Diagnosticul de laborator al BOLILOR HEPATICE

Scris de: Prof. Dr. Gheorghe Solcan

Prof. Dr. Gheorghe olcan

Data fiind complexitatea functionala a ficatului, testele de explorare sunt intr-o continua expansiune, alegerea lor facandu-se in functie de cost, eficienta pentru diagnostic si complexitatea studiului intreprins. Valoarea acestor teste este determinata de: Sensibilitate: capacitatea de identificare a leziunilor hepatice; Specificitate: corectitudinea in aprecierea prezentei sau a absentei leziunilor. nele teste sunt sensibile dar nespecifice !fosfataza alcalina", iar altele, precum di#erse teste functionale, sunt specifice dar nu sunt suficient de sensibile.

$nterpretarea testelor de laborator trebuie facuta in corelatie cu: anamneza, examenul clinic, examenul hematologic si biochimic sanguin, examenul urinei si al fecalelor. Pentru precizarea diagnosticului se mai recomanda: teste functionale, examen radiologic, ecografic si in final biopsia urmata de examenul histologic. Perturbarile metabolismului glucidic se depisteaza prin testul de toleranta la glucoza, dozarea glicemiei, e#entual a insulinei si glucagonemiei. %iperinsulinemia !si hipoglicemia se - cundara" este frec#enta in insuficienta hepatica la om dar si la animale, fiind determinata de hipersecretie si reducerea degradarii hepatice a insulinei. &a caine s-a demonstrat experimental ca '() din insulina este degradata la prima trecere prin ficat !*enter, +,-,". %iperglucagonemia !si hiperglicemia secundara" se pot intalni in ciroza hepatica, hepatoza asociata diabetului zaharat si in suntul portosistemic. Perturbarile metabolismului lipidic se e#identiaza prin dozarea colesterolului seric total si esterificat, a trigliceridelor, a lipoproteinelor sau a apo pro teinelor !componentele proteice ale lipoproteinelor", dar si a unor enzime implicate in metabolismul lipidic: colesterol-aciltransferaza !.*./", lecitin-colesterol-aciltransferaza !&*./", lipoproteinlipaza si lipaza hepatica. %ipercolesterolemia se intalneste in icterul mecanic, endocrinopatii !hipertiroidie, hiperadrenocorticism, diabet zaharat" si sindromul nefrotic. *resterea trigliceridelor sanguine se intalneste in hepatite acute si cronice si colestaza. suntul portosistemic congeni- tal !ca si cel indus experimental" determina hipocolesterolemie. %epatopatia indusa de medicamente anticon#ulsi#ante !primidon" si insuficienta hepatica dobandita se asociaza la caine cu hipocolesterolemie. Scaderea trigliceridelor serice a fost obser#ata in necroza hepatica indusa experimental !cu tetraclorura de carbon" la caine. .paritia unei lipoproteine anormale !lipoproteina 0" este semnalata in icterul mecanic !*enter, +,-,".

Pentru e#aluarea disfuctiilor metabolismului proteic se utilizeaza o multitudine de teste. .lbuminele sunt sintetizate in hepatocite si reprezinta principalele proteine de transport pentru numeroase substan te din circulatia sistemica. Scaderea concentratiei lor depinde insa nu numai de sinteza hepatica, ci si de degradarea sau excretia patologica !nefropatii, enteropatii" sau distributia patologica in lichidul ascitic.

Serumglobulinele, cu exceptia imunoglobulinelor, ma1oritatea sunt sintetizate si depozitate in ficat, a#and functii multiple !/abelul +". *oncentratia serumglobulinelor totale nu este un indiciu pentru disfunctiile hepatice, datorita ponderii importante a imunoglobulinelor. Determinarea fractiunilor proteice, dupa electroforeza are insa un rol important pentru diagnostic.+-globulinele cresc in bolile tumorale iar2-globulinele cresc in sindromul de icter. 3ractiunea .4-globina creste in general in disfunctii hepatice, iar asocierea cu cresterea-globulinelor se intalneste in ciroza hepatica !*enter, +,-,". %iperglobulinemia se intalneste, in general, in afectiunile hepatice si poate masca hipoalbuminemia, daca se face doar determinarea proteinelor serice totale. .cesta poate fi un indiciu al perturbarii functiei de bariera fata de antigenii de origine intestinala, endotoxine si microorganisme.

Concentratia a!inoaci"ilor din circulatia sistemica este un indiciu important al functionalitatii ficatului. .minoacizii aromatici !fenilalanina, tirozina si metionina" sunt retinuti preferential din circulatia porta si metabolizati in ficat. .minoacizii cu lant de carbon ramificat sunt retinuti in muschi si alte tesuturi, intrand in metabolismului energetic sau pentru sinteza de piru#at si apoi, prin transminare, alanina si glutamina. 5aportul normal intre concentratia serica de aminoacizi ramificati si aromatici este de 67+ dar in insuficienta hepatica scade pana la +7+ !/a#ill, +,-'". Principalele perturbari ale metabolismului aminoacizilor in bolile hepatice sunt: o o o o o *resterea absorbtiei !retinerii" si oxidarii periferice a aminoacizilor ramificati; *resterea utilizarii aminoacizilor ramificati pentru cetogeneza; *resterea utilizarii aminoacizilor ramificati pentru neoglucogeneza hepatica si renala; *resterea productiei de aminoacizi aromatici prin proteoliza; Perturbarea metabolismului hepatic al aminoacizilor aromatici !8c *ullough si col., +,-+".

Perturbarea raportului dintre concentratia serica a aminoacizilor ramificati si aromatici se coreleaza cu se#e ri tatea leziunilor hepatice, insa administrarea perfuzabila a unor astfel de solutii de aminoacizi, la pacientii cu insuficienta hepatica a dat rezultate contradictorii. .dministrarea unei diete sarace in proteine, cu un raport fa#orabil intre aminoacizii ramificati si cei aromatici, are actiune fa#orabila la cainii cu encefalopatie hepatica. 8acrofagele hepatice au rol important in interactiunea dintre limfocitele si /, iar leziunile inflamatorii hepatice pot determina perturbari ale acesteia, ducand la fibroza !ciroza" sau chiar la aparitia de reactii autoimune !/riger si 9right, +,-'". :nzimele serice cele mai frec#ent utilizate pentru diagnosticul afectiunilor hepatice sunt: alanin# a!inotransfera"a $ALT% fost GPT&, as'artat#a!inotransfera"a $A T fost GOT&, fosfata"a alcalina $PAL& si (#gluta!iltransfera"a $GGT&. Sunt indicatori sensibili ai leziunilor hepatice, dar lipsiti de specificitate, cresterea acestora putandu-se intalni in nume roase alte afectiuni: %ipoxie prin: boli pulmonare, insuficienta cardiaca, anemii acute sau cronice; %ipotensiune arteriala: insuficienta cardiaca, deshidratare se#era, soc; :ndocrinopatii: diabet zaharat, hiper- si hipoadrenocorticism, hipertiroidie !la pisica" si hipotiroidie; ;oli ale sistemului osos: tulburari de crestere si ale metabolismului osos, osteomielite si tumori osoase; ;oli neoplazice; /ulburari gastrointenstinale: diaree, constipatie se#era, pancreatita; /raumatisme abdominale !inclusi# inter#entii chirurgicale"; /ratamente cu glucocorticoizi, anticon#ulsi#ante, <etoconazol !la caine" s.a.; $nfectii sistemice: septicemie, unele #iroze sau bacterioze, abcese, infectii dentare, piometru etc. .lte boli: febra, boli renale, necroze tisulare; anestezia generala. .lanin-aminotransferaza !.&/, GP/" este o enzima considerata specifica pentru ficat, desi se mai gaseste in cord si rinichi. *resterea .&/ se coreleaza cu nu marul de celule hepatice afectate. in hepatitele acute se#ere, cu necroza hepatocelulara !hepatita parenchimatoasa acuta" acti#itatea .&/ poate creste in 2=-=- de ore de peste +(( de ori fata de normal; re#enirea la normal dureaza insa 2-6 saptamani.

>cluzia sau obstructia tranzitului bilei, ca urmare a efectului noci# asupra hepatocitelor, poate determina de asemenea cresterea .&/ dupa 6 zile sau +-2 saptamani, de 2(-=( ori fata de normal la caine si de +'-=' ori la pisica. $nductia enzimatica realizata de unele medicamente !anticon#ulsi#ante precum barbituricele" determina cresterea .&/ de peste = ori.

*orticoterapia in doze mari !=,- mg7<g" determina cresterea .&/ de 2-' ori dupa o saptamana si de peste +( ori, dupa 2 saptamani. %epatopatia indusa de corticoizi se traduce prin cresterea .&/ pana la de =( de ori, iar re#enirea acesteia dupa intreruperea corticoterapiei se poate prelungi cate#a saptamani. *resteri importante ale .&/ se mai pot intalni in tumori hepatice primare !carcinom hepatocelular, hepatom" si secundare !metastatice". &a pisica se mai intalnesc cresteri moderate ale .&/ !de 2-+( ori" in hepatoza grasa si de 2-' ori in anemii acute se#ere, septicemie si infectia cu #irusul leucemogen !3e&V", limfosarcom sau boala mieloproliferati#a. As'artat#a!inotrasfera"a $A T% GOT& este prezenta in concentratii crescute in foarte multe tesuturi: cord, ficat, muschi scheletici, rinchi si encefal. /impul de in1umatatire plasmatica este de ' ore la caine si ?? minute la pisica. *resterea .S/ in afectiunile hepatice este paralela cu cresterea .&/ sau uneori mai lenta, fiind determinata de: perturbari ale permeabilitatii membranelor, infla matie, necroza sau, la caine, de inductia enzi ma tica. *resterea .S/ fara afectarea .&/ sugereaza o afectiune extrahepatica !o sursa extrahepatica a enzimei". in hepatita parenchimatoasa acuta !cu necroza difuza a hepatocitelor" acti#itatea .S/ creste de +(-6( ori la caine si pana la de '( ori la pisica in primele 6 zile de boala. 5e#enirea la normal poate dura 2-6 saptamani. $cterul mecanic se asociaza cu cresterea .S/ de 2(-2' ori in prima saptamana, fiind urmata de reducerea treptata !@ohnson, +,-'". &a caine si pisica !si la om" s-a constatat ca .S/ poate fi un indicator mai sensibil decat .&/ pentru unele afectiuni hepatobiliare. &a om s-a do#edit ca un raport .S/7.&/ supraunitar indica un prognostic gra#. *orticoterapia poate determina cresterea moderata a .S/, cu re#enire la normal in +-2 saptamani de la intreruperea tratamentului. .rginaza este considerata specifica pentru ficat, fiind prezenta in hepatocite in concentratii mai mari decat in oricare componente ale altor tesuturi. :ste implicata in acti#itatea antitoxica hepatica !ciclul ureei". Determinarea concomitenta cu a transaminazelor ne poate orienta asupra diagnosticului si prognosticului. *resterea rapida si continua a arginazei si a transaminazelor sugereaza necroza hepatica progresi#a. *orticoterapia poate determina cresterea arginzei, dupa = zile, de =-- ori. )osfata"a alcalina $PAL& are o mare sensibilitate, dar o specificitate redusa pentru bolile hepatice, fiind prezenta in concentratii mari si in mucoasa intestinala, in corticala renala si in tesutul osos. S-au izolat = izoenzime din grupul P.&: de origine osoasa, hepatica, indusa de glucocorticoizi si a patra de origine si semnificatie necunoscuta. /impul de in1umatatire al P.& de origine placentara, renala si intestinala este foarte scurt la caine !sub A minute", ca si la pisica. .stfel, principala izoenzima responsabila de concentratia P.& serica este cea hepatica, al carei timp de in1umatatire este de A ore la caine. P.& indusa de glucocorticoizi are /+72 de ?( ore. .stfel, la caine, utilitatea determinarii P.& este mult imbunatatita de identificarea izoenzimei. &a pisica, aceasta identificare nu este necesara, intrucat nu exista izoenzima indusa de corticoizi. P.& de origine osoasa creste ca rezultat al acti#itatii osteoblastelor la tineret sau in caz de tumori osoase, hiperparatiroidism secundar afectiunilor renale; cresterea depasind de 2-= ori #aloarea normala. *resteri foarte pronuntate ale P.& !de '(-+(( ori" se produc ca urmare a colestazei, in carcinomul hepatocelular, carcinomul canalelor biliare si dupa obstructia de durata !2-6 saptamani" a cailor biliare extrahepatice. &a caine s-a mai constatat cresterea foarte pronuntata a P.& dupa tratamente cu glucocorticoizi !de pana la A= de ori, dupa 2( de zile" si anticon#ulsi#ante: fenobarbital, fenitoina, primidon !de 6(-=( de ori dupa 2=-2- de zile". .cest fenomen de inductie enzimatica n-a fost obser#at la pisici. Ga!!agluta!il#transfera"a $GGT& numita si gammaglutamil-transpetidaza este implicata in transportul membranar al aminoacizilor, metabolismul glutationului si detoxifierea compusilor exogeni. Se gaseste in toate tesuturile, concentratia scazand in ordinea urmatoare: rinichi, pan creas, ficat, #ezica biliara, intestin, splina, cord, pulmoni, muschi scheletici si eritrocite. intrucat GG/ renala se elimina prin urina, iar cea pancreatica se elibereaza cu secretia exocrina, in tubul digesti#, se considera ca sursa ma1ora a acti#itatii GG/ serice este ficatul. *resterea GG/ este moderata in hepatita acuta parenchimatoasa si este pronuntata in colesteza !intra- sau extrahepatica" si pancreatita. Valoarea de diagnostic nu este mai mare decat a P.&. &a caine, GG/ este mai putin sensibila dar mai specifica decat P.& pentru diagnosticul bolilor hepatice, in timp ce la pisica este mai sensibila si mai putin specifica !*enter si col., +,-A". &a

pacientii umani cu ascita, acti#itatea GG/ din lichidul ascitic este un indiciu util pentru diagnosticul tumorilor hepatice si al cirozei acti#e. *resterea enzimelor hepatice se mai poate constata in: %ipercorticism; %iper si hipotiroidie; $nsuficienta cardiaca congesti#a; Diabet zaharat si pancreatita; &imfosarcom si tumori hepatice metastatice; %epatoze toxice si micotoxinice; Dupa tratamente sistemice cu <etoconazol, thiacetarsamida, etc.

Alfafeto'roteina este o glicoproteina secretata si eliberata in circulatia sistemica de catre hepatocitele fetale. Scade in perioada perinatala. *resterea ei se intalneste in tumori hepatice, carcinoame gonadice, dar si in alte numeroase boli hepatice care pro#oaca fenomene regenerati#e: hepatite #irale, hepatite cronice si ciroza. *etabolis!ul bilirubinei. ;ilirubina este sintetizata in proprotie de A(- -() din hemoglobina pro#enita din hematiile uzate. > alta parte deri#a din alte hemoproteine: mioglobina, citocromi si alte enzime care contin hem, localizate indeosebi in ficat. $n sistemul monocito-macrofagic !splina, madu#a oaselor, ficat" globina este disociata de hem si hidrolizata in aminoacizii constituenti. %emul este transformat in bili#erdina, atat de catre celulele sistemului monocito- macrofagic, cat si de hepatocite si celulele parinchimatoase renale. ;ili#erdina este redusa la bilirubina necon1ugata, care este eliberata in patul #ascular. .ceasta este liposolubila, circula legata de albumine si nu este filtrata de glomerulii renali !nu se elimina prin urina". in ficat, bilirubina este con1ugata, fiind hidrosolubila. *on1ugarea are loc cu consum de energie: depasirea posibilitatilor de con1ugare hepatica determina regurgitarea bilirubinei in circulatie, rezultand hiperbilirubinemie. ;ilirubinemia con1ugata este hidrosolubila si poate fi eliminata pe cale renala. *resterea bilirubinei se mai poate datora scaderii proteinei transportatoare !hipoalbuminemiei" sau sintezei renale de bilirubina, in caz de hemoglobinemie !anemii hemolitice". Detectarea in sedimentul urinar a unor celule tubulare renale care contin fier este un indiciu de hemoliza recenta. ;ilirubina con1ugata este tranformata de catre flora intestinala in urobilinogen si stercobilina, urobilinogenul fiind eliminat in cea mai mare parte prin urina. .bsenta urobilinogenului din urina este un indiciu de icter mecanic. 5ezultatul poate fi insa fals poziti#, cand in urma microhemoragiilor digesti#e care insotesc icterul mecanic, poate fi sintetizata bilirubina in intestin. De asemenea, rezultatul poate fi fals negati#, in urma tratamentului prelungit cu antibiotice, a accelerarii tranzitului digesti# si a sindromului de malabsorbtie. *resterea bilirubinei serice necon1ugate !indirecte" este un indiciu de anemie hemolitica. Disfunctiile hepatocitare, induse in timpul hemolizei de hipoxie si toxicitatea bilirubinei indirecte pot duce la cresterea concomitenta a bilirubinei con1ugate !directe". 3iind hidrosolubila, aceasta difuzeaza in toate tesuturile si este responsabila de icterul detectabil clinic. .cesta poate fi obser#at cand bilirubina totala depaseste +,'-2 mg7dl. *oncentratia bilirubinei serice este un indicator mai putin sensibil decat enzimele hepatice, dar mai specific pentru bolile hepatice. imbunatateste #aloarea de diagnostic a testelor enzimatice. *resterea progresi#a a bilirubinei serice, de la o zi la alta, indica un icter mecanic si sugereaza necesitatea inter#entiei chirugicale. > cauza a icterului care nu trebuie negli1ata este pancreatita. ;ilirubina este neurotoxica !implicata in encefalopatia hepatica" si impreuna cu sarurile biliare este citotoxica, determinand hepatoza secundara colestazei prelungite. *itotoxicitatea bilirubinei necon1ugate a fost demonstrata experimental la caine, prin inocularea unor doze mari intra#enoase, astfel incat concentratia acesteia a atins A(-?( mg7dl la +' minute dupa administrare si a scazut la 2( mg7dl dupa 6-= ore. :fectele toxice au constat in: colaps circulator, diaree acuta si moarte in 2 ore. S-a mai demonstrat ca sarurile biliare perturba functionarea sistemului citocrom P='( si perturba permeabilitatea membranelor, determinand distrofie hepatica, necroza si inflamatie secundara. .lte teste paraclinice se mai utilizeaza pentru diagnosticul insuficientei hepatice sunt:

/este care masoara captarea, con1ugarea si excretia anionilor organici; /este pentru epurarea unor substante straine: bromsulfonftaleina !;SP", rosu de *ongo !pentru amiloidoza", #erde de indocianina. ;iopsia si examenul histologic; &aparscopia; :xamenul radiologic direct sau cu substanta de contrast; :cografia. Diagnosticul etiologic !al bolii primare" necesita examene suplimentare toxicologice, micotoxicologice", bacteriologice, #irusologice, serologice etc.