Curs nr.

3 Comportarea toxicelor n organism (toxicocinetica)

Ptrunderea i absorbia Cile uzuale de ptrundere a toxicelor n organism sunt cele naturale: calea digestiv: consum de plante toxice, de ap cu coninut de substane toxice, de furaje contaminate cu toxice sau toxine; calea respiratorie: pentru toxicele volatile, toxicele gazoase, toxicele sub form de aerosoli; calea cutanat i a mucoaselor aparente: tratamentul cutanat cu substane potenial toxice, contactul accidental; Cile parenterale constituie mai rar ci de ptrundere a toxicelor. Pe aceste ci intoxicaiile se pot produce prin supradozarea medicamentelor, administrarea pe ci neuzuale, injectarea frauduloas. Majoritatea intoxicaiilor se datoreaz ptrunderii pe ci multiple. Absorbia toxicelor reprezint trecerea acestora din mediul extern n snge sau limfa circulant. Absorbia substanelor toxice, cu toat varietatea structural a acestora, este guvernat de legi comune. Ea presupune transportul prin membrane, proces guvernat de anumite legi. Absorbia se face prin difuziune simpl (transport pasiv) i transport activ. Difuziunea simpl are la baz permeabilitatea selectiv a membranei i se produce, n general, fr consum de energie, reprezentnd cel mai frecvent mecanism de transport prin membrane biologice. Dintre toxicele care se absorb prin mecanismul difuziunii simple se pot meniona: halogenii, derivaii gazoi ai sulfului, azotului, fosforului, arsenului, sulfura de carbon, alcoolul etilic, eterul etilic, fenol ul, tetraclorura de carbon etc.. Transportul activ se realizeaz mpotriva gradientului de concentraie, cu consum de energie. Prin transport activ se absorb: fluorurile, cloraii, nitriii, nitraii, stibiul, plumbul, cuprul, cromul. Absorbia substanelor toxice n tubul digestiv Absorbia substanelor toxice se face difereniat, n funcie de segmentul tubului digestiv. Mucoasa oral are rol limitat n absorbie datorit tranzitului rapid. Prin contact mai ndelungat prin gargarisme, badijonri, s-ar putea produce intoxicaii. Mucoasa sublingual este cea mai propice absorbiei. Substanele care se absorb pe aceast cale (de exemplu, cocaina, nicotina, cianura de potasiu) evit bariera hepatic i detoxificarea lor este limitat. Mucoasa esofagian nu prezint importan pentru absorbia toxicelor. Doar la psri, dac este lezionat mucoasa ingluvial, este posibil absorbia i, ca urmare, intoxicaia. Mucoasa prestomacelor este propice absorbiei. Absorbia este dependent de pH-ul mediului De exemplu, amoniacul din rumen se gsete predominant sub form ionizat, absorbia lui fiind redus. n condiii de aport crescut de uree, n urma hidrolizei acesteia, rezult cantiti crescute de amoniac care determin creterea pH-ului ruminal i, ca urmare, creterea concentraiei componentei neionizate, deci a absorbiei, ceea ce duce la apariia fenomenelor clinice de intoxicaie. Mucoasa gastric

permite absorbia anumitor toxice. Absorbia este posibil pentru componentele neionizate i este, ca i n cazul absorbiei din prestomace, dependent de pH. La un pH puternic acid se absorb acizii slabi, dar nu se absorb bazele tari. Absorbia n stomac este influenat i de coninutul gastric. Astfel, acidul clorhidric precipit srurile metalelor grele, transform parial cianurile n acid cianhidric, neutralizeaz unele substane bazice, precipit unele emulsii etc.. Coninutul gastric dilueaz toxicul. n cazul n care stomacul este lipsit de furaje, unele toxice, datorit efectului lor iritant, provoac voma i astfel se produce expulzarea toxicului. Mucoasa intestinal, datorit suprafeei mari i a vascularizaiei bogate, are mare capacitate de absorbie. Cea mai eficient este mucoasa intestinului subire, dar la ierbivorele monogastrice se realizeaz absorbia i n intestinul gros. Mucoasa rectal este propice pentru substanele biologic active, absorbia se face pe cale sanguin i pe cale limfatic, evitndu-se bariera hepatic. Absorbia prin mucoasa intestinal este influenat de pH (se absorb bine componentele neionizate), de motilitatea intestinal (diareea reduce absorbia, constipaia o favorizeaz), de componentele coninutului intestinal (mucina reduce absorbia; srurile biliare cresc absorbia substanelor hidrosolubile prin formarea de micelii i scad absorbia dac dau produi insolubili cu substanele din alimente; prin prezena n cantiti mari, srurile biliare scad gradul de absorbie, influeneaz pH-ul, motilitatea intestinal, fluxul sanguin), de starea fiziologic i morfologic a mucoasei digestive Absorbia substanelor toxice pe cale respiratorie Calea respiratorie este o cale sever de intoxicaie, deoarece absorbia toxicelor se face rapid, detoxificarea este diminuat, toxicele ocolind bariera hepatic. Excepie fac toxicele act ivate hepatic (ex. parationul). Pe cale respiratorie se absorb toxicele volatile (cloroformul, eterul), toxicele gazoase (oxidul de carbon, acidul cianhidric, bioxidul de sulf, hidrogenul sulfurat, amoniacul), produii care sublimeaz, particulele fine de aerosoli (mai mici de 5 ), pulberile metalice ncrcate electric. Mucoasele cilor respiratorii anterioare (nazal, traheal, bronhic) au importan redus pentru absorbie. n general, toxicele sunt expulzate prin tuse, strnut. Totui, contactul repetat poate duce la intoxicaie (de exemplu, se pot absorbi srurile alcaline ca iodura de sodiu, salicilatul de sodiu). Pulmonul are o mare capacitate de absorbie datorit suprafeei mari, structurii i vascularizaiei sale. Absorbia substanelor toxice prin tegument Absorbia toxicelor prin pielea intact este dificil datorit structurii acesteia i datorit stratului hidrolipidic. Pielea este considerat o barier fiziologic fa de particulele i moleculele chimice strine. Exist, totui, dou posibiliti pentru ptrunderea toxicelor n capilarele din derm i de aici n circulaia general i anume transepidermic (pentru substanele liposolubile cu coeficient de partaj mare) i transfolicular (din sebum n glandele sebacee sau foliculul pilos i de aici n derm). Absorbia transcutanat este favorizat de masaj (prin comprimarea foliculilor), de transpiraie (prin dizolvarea toxicelor de pe tegument), de solvenii organici, substanele keratolitice, detergeni. Transcutanat se pot absorbi substanele gazoase i volatile (hidrogenul sulfurat, oxidul de carbon, bioxidul de carbon,

aldehida formic, acidul cianhidric), o serie de substane organice (hidrocarburile alifatice lichide de la C6 la C10; hidrocarburile aromatice, ciclice, terpenice; alcoolii, esterii: acetaii, butiraii; fenolii; solvenii clorurai; insecticidele organofosforice, insecticidele organoclorurate; alcaloizii lichizi: nicotina etc.), substanele minerale (direct sau dup transformarea n contact cu acizii grai din sebum srurile de taliu, unele sruri de mercur, de plumb, bismut, iodurile alcaline). n general, substanele cu greutate molecular mare traverseaz greu pielea, pe cnd toxicele cu greutate molecular mic, liposolubile, neionice i nepolare, strbat pielea mai uor. Absorbia toxicelor pe calea mucoaselor aparente Mucoasa conjunctival permite absorbia toxicelor, iar acestea ptrunznd n circulaie dau efecte generale. O serie de alcaloizi (cocaina, atropina, pilocarpina), insecticidele organofosforice (parationul), acidul cianhidric traverseaz mucoasa conjunctival dnd fenomene de intoxicaie. Absorbia pe cale transplacentar Placenta este permeabil pentru gazele i lichidele volatile (cloroform, eter, alcool), pentru unele substane hidrosolubile (chinin, antibiotice, morfin), pentru unele substane liposolubile (benzen, corticosteroizi, organoclorurate etc.), metale grele. Trecerea se face prin difuziune simpl sau prin transport activ, n funcie de natura substanei i/sau de structura placentei. Efectele traversrii placentei sunt fenomenele toxice, avorturile, malformaiile. Absorbia toxicelor dup administrrile pe ci parenterale Calea intravenoas permite absorbia rapid a toxicelor, substanele evitnd barierele gastrice i intestinale. Calea subcutanat. Substana fiind introdus n esutul hipodermic, prin difuziune, ajunge n circulaie i i exercit efectul toxic. Calea intramuscular asigur absorbia mai rapid a substanelor dect cea subcutanat. Din muchi, datorit vascularizaiei bogate, prin difuziune, substanele ajung n circulaie. Cel mai rapid se absorb substanele hidrosolubile. Calea intrarahidian. Pentru realizarea absorbiei, substanele trebuie s strbat bariera hematoencefalic, aceasta depinznd de coeficientul de disociere (substanele puin ionizate sau neionizate o strbat mai uor) i de liposolubilitate (substanele liposolubile sunt avantajate). Distribuia, depozitarea i acumularea toxicelor Dup absorbie, toxicele se distribuie n cele trei mari spaii lichidiene ce constituie 70% din greutatea organismului: spaiul vascular (5%), spaiul intercelular (15%) i spaiul intracelular (50%). Dup ptrunderea toxicelor n torentul sanguin sau n limfa circulant, acestea rmn n aceste faze fie sub form liber (dizolvate n lichidul plasmatic), fie fixate pe eritrocite (de ex. plumbul), fie legate de proteinele plasmatice (vehicule plasmatice). Legarea la proteinele plasmatice depinde de natura substanei i de specia animal. Tipurile de legturi sunt: Van der Waals (labile), ionice, covalente (foarte

puternice). Cantitatea de toxic legat depinde de concentraia toxicului, afinitatea pentru locurile de fixare, capacitatea de cuplare disponibil a proteinelor plasmatice. S-a constatat o competitivitate pentru locurile de cuplare ntre toxicele din acelai grup: acizii slabi ntre ei, bazele slabe ntre ele. Toxicele bazice dispun de mai multe locuri de cuplare dect cele acide. Dac n organism ptrunde o substan toxic care are capacitate mai mare de cuplare dect una ptruns anterior, cea din urm va elibera centrii de cuplare i apare sub form liber. Aceast situaie poate determina fenomene toxice (de exemplu, warfarina este cuplat masiv cu albuminele plasmatice, dar o substan acid o poate deplasa i trece n circulaie). Capacitatea de cuplare pe proteinele plasmatice este mai redus la animalele tinere sau la cele suferinde de afeciuni hepatice. Cuplarea pe proteinele plasmatice are i dezavantaje i anume ntrzie biotransformarea i eliminarea toxicelor (de exemplu, cazul dieldrinului, benzenului, barbituricelor, dicumarolului etc.) n organismul animal toxicele se gsesc libere i cuplate, ntre cele dou forme existnd un echilibru dinamic. Difuzarea n esuturi se face sub form liber, partea cuplat reprezentnd molecule prea mari pentru a iei din patul vascular. Difuziunea depinde de natura substanei, mrimea particulelor, vascularizaia regiunilor corporale, localizarea receptorilor asupra crora acioneaz. Difuziunea poate fi uniform n toate esuturile, sau electiv (determinat de diferenele de permeabilitate ale membranelor celulare), iniial n organele care corespund proprietilor lor fizico-chimice, apoi avnd loc redistribuirea la sediul aciunii. Unele fraciuni ale substanelor toxice care au difuzat se fixeaz pe receptorii tisulari unde i exercit aciunea biologic, iar alte fraciuni se depoziteaz provizoriu sau, mai rar, definitiv n organe i esuturi. Depozitarea substanelor toxice se poate face n esutul ad ipos (insecticidele organoclorurate, solvenii organici), n proteinele tisulare, pe grupri sulfhidrice (bismutul n rinichi, arsenul n piele i ficat), n esutul osos (plumbul, stroniul, bariul, calciul, fluorul, fosforul), n piele (aurul, argintul). Cunoaterea locurilor de depozitare prezint importan pentru stabilirea diagnosticului. Astfel, modificrile morfo-funcionale din anumite organe se explic prin tropismul toxicelor pentru acestea. Din punct de vedere toxicologic, cunoaterea sediilor d e depozitare permite determinarea calitativ i cantitativ a toxicelor exogene din diferite organe i, n felul acesta, stabilirea diagnosticului (arsenul n intoxicaia acut se gsete n tractusul digestiv, iar n intoxicaia cronic n oase i sistemul nervos; plumbul n intoxicaia acut se gsete n ficat i rinichi, iar n intoxicaia cronic n pr, saliv etc. practic n toate organele). Din depozite, substanele toxice se pot elibera lent, mai ales cnd sunt cuplate cu proteinele celulare sau brusc (de ex. toxicele liposolubile n caz de slbire rapid a animalelor sunt puse n circulaia general i determin fenomene clinice). Acumularea este un fenomen caracteristic toxicelor cu toxicitate mic, dar care se elimin lent sau greu. Se realizeaz prin ptrunderea repetat n organism a unor doze subtoxice, care prin acumulare realizeaz doza toxic i declaneaz manifestrile clinice. Cauzele acumulrii sunt rezistena la biodegradare, stocarea material i fiziopatologic (nsumarea efectelor dozelor mici, administrate repetat). Dintre toxicele care prezint fenomenul de acumulare se pot cita: compuii organoclorurai (DDT, Aldrin, Dieldrin), glicosizii

cardiotonici digitalici, anticoagulantele orale etc. Sediul fixrii substanelor toxice poate corespunde aciunii biologice (de exemplu, anestezicele n esutul nervos, arsenul n piele) sau s nu corespund acesteia (stricnina i nicotina n ficat, digitoxina n tubul digestiv). Deci, repartiia substanelor exogene n organism nu reflect aciunea lor specific, fixarea fcndu-se n mod preferenial pe receptori Biotransformarea (metabolizarea) Biotransformarea (metabolizarea) este reprezentat de conversia enzimatic a toxicilor n metabolii mai polari, mai uor excretabili i mai puin t oxici. Biotransformarea substanelor exogene a aprut odata cu trecerea vieuitoarelor la mediul terestru. Organismele acvatice nu posed sisteme metabolizante pentru xenobiotice, deoarece ele excret compuii liposolubili direct n ap prin toat suprafaa corpului. La organismele terestre metabolizarea este indispensabil deoarece substanele liposolubile sunt reabsorbite la nivel tubular renal. Fr metabolizare viaa biologic a acestor substane ar fi de ordinul zilelor sau chiar al anilor ( de ex. eta nolul ar necesita pentru eliminare 24 de zile). Organismul animal are posibilitatea de a metaboliza aproape toate structurile chimice cunoscute. Toi compuii exogeni, toxici sau netoxici, sufer metabolizare, cu excepia a dou categorii: compuii puternic polari (acizii i bazele tari, minerali i organici) i unii compui nepolari (eter etilic, dieldrin etc.). Prin biotransformare polaritatea unui compus crete. Metaboliii polari strbat mai greu barierele membranare lipoidice, reabsorbia tubular renal fiind redus. Biotransformarea are aadar rolul de a mri polaritatea i, indirect, de a reduce toxicitatea xenobioticelor. Metabolizarea substanelor toxice, precum i a unor substane xenobiotice este influenat de numeroi factori endogeni i exogeni. Factorii endogeni sunt diveri: genetici, fiziologici (vrsta, sexul, alimentaia), starea de sntate, ritmul circadian. Factorii exogeni cuprind factorii farmacodinamici i de mediu. Factorii endogeni care influeneaz metabolizarea toxicelor Factorii genetici Diferenele de metabolizare, care apar frecvent ntre specii i chiar n cadrul speciei, se datoreaz factorului genetic. Studiul polimorfismelor genetice a permis elucidarea a numeroase aspecte legate de absorbia i metabolizarea substanelor xenobiotice. De exemplu, biotransformarea compuilor cumarinici, respectiv hidroxilarea aromatic, se realizeaz sub aciunea enzimei 7-cumarin hidroxilaza. Activitatea enzimei (moli/or/g ficat) difer de la o specie la alta: 1,0 la iepure, 0,5 la cobai, 0,3 le pisic, 0,0 la obolan i la oareci, astfel putndu-se explica toxicitatea selectiv a raticidelor cumarinice. Diferenele de metabolizare din cadrul aceleiai specii se datoreaz polimorfismelor genetice. Aceste aspecte au fost studiate la om, formnd o nou ramur a farmacologiei, farmacogenetica. Factorii fiziologici Capacitatea de metabolizare este dependent de vrst (animalele tinere au o capacitate mai sczut de metabolizare datorit dezvoltrii incomplete a echipamentului enzimatic parametabolic), sex (la masculi, metabolizarea prin intermediul enzimelor microzomale hepatice este mai rapid; la femele biotransformarea microzomal hepatic este mai redus, iar la cele gestante glucuronoconjugarea este redus la jumtate), alimentaie (carenele proteice, vitaminice, influeneaz

negativ posibilitile de detoxifiere). Starea de sntate Integritatea funcional a ficatului i rinichilor, are o influen marcant asupra metabolizrii toxicelor. Ritmul circadian Exist diferene individuale de la o zi la alta i chiar de la o or la alta n cursul aceleiai zile. Metabolizarea substanelor xenobiotice este influenat de ritmul circadian al funciei nervoase, al excreiei urinare, al concentraiei plasmatice de hormoni. Factorii exogeni care influeneaz metabolizarea toxicelor Factorii farmacodinamici Interfereaz competitiv cu substanele xenobiotice n procesul de metabolizare prin utilizarea acelorai enzime. Ca urmare, metabolizarea substanelor toxice este ntrziat sau chiar inhibat. Fenomenul de inhibiie enzimatic este complex, el datorndu-se inhibiiei competitive a acelorai enzime sau a cofactorilor, inhibiiei sintezei enzimelor, ncetinirii activitii enzimelor. Inhibiia duce la intensificarea efectelor toxice. Dintre substanele inhibitoare se pot cita: medicamente (cloramfenicolul, morfina, acidul paraaminosalicilic), poluani (insecticide organofosforice, tetraclorura de carbon etc.). Factorii de mediu Factorii de mediu influeneaz activitatea enzimatic, rezultnd astfel diferene de metabolism. Temperatura. Frigul, fiind un factor de stres prin axul hipofizo-suprarenalian, determin creterea activitii enzimelor microzomale hepatice. De exemplu, n condiii de temperatur sczut hidroxilarea acetanilidei se produce de dou ori mai intens. Presiunea atmosferic sczut reduce capacitatea organismului de metabolizare a substanelor xenobiotice. Zgomotul, factor de stres, crete capacitatea de metabolizare. Astfel, este intensificat evident hidroxilarea 2-naftilaminei. Radiaiile ionizante exercit o aciune complex, de activare n general a metabolismului substanelor xenobiotice, dar de diminuare a oxidrii microzomale prin inhibarea formrii NADPH. Condiiile de confort habitual: disconfortul influeneaz negativ activitatea citocromului P450, a hidroxilazelor (de exemplu, cea care metabolizeaz anilina) etc Eliminarea toxicelor din organism Din organism se elimin produii metabolizai i fraciunile netransformate. Substanele toxice prezint, n general, electivitate pentru o cale de eliminare, dar se pot elimina i simultan pe mai multe ci. Nu se poate stabili o legtur ntre calea de ptrundere a toxicului i organul de eliminare (de exemplu, atropina administrat subcutanat poate fi gsit n stomac; mercurul aplicat pe piele se regsete n intestin). Viteza de eliminare a toxicelor depinde de calea de administrare, de proprietile fizico chimice, de fixarea pe proteinele plasmatice i tisulare, de metabolizrile suferite, de calea de eliminare, de starea funcional a cii de administrare. Eliminarea reprezint ndeprtarea din snge, limf, lichid interstiial, celule, esuturi, a toxicilor i/sau a metaboliilor polari i ionizai. Calea, viteza, durata, gradul

eliminrii variaz n funcie de o serie de factori fizico-chimici i biologici. Nocivitatea unui toxic este cu att mai mare cu ct eliminarea sa este mai lent. n general, eliminarea se realizeaz pe cile: renal, digestiv, pulmonar, transcutanat. Calea digestiv prezint importan redus. Trebuie s se fac diferen ntre expulzarea prin vom i fecale a substanelor insolubile sau mai puin solubile, sau a celor care nu au fost absorbite i eliminarea substanelor care au ptruns n circulaia general. Eliminarea se poate face prin saliv (alcaloizi: chinina, stricnina; metale: mercurul, plumbul, bismutul; iodul), suc gastric (morfina, halogenii), bil (numai produii cu greutate molecular peste 400 kDa, srurile metalelor grele: plumb, mercur, crom, nichel; arsenul; alcaloizii). Calea renal este calea major pentru majoritatea toxicelor. Pe aceast cale se elimin substanele toxice cu greutate molecular mai mic de 150 kDa. Prin rinichi se elimin majoritatea srurilor metalice, iodurile, nitraii, nitriii, alcaloizii, pesticidele. Determinarea concentraiilor din urin are pentru unele toxice valoare de diagnostic. Calea pulmonar este cea mai rapid cale de eliminare. Eliminarea se face prin epiteliul alveolar, prin secreie bronhic sau nazal. Viteza de eliminare depinde de gradul de volatilitate. Pe aceast cale se elimin substanele gazoase (hidrogenul sulfurat, oxidul de carbon), metaboliii gazoi, substanele volatile (alcoolul, eterul, cloroformul, esenele vegetale). Pielea constituie o cale de eliminare pentru toxicele gazoase, volatile i pentru unele substane solide. Astfel, pe aceast cale se elimin alcaloizii, compuii de arsen, metalele grele, iodurile, bromurile, camforul. Glanda mamar reprezint o cale de eliminare pentru compui volatili (alcool, eter), baze organice (alcaloizi: cafein, morfin, chinin, antipirin), acizi (acid acetil salicilic, acid barbituric), pesticide, aflatoxine, ioni minerali (plumb, mercur, arsen, iod, brom).

ntrebri 1. Ce reprezint termenul de toxicocinetic ? 2. Prin ce modalitate ptrund n organism substanele toxice sub form de aerosoli ? 3. Care din urmtoarele substane se absorb prin transport activ ? 4. Care din mucoasele tubului digestive nu prezint importan n absorbia substanelor toxice? 5. Care din urmtoarele substane se pot absorbi transcutanat? 6. Care substane se absorb rapid prin calea intramuscular ? 7. Care din urmtoarele substane toxice se depoziteaz n esutul adipos ? 8. n care esut se depoziteaz aurul i argintul ? 9. Cum se numete fenomenul de stocare a toxicelor la nivelul oganismului ? 10. n care organ se acumuleaz stricnina? 11. Care din urmtorii compui nu sunt metabolizai la nivelul organismului? 12. Care din urmtorii factori influeneaz metabolizarea substanelor? 13. Care este cea mai rapid i mai important cale de eliminare a toxicelor din organism?