UNIVERSITATEA DIN BUCURESTI FACULTATEA DE BIOLOGIE Ciclul 1.

LICENTA IN BIOCHIMIE

Disciplina Biochimia nutritiei

INTERRELATII METABOLICE IN DIFERITE STARI DE NUTRITIE

Cursurile 1 si 2

Prof. Dr. Dana Iordachescu

Cuprins

1. Ciclul metabolic in stare de infometare-hranire 2. Mecanisme de adaptare ale metabolismului hepatic in cazul unui organism bine hranit sau infometat 3. Interrelatii metabolice intre tesuturi in diferite stari nutritionale si hormonale

Ciclul metabolic in stare de infometare-hranire

Raspunsul diferitelor procese metabolice la starea nutritionala a unui om Inanitia reducerea severa a preluarii de vitamine, substante nutritive, energie in forma extrema malnutritie. La om, starea de inanitie prelungita (1-2 luni) produce leziuni permanente la nivelul organelor si chiar moartea. In stare de inanitie prelungita: prelungita sunt utilizate rezervele de glicogen, in fluxul sangvin nivelul insulinei scade iar nivelul glucagonului creste energia metabolica este obtinuta in principal prin lipoliza se accentueaza gluconeogeneza de la glicerol (rezultat din lipoliza), alanina (produsa prin proteoliza) si lactat (produs din glicoliza) nivelul acetil CoA crescut prin lipoliza - poate intra in ciclul Krebs pentru a produce energie, sau poate fi transformata in corpi cetonici (detectabili in urina) creierul care de obicei utilizeaza glucoza ca sursa energetica incepe sa utilizeze si corpii cetonici Diferite tesuturi si cai metabolice raspund diferit la modificari in starea nutritionala a omului inanitie sau bine hranit

Metabolismul glucozei, aminoacizilor si lipidelor in diferite tesuturi ale unui organism bine hranit

Well-fed state

Din celulele epiteliale intestinale glucoza si aminoacizii trec direct in sange si ajung in ficat prin vena porta; lipidele sunt asociate in chilomicroni care ajung in vasele limfatice si apoi in sange In ficat Glucoza glicogen (glicogeneza) Piruvat/lactat (glicoliza) Pentozo P + NADPH sunt In creier Utilizeaza glucoza pentru productia de ATP Alti users ai glucozei: eritrocitele (o transforma in lactat), tesutul adipos (o transforma in grasimi); muschi (o transforma in principal in glicogen) Acetil CoA Lipide CO2,ATP (Krebs)

Well-fed state

Proteinele din hrana sunt hidrolizate in intestin, majoritatea aminoacizilor eliberati ajung prin sange in ficat aminoacizii sunt catabolizati, partea cu azot se transforma in uree, partea hidrocarbonata fie este catabolizata total la CO2, H2O si ATP, fie este transformata in intermediari (cetoacizi, piruvat) utilizati in lipogeneza. Mare parte din aminoacizi este utilizata in sinteza proteica In muschi, aminoacizii cu catena ramificata au un metabolism intens, sunt catabolizati la Ala si Gln Lipidele exogene si endogene sufera o metabolizare rapida in stare nutritionala buna. Produsii digestiei lipidelor exogene sunt eliberati in sange si inclusi in structura chilomicronilor. Lipoprotein lipaza (enzima extracelulara atasata celulelor endoteliale ale capilarelor) actioneaza asupra chilomicronilor in VLDL eliberand acizi grasi prin hidroliza triacilglicerolilor (TAG). Acizii grasi sunt preluati de adipocite care resintetizeaza TAG, etc Celulele ale pancreasului sunt responsabile pentru influxul glucozei si aminoacizilor la persoanele bine hranite. Celulele elibereaza insulina implicata in metabolismul acestor substante nutritive in ficat, muschi si tesut adipos Well-fed state

Ciclul alaninei Ciclul Cori

Interrelatii metabolice in tesuturile majore ale unui organism la inceputul starii de infometare

Early fasting state

In ficat

Glicogenoliza permite mentinerea glicemiei normale un timp Lipogeneza este limitata Lactatul, piruvatul si aminoacizii intra in gluconeogeneza Ciclul Cori devine important pentru mentinerea glicemiei; glucoza este produsa din lactat in ficat, este transportata in tesuturi perificerice (eritrocite) unde formeaza lactat prin glicoliza; Ciclul alaninei devine important in relatia muschi-ficat Catabolismul aminoacizilor in scopul obtinerii de energie este mult diminuat deoarece mai putini aminoacizi sunt accesibili din intestin

Creierul Este alimentat cu glucoza Early fasting state

++ Interrelatii metabolice in stare de inanitie

Fasting state

Niciun combustibil metabolic nu alimenteaza tubul digestiv, iar in ficat a ramas putin glicogen Metabolismul glucidelor Tesuturile care utilizeaza glucoza sunt dependente de gluconeogeneza hepatica din lactat, glicerol si alanina Ciclurile Cori si alaninei joaca un rol important totusi nu asigura sinteza neta de glucoza Creierul oxideaza complet glucoza la CO2 si H2O Acizii grasi nu pot fi utilizati pentru sinteza glucozei; dar glicerolul subprodus al lipolizei din tesutul adipos, este un substrat important pt sinteza glucozei in stare de inanitie Metabolismul proteinelor Proteinele din muschii scheletici furnizeaza partea hidrocarbonata pt sinteza neta a glucozei. Ele sunt hidrolizate in celulele musculare la aminoacizi (in cantitati mai mari rezulta Ala, Gln si Gly; Ala este cel mai important substrat in gluconeogeneza). Muschii elibereaza aminoacizii ramificati, din care se formeaza glucoza si corpi cetonici (in rinichii) Fasting state

Sinteza glucozei in ficatul in stare de inanitie este corelata cu sinteza ureei Partea cu azot din Glu, Gln si Asp contribuie la sinteza ureei, iar partea hidrocarbonata la sinteza glucozei Metabolismul lipidelor Tesutul adipos este foarte important datorita raportului mic insulina/ glucagon lipoliza este mult activata si nivelul ac.grasi in sange creste. In cord si muschi, oxidarea acizilor grasi inhiba glicoliza. Creierul acizii grasi nu trec bariera sange-creier. In ficat, oxidarea acizilor grasi furnizeaza ATP necesar pt gluconeogeneza. Acetil CoA formata prin -oxidare este 1) oxidata complet intr-un grad mic; 2) se transforma in corpi cetonici, ce sunt eliberati in sange, penetreaza bariera sange-creier si alimenteaza creierul ca o alternativa energetica la lipsa glucozei. Corpii cetonici supreseaza proteoliza muschilor scheletici. Cat timp nivelul corpilor cetonici este inalt, sunt necesitati mai mici pt glucoza, pentru aminoacizi gluconeogenici si pentru proteoliza proteinelor musculare. In stare de inanitie, nivelul glucozei este scazut, este redusa secretia de insulina si favorizata eliberarea glucagonului din pancreas; este redusa si formarea tri-iod-tironina ceea ce diminueaza necesitatile energetice bazale Fasting state cu cca 25 %.

Interrelatii metabolice intre tesuturile majore ale organismului imediat dupa realimentare

Early refed state

Imediat dupa hranirea unui organism iesit din post Lipidele sunt metabolizate ca in modul descris pentru starea well fed In contrast, glucoza este slab utilizata de ficat pentru sinteza glicogenului hepatic in timpul ciclului infometare-hranire Glicoliza hepatica este restabilita lent, ficatul ramine gluconeogenic cateva ore dupa re-alimentare Gluconeogeneza hepatica furnizeaza glucozo 6-P pentru glicogeneza- deci glicogenul hepatic nu este refacut imediat dupa post prin sinteza directa din glucoza In acest caz, glucoza este catabolizata in tesuturi periferice la lactat care este transportat la ficat si transformat in glicogen Gluconeogeneza de la anumiti aminoacizi ce exista in intestin poate juca un rol important in restabilirea nivelurilor normale de glicogen hepatic Dupa mentinerea starii de well-fed cateva ore apar relatiile metabolice din Figura A Viteza gluconeogenezei scade, glicoliza devine predominanta si glicogenul este sintetizat din glucoza Early refed state

Raportul insulina/glucagon este critic in homeostazia calorica Homeostazia calorica procesul de reglare a preluarii energiei din hrana pentru a sustine echilibrul energetic al unui organism indiferent de starea de alimentatie. Un rol important in mentinerea homeostaziei calorice il are raportul insulina/glucagon.

Se observa ca: Nivelurile glicemiei sunt controlate in limite stranse, in timp ce nivelul acizilor grasi in sange poate varia cu un ordin de marime, cel al corpilor cetonici - cu doua ordine de marime

Glucoza este mentinuta in limite stranse datorita necesitatii absolute a creierului pt acest substrat. Daca nivelul glucozei scade prea mult (< 1.5 mM) bolnavul intra in coma datorita epuizarii rezervelor de ATP si poate surveni decesul daca situatia nu este rapid corectata.

De asemenea trebuie evitata si starea de hiperglicemie datorita riscului comei hiperosmolare si hiperglicemice

Insulin to glucagon ratio

Necesitati si rezerve energetice In tesutul adipos exista cel mai mare continut de substante stocate ca rezerva energetica. Tesutul muscular contine a doua rezerva energetica in proteinele musculare (in special t. scheletic). Continutul rezervelor de glicogen este mic in raport cu rezervele de grasimi.

Fazele mentinerii homeostaziei glicemiei la om

Cele 5 faze ale homeostaziei glicemiei la om au fost stabilite pe pacienti obezi care au fost supusi unui regim de infometare pe termen lung in scopuri terapeutice Faza I well-fed state glucoza provine din dieta Faza II glicogenoliza hepatica mentine glicemia Faza III sursa majora de glucoza sangvina provine din gluconeogeneza de la lactat, glicerol si alanina Nota toate aceste modificari au loc in cursul a circa 20 ore post, in functie de starea nutritionala a organismului inainte de post Faza IV survine la cca 7 zile post, dependenta de gluconeogeneza creste, se acumuleaza corpi cetonici care ajung in creier pentru a sustine metabolismul energetic cerebral; datorita scaderii dimensiunii ficatului gluconeogeneza renala depaseste gluconeogeneza hepatica Faza V scade dependenta de gluconeogeneza, necesitatile energetice sunt mai mari decat energia eliberata prin oxidarea corpilor cetonici si acizilor grasi, continua insa consumarea grasimilor si incepe proteoliza proteinelor musculare

Mecanisme de adaptare ale metabolismului hepatic in cazul unui organism bine hranit sau infometat

Ficatul Unei persoane bine-hranita este angajat in procese ce conduc la sinteza de glicogen si grasimi ficat glicogenic, glicolitic, lipogenic si colesterogenic Unei persoane in post ficatul este glicogenolitic, gluconeogenic, cetogenic si proteolitic

Exista o strategie de a stoca calorii cand hrana este accesibila si de a mobiliza aceste rezerve cand organismul este lipsit de hrana

Ficatul comuta intre aceste extreme metabolice printr-o varietate de mecanisme reglatoare: suplimentarea substratelor, efectori alosterici, modificare covalenta si inductia-represia enzimelor

Accesibilitatea substratelor control a multor cai metabolice Ex.1. Nivelul substratelor guconeogenice limiteaza sinteza glucozei in ficat Eliberarea unui exces de aminoacizi in ficatul diabeticilor datorita proteolizei accelerate si necontrolate creste viteza gluconeogenezei si creste glicemia In cursul sarcinii sau in stare de infometare avansata hipoglicemie datorita deficientei in suplimentarea cu substrate gluco(neo)genice Ex 2. Metabolismul am acizilor in intestin furnizeaza substrate (NH3) pt sinteza ureii in ficat. Ex.3. Concentratia ac grasi din sangele venei porte este un determinant major al vitezei cetogenezei Accesibilitatea substratelor este un factor determinant pentru viteza unui flux metabolic, dar nu suficient pentru a explica deplasarea cailor metabolice in raport cu starea nutritionala a omului

Reglarea cailor metabolice de catre efectori alosterici negativi/pozitivi E

Controlul metabolismului hepatic la organisme bine hranite prin efectori alosterici

Well-fed state

In stare nutritionala buna Glucoza inactiveaza glicogen fosforilaza si activeaza glicogen sintaza prevenind degradarea si promovind sinteza glicogenului Fructozo 2,6-P2 stimuleaza fosfofructokinaza 1 si inhiba fructozo 1,6bis fosfataza stimulind glicoliza si inhibind gluconeogeneza Fructozo 1,6-P2 activeaza piruvat kinaza stimulind glicoliza Piruvatul activeaza piruvat dehidrogenaza (indirect, prin inhibitia Pyr DHaza kinaza) Citratul activeaza acetil CoA carboxilaza stimulind sinteza ac grasi Malonil CoA inhiba carnitin palmitoil transferaza I inhiband oxidarea ac grasi

Well-fed state

Controlul metabolismului hepatic la un organism infometat de catre efectori alosterici

Fasting state

In stare de inanitie (post) Acetil CoA stimuleaza gluconeogeneza prin activarea piruvat carboxilazei si prin inhibarea piruvat dehidrogenazei (efecte alosterice direct) Derivatii acil gras CoA (catena lunga) inhiba acetil CoA carboxilaza care scade nivelul malonil CoA ce permite cresterea activitatii carnitin palmitoil transferazei I si a vitezei oxidarii acizilor grasi NADH produs prin oxidarea acizilor grasi inhiba fluxul prin ciclul Krebs cAMP este un important efector alosteric (nearatat). Concentratia lui creste in stare de inanitie. cAMP activeaza PKA care afecteaza activitatea unor enzime reglatorii prin modificare covalenta

Fasting state

Reglarea enzimelor cheie prin modificari covalente

Fosfofructokinaza 2 Fru-2,6-bisfosfataza Glicogen fosforilaza Glicogen sintaza HMGCoA reductaza

G Activitatea si starea de fosforilare a enzimelor supuse modificarilor covalente in ficatul lipogenic (bine hranit)
Forma defosforilata

Piruvat kinaza Acetil CoA carboxilaza Pyr dehidrogenaza

Sunt favorizate glicogenosinteza, glicoliza si lipogeneza ca rezultat a defosforilarii enzimelor Sunt inhibate glicogenoliza, gluconeogeneza si cetogeneza

Figura G ficat lipogenic - persoana bine hranita Enzimele reglatoare hepatice sunt in stare defosforilata Raportul insulina/glucagon in sange crescut, [cAMP] scazut, PKA putin activa, fosfoprotein fosfataza activata Numai 3 enzime interconvertibile glicogen fosforilaza, fosforilaza kinaza si fructozo-2,6-bisfosfataza sunt inactive in stare defosforilata Celelalte enzime interconvertibile glicogen sintaza, fosfofructokinaza 2, puruvat kinaza, piruvat dehidrogenza, acetil Coa carboxilaza si HMG CoA reductaza sunt active sunt active in stare defosforilata Sunt favorizate glicogenosinteza, glicoliza si lipogeneza ca rezultat a defosforilarii enzimelor Sunt inhibate glicogenoliza, gluconeogeneza si cetogeneza

Reglarea enzimelor cheie prin modificari covalente

Activtatea si starea de fosforilare a enzi melor supuse modifi carilor covalente in ficatul glicogenolitic -P
Starea fosforilata

Rezultat: glicogeneza, glicoliza si lipogeneza anulate glicogenoliza, gluconeogeneza si cetogeneza predomina

Figura H ficat glicogenolitic - persoana in post Enzimele hepatice sunt majoritar in stare fosforilata

Raportul insulina/glucagon in sange scazut, [cAMP]ficat crescuta, activarea PKA, inhibarea fosfoprotein fosfataza, efectul net fosforilarea majoritatii enzimelor interconvertibile

In stare de inanitie: fosforilarea glicogen fosforilazei, fosforilazei kinaza si Fru-2,6-difosfatazei - sunt in stare catalitic activa. Celelalte enzime interconvertibile sunt in stare inactiva in stare fosforilata

Rezultat: glicogeneza, glicoliza si lipogeneza anulate glicogenoliza, gluconeogeneza si cetogeneza predomina

Figurile G, H
Protein kinaza

Enzimele interconvertibile joaca roluri importante in ficat in comutarea well-fed state } starved state a) Enzimele sunt modificate covalent prin fosforilare la unul sau mai multe resturi Ser de catre o protein kinaza; b) Enzima fosforilata poate fi defosforilata de o

Fosfoprotein fosfataza

fosfoprotein fosfataza c) Modificarile covalente sunt dictate hormonal; d) Fosforilarea enzimei modifica conformatia ei si deci capacit ei catalitica e) Unele enzime sunt activate prin fosforilare, altele prin defosforilare f) Glucagonul creste nivelul cAMP in ficat prin activarea adenilat ciclazei g) Insulina, prin mecanisme insuficient cunoscute, are actiuni opuse glucagonului

Tesutul adipos raspunde ciclului infometare-hranire deoarece contine enzimele supuse modificarilor covalente: piruvat kinaza, piruvat dehidrogenaza, acetil CoA carboxilaza care sunt active in stare defosforilata la persoanele well-fed. Lipaza hormon-sensibila (nu se gaseste in ficat) este inactiva in st defosforilata. Raportul crescut insulina/ glucagon, [cAMP] scazuta sunt determinanti ai starii de fosforilare a enzimelor interconvertibile din adipocite. Lipogeneza din tes adipos este favorizata in stare well-fed. In timpul postului, adipocitele anuleaza rapid lipogeneza si activeaza lipoliza. Aceste modificari sunt insotite in mare parte de fosforilarea enzimelor descrise mai sus, o consecinta a scaderii raportului insulina/ glucagon indusa de infometare si de cresterea [cAMP] si a activitatii PKA. Astfel, tes adipos se transforma dintr-un tesut care stocheaza ac grasi intrun tesut ce este sursa de acizi grasi pentru alte tesuturi

Modificari in nivelurile enzimelor cheie mecanism de adaptare pe termen lung Nivelurile enzimelor = cantitatea lor activitatea enzimatica Modificari in viteza de sinteza sau de degradare (turnover-ul) a enzimelor cheie Ex. La o persoana well-fed creste capacit ficatului de a sintetiza grasimi datorita a) suplimentarii cu substrate si b) unor modificari alosterice (Fig. E) si conversiei enzimelor interconvertibile la forma defosforilata (Fig.G). In ficatul organismului hranit apare inductia multor enzime cu rol cheie in sinteza grasimilor (Fig. I): Glucokinaza si piruvat kinaza pentru ca glicoliza sa se deruleze mai rapid G6P dehidrogenaza, 6-fosfogluconat dehidrogenaza si malic enzima pentru sinteza unor cantitati mai mari de NADPH necesar in sinteze reductive; ATP citrat liaza, acetil CoA carboxilaza, acid gras sintaza si 10,9 desaturaza pt cresterea vitezei sintezei ac grasi Cresterea nivelului acestor enzime in well-fed este datorata raportului crescut insulina/glucagon. Nivelul enzimelor care favorizeaza sinteza glucozei scade

Enzime induse in ficat la organismul bine hranit (1. glucokinaza; 2. G6P dehidrogenaza; 3. 6-fosfogluconat dehidrogenaza 4. piruvat kinaza; 5. malic enzima; 6. ATP citrat liaza; 7. acetil CoA carboxilaza; 8. HMG CoA reductaza; acid gras sintaza si 10,9 desaturaza)

Enzimele induse in ficat in timpul infometarii unui organism (1. glucozo 6-fosfataza; 2. PEP carboxikinaza; 3. diferite aminotransferaze)

Daca o persoana posteste cateva ore profilul enzimelor hepatice se modifica mult (Fig.J). Cantitatea enzimelor implicate in lipogeneza scade, datorita diminuarii sintezei sau cresterii vitezei degradarii lipidelor. In acelasi timp este indusa sinteza unor enzime ce favorizeaza gluconeogeneza, ceea ce permite ficatului sa sintetizeze mai multa glucoza Sunt induse enzimele ciclului ureei, datorita prezentei unor niveluri crescute de glucagon in sange gruparea NH2 provenind in special de la alanina (partea hidrocarbonata alimenteaza gluconeogeneza) In cazul unor enzime, vitezele crescute de transcriptie sunt datorate unui/ unor factor/i de transcriptie care interactioneaza cu elemente CRE (cAMP response element) in regiunea promotor a genei Modificarile adaptative in ciclul infometare-hranire pot influenta si eficacitatea pe termen scurt a mecanismelor reglatorii. Ex.1- o stare de inanitie indelungata sau in cazul unui diabet necontrolat scade nivelul acetil CoA carboxilazei pina la dispritie Ex.2- intoleranta la glucoza a unui organism infometat cronic datorita absentei enzimelor cheie din metabolismul glucozei individul nu poate utiliza eficient o cantitate de glucoza administrata, dar va initia inductia acestor enzime si va restabili in scurt timp mecanisme reglatorii

Interrelatii metabolice intre tesuturi in diferite stari nutritionale si hormonale

Exista multe modificari metabolice in interrelatiile dintre organe in diferite stari nutritionale si hormonale La o persoana obeza Obezitatea apare la persoane sedentare, alimentate in special cu grasimi. Majoritatea lipidelor corporale provenite din dieta sau sintetizate in ficat sunt transportate in tesutul adipos pentru stocare (Fig Ka). La persoane implicate in exercitii aerobe si anaerobe, moleculele combustibil sunt diferite

In exercitii anaerobe (ex. alergari pe distante lungi) slabe interrelatii intre organe, muschii folosesc rezervele proprii de glicogen si fosfocreatina In exercitii aerobe (sprint, ridicare greutati), organismul bine hranit nu stocheaza glucoza si glicogenul pt a furniza energia necesara exercitiului indelungat; coef respirator (CO2 inhalat/O2 consumat) scade in timpul alergarii, ceea ce indica comutarea progresiva spre catabolizarea ac grasi liberi. Lipoliza creste gradat pe masura ce rezervele de glucoza sunt epuizate (Fig Kb)

Interrelatii metabolice intre tesuturi in diferite stari nutritionale, hormonale si patologice a) Obezitate b) Exercitiu fizic

Modificarile metabolice tipice femeii gravide sunt corelate cu necesitatile fetale si modificarile hormonale Fetusul are tesuturi care necesita energie (Fig.Lc) utilizeaza glucoza, dar si aminoacizi, lactat si corpi cetonici. Acizii grasi nu strabat placenta pentru a ajunge la fetus, iar LDL-colesterolul maternal este un important precursor al steroizilor placentari. In timpul sarcinii, ciclul infometare-hranire este perturbat. Placenta secreta un hormon polipeptidic lactogen si 2 hormoni steroidici estradiol si progesteron. Hormonul lactogen stimuleaza lipoliza din tes adipos, iar hormonii steroidici induc o stare de rezistenta la insulina. In stare post-prandiala, femeia gravida intra intr-o stare de inanitie mai rapid decat femeia ne-gravida datorita consumului crescut de glucoza si aminoacizi de catre fetus. Nivelurile plasmatice ale glucozei, aminoacizilor si insulinei scad rapid, nivelul glucagonului creste, ceea ce stimuleaza lipoliza si cetogeneza. Consumul de glucoza si aminoacizi de catre fetus poate fi crescut ceea ce produce o hipoglicemie maternala. In cazul femeii gravide, bine hranita, se observa niveluri crescute de insulina si glucoza ceea ce sugereaza rezistenta la insulina exogena. In cazul femeii gravide diabetice controlul glicemiei este mai dificil

Interrelatii metabolice intre tesuturi in diferite stari nutritionale, hormonale si patologice c) Sarcina d) Lactatie

Lactatia necesita sinteza de lactoza, triacilgliceroli si proteine

In ultimul trimetru de sarcina, hormonii placentari induc lipoprotein lipaza din gl mamare si promoveaza dezvoltarea unor celule secretoare de lapte. In timpul lactatiei (Fig. Ld) tesutul snului utilizeaza glucoza pentru sinteza de lactoza si triacilgliceroli, si ca sursa majora de energie. Aminoacizii sunt preluati pentru sinteza proteica, iar chilomicronii si VLDL sunt surse de acizi grasi pentru sinteza triacilglicerolilor. Daca hrana gravidei nu contine acesti compusi - se accentueaza procesele de proteoliza, gluconeogeneza si lipoliza pentru a elibera amino acizi, glucoza si acizi grasi totusi poate apare o stare de malnutritie maternala si un lapte de proasta calitate. Prin lactatie se secreta si un hormon similar hormonului paratiroidian implicat in absorbtia calciului si fosforului din intestin si oase.

Modificari metabolice in diabetul de tip I (insulino-dependent) Aceasta conditie patologica este datorata (Fig. M e) unor defecte la nivelul celulelor producatoare de insulina, ce are ca rezultat concentratii scazute de insulina in plasma sangvina in ciuda starii de hiperglicemie. Chiar daca dieta contine glucide care sunt digerate la glucoza la nivelul intestinului subtire, raportul insulina/diabet nu creste, ficatul ramine gluconeogenic si cetogenic Deoarece este imposibila comutarea spre glicoliza, glicogeneza si lipogeneza, ficatul nu poate tampona eficient glicemia. Deoarece gluconeogeneza hepatica continua, ficatul contribuie la o stare de hiperglicemie in stare well-fel. Esecul unor tesuturi extra-hepatice, in special a muschilor de a utiliza glucoza in absenta insulinei creste si mai mult hiperglicemia. Gluconeogeneza accelerata, alimentata de o degradare a proteinelor, permite mentinerea starii de hiperglicemie chiar in stare infometata. Datorita raportului scazut insulina/glucagon creste lipoliza in tes adipos, creste [ac grasi] si [corpi cetonici] in sange, se poate dezvolta cetoacidoza; scade activitatea lipoprotein lipazei plasmatice astfel ca viteza de sinteza a VLDL de ficat >> viteza de hidroliza a triacilglicerolilor si apar cresteri a nivelului VLDL dar si a chilomicronilor in sange.

Interrelatii metabolice intre tesuturi in diferite stari nutritionale, hormonale si patologice e) Diabet tip I f) Diabet tip II

Modificari metabolice in diabetul de tip II (insulino-independent) In acest caz insulina nu este absenta (Fig. M f), existand o rezistenta la insulina (fenomen putin cunoscut) in care tesuturile nu raspund la insulina Sunt cazuri in care numarul de receptori pt insulina este redus, in care are loc o legare defectuoasa a insulinei, apar raspunsuri anormale postreceptor, etc Obezitatea cauzeaza in parte rezistenta la insulina. Nivelul insulinei din plasma sangvina poate fi crescut la diabeticii obezi, dar nu este atat de mare ca la pacientii obezi, dar nediabetici Hiperglicemia este rezultatul unei preluari defectuoase a glucozei de catre tesuturile periferice, in special cu muschii In contrast cu diabetul tip I nu se dezvolta cetoacidoza, nici o lipoliza necontrolata in tes adipos In diabetul tip II apare o hipertrigliceridemia, cresteri de VLDL fara hiperchilomicronemie, ca rezultat al vitezelor rapide de sinteza de novo a acizilor grasi si VLDL, mai degraba decit o crestere a eliberarii acizilor grasi din tes adipos

Stresul si leziunile induc modificari metabolice Conditii stresante - ca leziuni, insuficienta renala, arsuri, infectii (Fig. N g) conduc la cresterea nivelului plasmatic al unor hormoni cortisol, glucagon, catecolamine si h. cresterii. Pacientii sunt rezistenti la insulina Creste rata metabolismului bazal, a glicemiei si a nivelului ac grasi liberi Cetogeneza nu este accelerata ca in starea de infometare, ca rezultat organismul are o capac mai mica de a prezerva rezervele proteice din muschi Se considera ca balanta negativa a azotului la pacientii infectati sau cu leziuni este mediata de proteine din monocite si limfocite (citokine), ca IL-1 (interleukin 1) si TNF (tumor necrosis factor). IL-1 activeaza proteoliza din muschi. IL-6 stimuleaza sinteza unor proteine hepatice acute phase reactants in care includem fibrinogenul, proteinele complement, unii factori de coagulare si 2-macroglobulina cu rol in aparare contra efectelor leziunilor/infectiei. TNF supreseaza sinteza grasimilor in adipocite, inhiba lipoprotein lipaza (preluarea si circularea lipidelor) si stimuleaza lipoliza.

Interrelatii metabolice intre tesuturi in diferite stari nutritionale, hormonale si patologice g) stres f) Maladii hepatice

Bolile hepatice produc dereglari metabolice majore Cele mai mari anomalii in metabolismul aminoacizilor Ex. La pacientii cu ciroza ficatul este incapabil de a incorpora amoniacul in structura ureei, creste [NH3] in sange extrem de toxic pentru SNC cauza majora a comei in insuficienta hepatica In maladiile hepatice avansate, in sange se gasesc niveluri mai mari de aminoacizi aromatici (AA Ar) decat aminoacizi cu catena ramificata (AA Cr), datorita unor defecte hepatice in catabolismul AA Cr Dereglarea este foarte importanta deoarece AA Ar si AA Cr sunt transportati in creier de acelasi transportor Un raport crescut AA Ar/AA Cr in maladiile hepatice creste preluarea AA Ar de catre creier Sinteza crescuta a unor neurotransmitatori (serotonina) in creier ca o consecinta a cresterii accesibilitatii AA Ar este una dintre cele mai importante dereglari ale maladiilor hepatice Ficatul este sursa majora de IGF-1 (insulin-like growth factor 1). Ciroticii au deficiente in sinteza IGF-1, tradusa printr-o stare de hipoglicemie deoarece ficatul nu poate mentine glicemia prin gluconeogeneza (Fig N f)

In maladiile renale se acumuleaza deseuri metabolice cu azot Deseurile metabolice cu azot (urea, creatinina) se acumuleaza la pacientii cu insuficienta renala (Fig O) Acumularea este accentuata in cazul preluarii crescute de proteine prin dieta sau a unei proteolize accelerate Faptul ca bacteriile din intestin pot scinda urea la amoniac si ca ficatul poate utiliza amoniacul si -cetoacizii pentru a forma aminoacizi neesentiali a fost utilizat in controlul nivelului deseurilor cu azot la pacientii cu boli renale Se recomanda o dieta bogata in glucide, iar preluarea de aminoacizi este limitata pe cat posibil la aminoacizi esentiali. In anumite cazuri ficatul sintetizeaza aminoacizi neesentiali din intermediari ai ciclului Krebs Acest tip de dieta poate fi prelungita pina cand pacientul necesita dializa

O Interrelatii metabolice intre tesuturi in diferite stari nutritionale, hormonale si patologice i) Insuficienta renala

Oxidarea etanolului in ficat altereaza raportul NAD+/NADH In ficat au loc transformarile:

NAD+ NAD+

CH3CH2OH
Alcool DHaza

CH3CHO
Aldehid DHaza

CH3COOH

Procesul consuma NAD+ ceea ce inhiba gluconeogeneza si oxidarea ac. grasi (Fig.P) apare o stare de hipoglicemie si acumulare de triacilgliceroli (ficat gras) ca rezultat al consumului de alcool. Lactatul, format in muschi si intr-alte tesuturi, ca o consecinta a inhibitiei gluconeogenezei, poate contribui la dezvoltarea acidozei metabolice Mitocondriile hepatice au o capac limitata de a oxida acetatul la CO2 deoarece activarea acetatului la acetil CoA necesita GTP, produs al reactiei succinil CoA sintetazei. Ciclul Krebs si deci sinteza GTP este inhibata de [NADH] mari rezultate din oxidarea etanolului. Atat acetaldehida (<20 M) cat si acetatul (~ 2 mM) pot scapa in sange. Acetaldehida interactioneaza covalent cu grupari functionale din str proteinelor, compromite functii enzimatice.

Interrelatii metabolice intre tesuturi in diferite stari nutritionale, hormonale si patologice j) ingerare alcool

Echilibrul acido-bazic. Rolul Glutaminei Reglarea echilibrului acido-bazic ca si excretia de azot este realizata de ficat si rinichi. Metabolismul proteinelor genereaza un exces de H+ care este excretat prin rinichi la reglarea pH sangvin realizandu-se prin excretia ionilor H+, reabsorbtia bicarbonatului, titrarea fosfatilor si amoniacului in filtratul tubular. Glutamina este un precursor al productiei renale de amoniac. In acidoza metabolica cronica (Fig R), activitatile enzimelor renale: glutaminaza, glutamat dehidrogenaza, PEP carboxikinaza si transportorul mitocondrial al Gln cresc in mod corelat cu cresterea excretiei urinare de amoniac si cu o gluconeogeneza renala crescuta de la aminoacizi Ficatul participa la acest proces prin diminuarea sintezei de uree, ceea ce permite unei cantitati mai mari de Gln sa functioneze la nivel renal In alcaloza, creste sinteza ureei in ficat, scade gluconeogeneza excretia ionului amoniu in rinichi

Interrelatii metabolice intre tesuturi in diferite stari nutritionale, hormonale si patologice k) acidoza

Ciclul Gln in ficat. GlNase-glutami nase; GS-glutamin sintetaza; CPScarbamoil P sintetaza; CP carbamoil P; Cit-citrulina; AS argininosuccinat

Ciclul Gln permite ficatului sa joace un rol central in reglarea pH. Ficatul este compus din 2 tipuri de hepatocite (Hp) implicate in metabolismul Gln: Hp periportale (langa arteriola hepatica si venula portala) si Hp perivenoase localizata langa venula centrala. Sangele intra in ficat prin artera hepatica si vena porta si paraseste ficatul prin vena centrala Glutaminaza si enzimele ciclului ureei sunt concentrate in Hp periportale in timp ce glutamin sintetaza este gasita exclusiv in Hp perivenoase.

In alcaloza si la pH sangvin normal, Gln intra in celulele periportale si este hidrolizata, eliberand NH3 pt sinteza ureei Gln si NH4+ care intra in ficat parasesc acest organ ca uree. Localizarea Gln sintetazei in spatiul perivenos este importanta deoarece o parte din ionul amoniu nu se transforma in uree, iar GS il capteaza, evitand efectele toxice ale acestuia. Astfel, in locul ionului amoniu, Gln este eliberata din Hp perivenoase in sange de unde este preluata de Hp periportale inchizand ciclul Gln. Deci, in ficat atat donarea ionului amoniu de catre Gln pentru sinteza ureei cat si sinteza Gln sunt importante pentru mentinerea nivelului scazut al acestei toxine in sange. In acidoza, glutaminaza din Hp periportale este mai putin activa si mai multa Gln din sange nu sufera hidroliza hepatica. De asemenea, carbamoil P sintetaza din Hp periportale este mai putin activa, permitand celulelor perivenoase sa transforme o cantitate mai mare de ion amoniu in Gln, care este transportata in rinichi, unde participa la eliminata prin urina a aciditatii.