unor enzime (superoxid dismutaza, aldozo reductaza, lizozimul, RNaza), i chiar a acizilor nucleici. Majoritatea studiilor sunt dedicate glicozilrii neenzimatice a hemoglobinei

Produsii AGE pot afecta vasele mici de sange, fie prin efecte directe, fie prin efecte mediate de receptor Acumularea in sub-endoteliu a unor proteine plasmatice ca albumina, LDL ( low-density lipoprotein) si IgG blocate in membrana bazala prin AGE-colagen

Aminoguanidina inhiba glicarea avansata