Telomerii au fost corelai cu prezena a numeroase boli de-a lungul anilor, dar care este mecanismul exact prin

intermediul cruia scurtarea telomerilor conduce la apariia unor boli este un subiect care continu s fie dezbtut.

Capetele cromozomilor liniari au fost subiectul unor studii tiinifice serioase i au atras dup sine acordarea unor premii Nobel de la nceputul secolului XX pn n prezent. Aceste capete care poart denumirea de telomeri servesc pentru a proteja ADN-ul de codificare al genomului. Cnd telomerii unei celule ajung s se scurteze pn la lungimi critice celula sufer un proces de mbtrnire celular. Astfel, telomerii dicteaz durata de via a unei celule, exceptnd cazurile lucrurile nu decurg bine. Activitatea ultimelor decenii a relevat existena unui mecanism activ, dei limitat, care ajut la repararea enzimatic normal consecutiv pierderii telomerilor n anumite celule proliferative. Cu toate acestea, alungirea telomerilor n celulele canceroase confer o capacitate proliferativ anormal. n afar de cancer, telomerii s-au dovedit a fi implicai n declanarea a numeroase alte boli, inclusiv n disfuncii hepatice i anemie aplastic, o afeciune n care mduva osoas nu produce o cantitate suficient de celule sangvine noi. Repararea inadecvat a telomerilor i degradarea accelerat a acestora pot fi cauze moleculare ale acestor boli i acionarea asupra acestor procese poate duce la dezvoltarea de noi terapii.

Capetele cromozomilor Telomerii sunt compui formai din secvene repetitive hexamerice de nucleotide (hexamerul TTAGGG la oameni), care sunt repetate de sute de mii de ori la fiecare extremitate a fiecrui cromozom. ADN-ul telomeric este acoperit de un grup de proteine denumite colectiv proteine shelterin a crui rol const n protejarea structurii telomerilor. Deoarece ADN-ul poate fi sintetizat ntr-o singur direcie, primerii ARN de la capetele cromozomilor nu pot fi completai i astfel o cantitate mic de ADN se pierde cu fiecare diviziune celular, o pierdere care apare la nivelul telomerilor. Pe parcursul perioadei normale de mbtrnire a unui animal sau n culturi de celule, celulele se divid i telomerii se scurteaz. Deoarece secvenele telomerice nu conin gene, nu exist informaie genetic important care s fie supus degradrii n timpul replicrii ADN-ului. Cnd telomerii se scurteaz n mod critic, celula devine senescent, nceteaz s se mai divid sau sufer apoptoz, moare. Repararea necorespunztoare a telomerilor i rata accelerat de deteriorare a telomerilor poate reprezenta o cauz molecular a bolii i aceste procese ar putea reprezenta o int terapeutic potent pentru dezvoltarea de noi terapii. Deteriorarea telomerilor clarific "limita Hayflick" (fenomen cunoscut i sub numele de senescen replicativ), numrul maxim de diviziuni celulare pe care o celul este capabil s le suporte n culturile de esuturi nainte de oprirea diviziunii celulare. Lungimea telomerilor este prin urmare un fel de "ceas mitotic", o metod de apreciere a evoluiei unei celule proliferative. n condiiile n care proliferarea celulelor continu n ciuda scurtrii critice a telomerilor (de obicei aproximativ repetarea unor sute de hexanucleotide), funcia de protecie a telomerilor este compromis. Informaia genetic subtelomeric poate fi pierdut i mai important, are loc recombinarea ntre cromozomi, ceea ce duce la instabilitate cromozomial, aneuploidie i la transformarea posibil ntr-un fenotip cancerigen. Unele celule proliferative pot alungi telomerii enzimatic prin complexul telomerazic. Telomeraza (TERT) este o reverstranscriptaz care conine o mic molecul de ARN (hTERC-human telomerase RNA component), ce servete drept matri complementar secvenei telomerului. n acest fel, telomeraza contrabalanseaz efectele diviziunii celulare i ale mbtrnirii" materialului genetic celular prevenind senescena, apoptoza i instabilitatea genetic. Repararea telomerilor dependent de telomeraz se produce n mod natural n anumite celule cum ar fi celulele stem embrionare i adulte i unele celule ale sistemului imunitar, celule care se divid regulat pentru a susine

dezvoltarea, pentru a menine esuturile i respectiv pentru a combate infeciile. Protejarea telomerilor este de asemenea posibil cu ajutorul altor mecanisme cum ar fi calea alternativ (ALT), care folosete recombinarea ntre cromozomi pentru a menine lungimea telomerilor. n ALT telomerii nu sunt din nou alungii, ci mai degrab transferai de la un cromozom la altul, conducnd la formarea unor celule fiice ale cror cromozomi au telomerii mai scuri i a unor celule care au telomerii mai lungi. Cu toate acestea, detaliile componentelor ALT i cele legate de reglare nu sunt pe deplin nelese.

Cronologia telomerilor n 1930 Hermann Muller i Barbara McClintock au remarcat faptul c fragmentele de cromozomi au manifestat o tendin de a fuziona cu alte fragmente n timp ce cromozomii normali au fost stabili. Pentru a explica aceast diferen cei doi au specificat caracteristicile "capetelor naturale". Muller a denumit aceste capete "telomeri". Aproape 40 de ani mai trziu, din motive teoretice Alexey Olovnikov i James Watson, bazndu-se pe experimente realizate pe bacteriofagi a recunoscut existena unei probleme fundamentale n ceea ce privete mecanismul de replicare al ADN-ului n cadrul cruia o cantitate mic de informaie genetic se pierde cu fiecare diviziune celular. La sfritul anilor 1970, Elizabeth Blackburn i Joseph Gall au descoperit structura telomerilor, secvene de nucleotide extrem de repetitive la protozoarul Tetrahymena. n 1982, Blackburn i Jack Szostak au elucidat mecnismul prin care telomerii din drojdia de bere ar putea servi drept tampon pentru codificarea ADN-ului n timpul replicrii i a postulat existena unei enzime care ar putea reconstrui telomerii, o enzim descoperit de Blackburn i Carol Greider la specia Tetrahymena 3 ani mai trziu. Pn n 1988 secvena telomerilor umani era deja cunoscut i cercettorii au nceput investigarea activ a rolului su n etiologia mbtrnirii i a cancerului. Lucrrile ulterioare au artat c la nivelul anumitor celule proliferative telomerii sunt reparai n mod activ. n semn de recunoatere a efortului depus pentru a studia telomerii, cercettorilor Blackburn, Greider i Szostak le-a fost acordat Premiul Nobel pentru Medicin n 2009.

Scurtarea telomerilor i cancerul Consecina scurtrii semnificative a telomerilor n cele mai multe celule este fie moartea acestora, fie declanarea procesului de senescen la acest nivel. n cazul celor ctorva celule care supravieuiesc, probabil datorit monitorizrii inadecvate de ctre p53 i a asocierii afectrii proteciei ADN-ului mpotriva deteriorrii, repararea telomerilor se pare c ar fi supus unor presiuni puternic selective. ntr-adevr, n cele mai multe boli maligne, suprastimularea genei telomerazei sau activarea cii ALT sunt considerate necesare pentru generarea nemuririi celulare. Telomerazei este att de frecvent crescut n tumori i la nivelul liniilor de celule cancerigene nct poate fi considerat un obiectiv terapeutic potrivit. n prezent, exist mai multe studii clinice care utilizeaz inhibitori ai telomerazei pentru a trata o varietate de tipuri de cancer, dar rezultatele nu au fost nc raportate. Scurtarea telomerilor ar genera de asemenea echivalentul unei "fenotip mutator" prin creterea aberaiilor cromozomiale spontane (de la anomalii numerice la schimbri structurale) pentru ar crete prin urmare gama de celule aberante asupra crora ar putea aciona selecia.

Exist multe surse de dovezi care sugereaz c deteriorarea telomerilor este asociat cu cancerul i c probabil se numr printre factorii etiologici ai acestuia. Pacienii cu diskeratoz congenital, o afeciune congenital rar manifestat prin insuficien medular caracterizat prin disfuncie telomerazic, prezint un risc de 1000 de ori mai crescut de a face cancer lingual i un risc de aproximativ 100 de ori mai mare de a dezvolta leucemie mieloid acut. n anemia aplastic, pacienii cu telomerii cei mai scuri (fr mutaii) prezint un risc de 4 - 5 ori mai mare ca boala lor s evolueze spre transformare malign ducnd la apariia unei mielodisplazii i leucemii. Telomerii fr capetele cromozomilor i aneuploidia pot fi evidente n cultura mduvei osoase nainte de progresia leucemiei. n plus, unii pacieni care au leucemie acut mieloid, fr a avea o insuficien a mduvei osoase au motenit mutaii la nivelul genei TERT i TERC.

n mod similar, prezena unui numr sczut de telomere n leucocite prezic dezvoltarea cancerului la pacienii cu esofagit Barrett, o afeciune n care mucoasa esofagului este afectat de acidul din stomac sau la cei care sufer de colit ulcerativ, un tip de boal inflamatorie intestinal. n aceste boli, mecanismul este mai puin clar. Leucocitele care au un numr sczut de telomere pot s reflecte lungimea telomerilor de la nivelul organului afectat. Alternativ, ele pot fi un biomarker al expunerii la specii reactive de oxigen produse ca urmare a unui proces inflamator cronic, care pot att s cauzeze deteriorarea telomerilor ct i s duc la apariia cancerului. Dovezi care s susin cea din urm ipotez provin de la observaia c celulele cultivate n camere de aer au telomeri excesiv de scurtai n comparaie cu celulele cultivate n condiii de oxigen sczut. Mai generalizat, analizele ample care vizeaz genomul au identificat polimorfisme unice la nivelul nucleotidelor n TERT ca fiind un factor de risc pentru multe forme de cancer. n cadrul unui studiu recent, telomerele cu numr sczut de leucocite au fost asociate cu un risc crescut al apariiei tuturor formelor de cancer i cu risc de deces cauzat de cancer ntr-o populaie mare care a fost urmrit timp de peste un deceniu. Ocazional, deteriorarea telomerilor a fost asociat cu procesul de mbtrnire, ea nsi fiind un factor major de risc pentru cancer. n plus, tumorile maligne secundare apar de multe ori consecutiv chimioterapiei i radiaiilor, cunoscut fiind faptul c acestea determin afectare medular i scurtarea telomerilor. Mai multe date directe provin de la experimentele efectuate pe animale. Folosind o tehnic care implic inactivarea unei singure gene (gena int) la un oarece de laborator prin nlocuirea acesteia cu o poriune de ADN artificial (tehnica oarecelui knock-out), s-a remarcat faptul c animalele care au prezentat o activitate redus a telomerazei combinat cu supravegherea sczut a deteriorrii ADN-ului de ctre p53 au dezvoltat o varietate de tipuri de cancere epidermice necaracteristice pentru roztoare, dar tipice la om.

Telomerii i cancerul Atunci cnd lungimea telomerilor atinge o valoare critic, cele mai multe celule fie nceteaz s se divid, fie mor. Cu toate acestea, n multe tipuri de cancer telomeraza este suprastimulat sau este activat Calea Alternativ de Elongare a Telomerilor (AET), conducnd la alungirea anormal a telomerilor i la creterea proliferativ a acestora. Datorit acestei conexiuni dintre telomere i cancer, cercettorii investigheaz n mod activ activ telomerazele (TERT), ca o posibil int terapeutic pentru cancer, mai multe studii clinice aflndu-se n curs de desfurare. Dovezi ale legturii dintre telomere i cancer: Cu ajutorul analizelor genomice extensive au fost identificate nucleotide polimorfice unice la nivelul genei TERT care sunt incriminate ca factori de risc n multe forme de cancer. Unii pacieni cu leucemie mieloid acut au motenit de mutaii ale genelor TERT i TERC, modelul de ARN utilizat pentru a prelungii telomerii. Telomerii cu un numr sczut de leucocite au fost asociai cu un risc crescut de cancer i deces survenit ca o consecin a cancerului. Prezena telomerilor scurtai i a aneuploidiei n culturile de mduv osoas poate preceda cu ani de zile progresia leucemiei. n rndul pacienilor cu anemie aplastic, a cror mduva osoas nu produce suficiente celule sanguine noi, cei cu telomerii cei mai scuri au un risc de 4 - 5 ori mai mare ca boala lor s se transforme malign, ducnd la apariia mielodisplaziei i leucemiei. Pacienii cu diskeratoz congenital, o insuficien motenit a mduvei osoase caracterizat prin disfuncii ale telomerazei, au un risc de 1000 de ori mai mare de a dezvolta un cancer al limbii i de 100 de ori mai crescut de a dezvolta leucemie mieloid acut. oareci knock-out cu o activitate redus a telomerazei combinat cu un control diminuat al deteriorrii ADN-ului prin intermediul p53 au dezvolta o varietate de tipuri de cancer epidermic.

Alte boli telomerice n afar de cancer, au mai existat i alte boli care au fost legate de telomeri. Celulele stem hematopoietice exprim telomeraze ca rspuns la necesarul zilnic enorm de globule roii, globule albe i trombocite. Astfel, n timp ce supraexpresia telomerazei n alte esuturi poate provoca apariia unei tumori maligne, repararea defectuoas a telomerilor n celulele stem din snge poate duce de asemenea la apariia unor boli grave cauzate de lipsa celulelor stem. O astfel de "boal a telomerilor" este diskeratoza congenital, o afeciune congenital X-linkat a mduvei osoase caracterizat prin simptome cum ar fi distrofie unghial, hiperpigmentare cutanat reticular, leucoplachie premalign a mucoasei bucale i anemie aplastic. Boala debuteaz de obicei n prima decad a vieii. Poate coexista de asemenea afectare hepatic i pulmonar aa cum se remarc adesea n urma unui transplant de celule stem hematopoetice efectuat pentru a corecta aceast boal a mduvei osoase. Motivele afectrii hepatice i a implicrii pulmonare nu sunt clare, dar chimioterapia utilizat pentru transplant condiionat i noile celule inflamatorii din mduva osoas transplantat pot accelera afectarea acestor organe. Pacienii care sufer de diskeratoz congenital motenesc o mutaie a unei gene numit DKC1, identificat de ctre Inderjeet Dokal de la Spitalul Hammersmith din Londra, care a efectuat studii de linkaj a unor pedigreeuri importante. DKC1 codific diskerina, o protein care se leag de componenta ARN a complexului telomerazic i se stabilizeaz. Ulterior, a fost constatat de asemenea prezena unor mutaii heterozigote ale genei TER la unele familii cu diskeratoz congenital. Fenotipul strict al diskeratozei congenitale X-linkate se datoreaz probabil pierderii funcionalitii genei DKC1 i funciei semnificativ reduse a telomerazei, ceea ce duce la defecte de reparare a telomerilor i la deteriorarea accelerat a telomerilor, cauznd moartea celulelor i insuficien de organ. ntruct diskeratoza congenital cauzat de mutaii ale genei DKC1 debuteaz de obicei n timpul copilriei, mutaiile genei TERC i cele ale componentei enzimatice codificate de TERT par s aib un impact ulterior n timpul vieii. Primele mutaii TERT ntlnite la om au fost depistate n rndul pacienilor aduli cu anemie aplastic dobndit, care nu aveau anomalii fizice i nu prezentau n antecedentele heredo-colaterale afeciuni legate de telomere. Penetrana fenotipurilor mutaiilor TERT i TERC este foarte variabil ntre i n cadrul familiilor, dup cum reflect severitatea, momentul debutului i organele implicate. n ceea ce privete pedigreeurile, membrii care au mutaii identice pot avea manifestri clinice minime sau pot s nu aib manifestri clinice deloc, s dezvolte anemie aplastic mai trziu n cursul vieii sau s dezvolte fibroz pulmonar (cicatrizarea plmnilor) sau ciroz hepatic (cicatrici la nivelul esutului hepatic). n rndul membrilor unei familii pot fi afectate diferite sisteme de organ n diferite momente i ocazional pacienii pot prezenta afectare medular, pulmonar i hepatic. Mecanismul incriminat n repararea defectuoas a telomerilor care duce la apariia unor astfel de boli nu este pe deplin neles. Chiar i avnd n vedere incertitudinile care rmn, asocierea mutaiilor telomerazei cu boala n astfel de sisteme de organ complet diferite are consecine practice importante att pentru pacieni ct i pentru medicii care i trateaz. n cadrul antecedentelor heredo-colaterale, prezena unor anomalii chiar uoare ale numrului de celule sanguine, a fibrozei pulmonare i a cirozei hepatic, precum i a leucemiei mieloide acute sunt indicii importante pentru diagnosticul de telomeropatie. Implicarea mai multor subspecialti medicale poate crea confuzie. Unii pacieni chiar i-au stabilit diagnosticul ghidndu-se dup propriile lor cutri pe Internet. Lungimea telomerilor din leucocite poate fi msurat comercial i este un marker fidel al acestor boli atunci cnd este drastic redus. Secvenierea TERT i TERC poate fi de asemenea o metod de diagnostic. Constatarea adecvat a unui deficit telomerazic are consecine pentru prognostic, tratament i consiliere genetic. Dar n timp ce diagnosticul telomeropatiilor poate fi unul simplu, posibilitatea apariiei complicaiilor nu este exclus. Unele familii nu posed mutaii tipice cunoscute i lungimea telomerilor poate fi normal chiar i n prezena unor substituii etiologice de nucleotide. n plus, prezena

unor mutaii rare la nivelul genelor care codeaz proteine shelterin cu rol protector asupra structurii telomerilor poate produce diskeratoz sever, dar nu poate modifica capacitatea de a repara a telomerazei. n unele cazuri pot fi responsabile i regiunile reglatoare ale genelor a cror screening nu se realizeaz n mod curent.

Telomerii i procesul mbtrnirii Telomerii se scurteaz pe msur ce mbtrnim. Prin analogie cu ceasul mitotic celular, telomerii au fost acceptai ca markeri ai "vrstei genetice" i lungimea telomerilor a fost promovat ca un predictor simplu al longevitii. Analizele care implic lungimea telomerilor au fost cuplate cu recomandri pentru modificarea stilului de via i cu terapia medicamentoas, nici una dintre acestea nefiind bazate pe studii clinice adecvate. Argumentele simple, dar atrgtoare legate de telomeri i procesul mbtrnirii sunt n prezent controversate, probabil simpliste i potenial duntoare. Lungimea telomerilor reflect ntr-adevr modificrile proliferative ale celulei care au avut loc n antecedente i tendina de a suferi apoptoz, mbtrnire i transformare n viitor. Procesul de mbtrnire celular cu toate acestea, nu este echivalent cu mbtrnirea organului sau a organismului. Exist mai multe aspecte de luat n considerare n ceea ce privete biologia telomerilor i procesul mbtrnirii. n primul rnd, din punct de vedere fiziologic exist o interferen ntre cea mai scurt lungime a telomerilor ntlnit la copii mici i telomerii cei mai lungi telomere a cror prezen este remarcat la oamenii n vrst. Scurtarea telomerilor are loc n majoritatea cazurilor precoce n cursul vieii n asociere cu creterea i atunci cnd evoluia bolii n general este lent. Diskeratoza congenital, un sindromul paradigmatic telomeric nu este deloc tipic pentru progerie (o boal foarte rar care const n accelerarea peste msur a unor simptome ale btrneii cunoscut i ca sindromul Hutchinson-Gilford Progeria), sindroame motenite n care pacienii care par btrni i sufer de boli specifice vrstelor avansate cum ar fi apariia prematur a aterosclerozei sau demena. Mai mult, deteriorarea organelor din diskeratoza congenitala nu este foarte similar cu mbtrnirea normal a mduvei, plmnilor i ficatului. Mduva devine uor hipocelular la persoanele mai n vrst, dar numrului de celule stem ar putea crete de fapt i numrul de celule sanguine rmne stabil. n mod normal nici ficatul, nici plmnii nu se fibrozeaz pe msur ce naintm n vrsta aa cum se ntmpl adesea la pacienii cu diskeratoz congenital. Dei la aduli prezena leucocitelor cu telomeri relativ puini a fost asociat cu evenimentele cardiovasculare, o comorbiditate frecvent ntlnit n rndul populaiei cu vrste avansate, corelaiile clinice nu au fost consecvente i pot fi legate de expunerea global la specii reactive de oxigen. Studiile efectuate pe om au ncercat s asocieze lungimea telomerilor cu durata de via a acestora. n studiul iniial provocator de la Universitatea din Utah n 2003, persoanele n vrst de aproximativ 60 de ani care au avut telomerii cei mai lungi au trit mai mult n comparaie subiecii care au avut telomerii cei mai scuri, dar principala cauz de deces n rndul ultimului grup a fost n mod inexplicabil bolile infecioase. Persoanele cu telomere mai scurte nu au prezentat o rat mai mare de deces datorat cancerului. Mai mult, aceste constatri nu au fost confirmate n cadrul altor studii care au inclus subieci mai vrstnici.. n cadrul altui studiu care a evaluat o populaie diferit, lungimea telomerilor nu a avut nici un rol n prezicerea supravieuirii, dar n mod interesant aceasta s-a corelat cu numrul de ani de via sntoas. ntr-un studiu danez care a inclus subieci cu vrste cuprinse ntre 73 i 101 de ani, telomerii s-au corelat cu sperana de via n cadrul unei analize univariat simpl, dar numai nainte ca cercettorii s efectueze corecia pentru vrst, sugernd c s-a ajuns la aceast corelaie pur i simplu deoarece subiecii mai tineri au avut telomerii mai lungi. Un studiu olandez care a nrolat brbai n vrst de 78 de ani a relevat c dei lungimea telomerilor a sczut cu vrsta, nu au reuit s o coreleze cu mortalitatea. Aceste discrepane pot avea mai multe cauze. n unele studii, este posibil ca lungimea telomerilor s fi fost studiat ca un marker surogat de vrst. n plus, studiile retrospective ar putea identifica unele asocieri "pozitive" care sunt aleatorii i nu pot fi reproduse n urma investigaiilor. Ipoteza telomerilor i a procesului de mbtrnire a fost modelat la oareci de asemenea. De exemplu, avnd drept

model roztoare cu deficit de telomeraz i distrugere accelerat a telomerilor, cercettorii au descoperit c anumite ci intracelulare implicate n funcia mitocondrial i metabolismul glucozei au fost dereglate, un fenomen adesea ntlnit la persoanele n vrst, care determin n cele din urm afectarea muchiului cardiac. Interesant este faptul c reactivarea telomerazei la aceti oareci a restabilit producia de glucoz i funcia cardiac. Cu toate acestea, aceste anomalii observate la animalele cu deficit de telomeraz nu au fost cele tipice persoanelor cu telomere foarte scurte. Pacienii cu telomeropatii de obicei nu sufer de boli cardiace. ntr-adevr, translaia experimentelor efectuate utiliznd telomerii oarecilor n fiziologia uman i bolile caracteristice omului ar trebui s fie fcut cu precauie. oarecii nu sunt modelul ideal pentru studiul degradrii telomerilor i a efectelor sale asupra mbtrnirii deoarece telomerii roztoarelor sunt de 5 pn la 10 ori mai lungi dect telomerii umani, n ciuda faptului c oarecii au o durat de via mult mai scurt. Cnd telomeraza este inactivat la oareci acetia duc o via sntoas timp de mai multe generaii i nici mcar generaiile de animalele din ultima vreme cu telomeri foarte scuri nu afieaz fenotipuri clinice caracteristice telomeropatiilor umane. De asemenea nu a fost observat o inciden mai mare a cancerului n rndul oarecilor, ceea ce se ntmpl doar dac gena p53 este modulat, n contrast cu oamenii cu deficit de telomeraza, care prezint un risc foarte ridicat de a dezvolta cancer.

Implicaii pentru medicin Telomerii i repararea acestora sunt aspecte importante n domeniul tot mai vast al medicinei regenerativ. Oaia Dolly a avut cromozomii cu telomerii mai scuri probabil probabil pentru c ea fusese clonat cu ajutorul unei celule adulte provenit de la o gland mamar. Este posibil ca acest lucru s fi contribuit la apariia bolii lui Dolly, n special la afectarea pulmonar progresiv a acesteia. Celulele stem embrionare, cu toate acestea, exprim telomeraz i sunt capabile s menin lungimea telomerilor n ciuda numeroaselor diviziuni celulare. Mai recent, reprogramarea celulelor cutanate ale adulilor maturi pentru a deveni celule pluripotente a fost realizat cu ajutorul introducerii a doar ctorva factori nucleari definii. n timpul procesului de inversare a celulelor spre o stare mult mai imatur i pluripotent, telomerii reprogramate ale celulelor sunt extrem de alungite. n primele etape ale reprogramrii i probabil n primele etape ale embriogenezei, celulele se pot alungi i astfel telomerii lor pot fi "rentinerei". Deoarece scurtarea telomerilor limiteaz proliferarea celulelor, mecanismele care pot alungi telomerii sunt foarte rvnii pentru o medicin regenerativ eficient. Expresia telomerazei este bine reglat la nivelul celulei. Doar cteva exemplare ale complexului sunt prezente n nucleul celulei i i exercit funcia lor n anumite perioade specifice ale ciclului celular. Mecanismele care moduleaz expresia genelor telomerazei, activitatea enzimatic rezultant i alungirea telomerilor sunt centrul de cercetare intensiv. Gena Myc, o proto-oncogen care regleaz expresia mai multor gene i a celulelor pluripotente activeaz expresia telomerazei. Hormonii sexuali de asemenea activeaz expresia telomerazei la nivelul organele de reproducere i a celor nonreproductive, cum ar fi mduva osoas. Regiunea promotor a genei telomerazei conine secvene de reglare care sunt modulate de estrogen. Celulele expuse la estrogeni (hormoni androgeni sau transformai n estrogeni) supraregleaz expresia telomerazei. n retrospectiv, rspunsul clinic la androgeni al mbuntirii numrului de celule hematogene la pacienii cu anemie aplastic, n special la copiii cu insuficien medular motenit poate fi atribuit acestui mecanism. Cu toate acestea, nu se cunoate cu certitudine dac dac nivelurile mai ridicate de hormoni sexuali din snge sau expunerea exogen la hormoni sexuali determin alungirea telomerilor.

Concluzii Telomerii i reparaia telomerilor sunt procese de baz moleculare care au loc la nivelul celulelor care dein cromozomi liniari ai ADN. Deteriorarea accelerat a telomerilor datorat unor defecte genetice ale telomerazei i la nivelul genelor proteinelor shelterin st la baza etiologiei mai multor boli umane care nu au fost anterior

considerate ca avnd legtur cu clinica. Acestea includ anemia aplastic, fibroza pulmonar i ciroza hepatic. Este posibil ca telomeropatiile s nu fie rare i este aproape cert faptul c acestea sunt adesea nerecunoscute de ctre medici, mai ales formele mai uoare i cu tendin mai mare spre cronicizare ale acestora. Importana reparrii telomerilor n esuturile aflate sub stres regenerativ comport un interes deosebit, n special n cadrul rspunsurilor reactive ale fibrogenezei de la nivelul ficatului i plmnilor. Meninerea lungimii adecvate a telomerilor de asemenea poate fi important n celule stem embrionare i adulte pentru a permite proliferarea i pentru a preveni n acelai timp instabilitatea cromozomial, evitndu-se astfel posibilitatea transformrii maligne. De asemenea este important legtura dintre deteriorarea telomerilor i inflamaia cronic din cancer i alte boli. Mai rmn nc multe aspecte neelucidate legate de mecanismul prin intermediul cruia mutaiile genetice ale telomerazei determin apariia unei boli, care sunt motivele datorit crora acestea afecteaz numai anumite organe i care este modalitatea prin care putem aciona asupra telomerilor pentru a crea terapii. Att reglarea genetic a expresiei telomerazei, ct i efectul mediului organismului asupra deteriorrii telomerilor sunt incomplet nelese. Medicamentele sau hormonii care ar putea modula expresia telomerazei i care menin sau alungesc telomerii ar putea fi atractivi n tratamentul telomeropatiilor i n condiiile n care deteriorarea telomerilor a s-a dovedit a avea consecine medicale. Dac scurtarea telomerilor faciliteaz procesul de mbtrnire uman i invers, dac alungirea telomerilor poate inversa procesul de mbtrnire sau preveni bolile legate de vrst sunt nc subiecte controversate.