Demonstrarea efectului antiinflamator al AINS

Lp 3

Anestezicele nesteroidiene

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) reprezint o clas de medicamente care cuprinde numeroase substane active cu structur chimic variat, dar care au efecte comune: analgezic, antipiretic, antiinflamator. Mecanismul de aciune principal al AINS este reprezentat de blocarea ciclooxigenazei (COX), cu inhibarea sintezei de mediatori proinflamatori (leucotriene, tromboxan, prostaglandine).

AINS - MECANISM DE ACTIUNE (2)

ACID ARAHIDONIC

COX 1 constitutiva

COX 2 indusa

protectie g-I agregarea plachetelor mentine FPR

INFLAMATIE DURERE FEBRA

Inflamaia

Rspunsul inflamator este reacia normal a organismului pentru:

A lupta cu infeciile; A nltura detritusurile celulare ale celulelor distruse; Face parte din procesele de reparaie tisular.

Acest rspuns este complex i implic activitatea mai multor celule i a produilor acestora.

Inflamaia

Semnele clinice ale inflamaiei sunt:

Calor; Rubor; Tumor; Dolor.

Rspunsul inflamator apare n esuturile vascularizate ca rspuns la leziunea produs.

Inflamaia

Dup producerea leziunii se produce un rspuns imun nespecific: activarea leucocitelor:

neutrofile, eosinofils, basofils

Mastocitelor; Monocite; Lifocite.

Inflammatory mediators
Activated leukocytes at a site of inflammation release compounds which enhance the inflammatory response mainly cytokines and eicosanoids (arachidonic acid metabolites). But the complexity of the response is indicated by the range of many mediators: complement products, kinins (bradykinin) and the contact system (coagulation factors XI and XII, pre-kallikrein, high molecular weight kininogen); nitric oxide and vasoactive amines (histamine, serotonin and adenosine); activated forms of oxygen; platelet activating factor (PAF); metalloproteinases (collagenases, gelatinases, and proteoglycanase), etc.

Mediatorii inflamatori

Leucocitele activate la nivelul focarului de inflamaie elibereaz compui care sunt rspunztori de apariia inflamaiei cei mai importani fiind:
n special cytokine i Metabolii ai acidului arahidonic;

La nivelul locului inflamaiei gsim o multitudine de medicatori cum ar fi: complementul, kinine (bradikinina), factori ai coagulrii, oxid nitric, amine vasoactive (histamina), acid lactic, etc.;

{
Essential of Medical Pharmacology 5st Ed. (2003)

{
Clinical Pharmacology 9th Ed. (2003)

Cele mai importante celule i citokine inflamatorii n inflamaia cronic.

Formarea mediatorilor proinflamatori

Formarea mediatorilor proinflamatori pornete de la hidrolizarea glicerofosfolipidelor membranare, sub aciunea fosfolipazei A2, care duce la formarea de acid arahidonic. Acidul arahidonic este ulterior metabolizat pe 2 ci:

cea a ciclooxigenazei (COX) i cea a lipooxigenazei (LOX).

Ex
Fosfolipide

Stimul inflamator (+)

Fosfolipaza A2

In

Acid arahidonic
Cyclooxi genase (COX)

5-lipoxigenaza

15-lipoxigenaza

Endoperoxidaze

Leucotriene

Lipoxine

PGs

TxA2

Inflamaia
Membrana celular

Fosfolipaza A2

Acid arahidonic
Ciclo-oxigenaza Lipo-oxigenaza

Prostaglandine Vasodilataie, Efect algogen Efet pirogen

Leucotriene Chimiotactism Mucorrglare

INFLAMAIE

15

Formarea mediatorilor proinflamatori

COX (ciclooxigenaza) catalizeaz ciclizarea oxidativ a acidului arahidonic, cu formarea de endoperoxizi ciclici sau prostanoizi (PGG2, PGH2), care sunt precursori ai prostaglandinelor i tromboxanilor. Aciunea LOX (lipooxigenaza) asupra acidului arahidonic determin formare de hidroperoxizi (HPETE), din care se vor sintetiza ulterior leucotriene.

Fosfolipaza
Steroids

Acid arachidonic

Cyclooxigenaza
AINS -----

Lipooxigenaza
Inhibitori de ---------lipoxygenase

Prostaglandine
PGF2 algezia PGE2 pirexia PGI2 vasodilatator

PMNs

Mecanismul de aciune al substanelor antiinflamtorii.

Limphokine s

Mecanismul de aciune al AINS

Ciclooxigenaza (COX) se
gsete Fixat n reticulul endoplasmatic. Exist 3 izoforme: COX-1 (constitutiv) acioneaz n procesele fiziologice. COX-2 (inducibil) este indus n celulele inflamatorii de stimuli patologici. COX-3 (n creier).

PGE2 cauzeaz:

nhibiia seccreiei acide gastrice Contracia uterului gravid Contracia muchilor netezi gastrointestinali.

PGF2 efecte principale:

Contracia bronic; Contraci miometrului

PROSTAGLANDINE

PGI2 (prostaciclina) se gsete n endoteliul

vascular. Efecte principale: Vazodilataie; Inhibiia agregrii plachetare.

TxA2 (tromboxan) se gsete n plachete.

Efecte principale: Agregare plachetar Vazoconstricie

AINS - FARMACOCINETICA

Absorbia

complet (majoritatea)

Biodisponibilitatea
Difuzeaz mai lent n fluidul sinovial, unde nivelul conc. este mult mai stabil intervalul dozrii este mai lung dect T1/2 plasmatic Se leag n procent mare de prot. plasmatice, cant. de subst. liber (comp. activ)= relativ mic Fracia nelegat nu e dependent de doz, excepii: naproxen, fenilbutazona, salicilat. legarea scade la vrstinici,

AINS - MECANISM DE ACTIUNE (2)

COX-1: enzim constitutiv : are rol n homeostazia tisular. COX-2: enzim inductibil : este responsabil de producerea prostaglandinelo r mediatori ai inflamaiei.

COX 2 indus

INFLAMAIE DURERE FEBR

Mecanism de aciune a AINS:

CO2H

Acid arahidonic

COX-1 Constitutiv

AINS nespecifice

COX-2 Inductibil

COX-2 AIDNS Mucoasa GI Plachete sg.

ProstaglandinE

Prostaglandine Protecia mucosei gastro-intestinale

Tromboxan Mediaz durere, inflamaie, i febr

Hemostaz

Bakhle et al. Med Inflamm. 1996;5:305-323. Vane et al. Inflamm Res. 1995;44:1-10.

AINS - FARMACOCINETICA

clearance-ul AINS = metabolizare hepatic, rezultnd metabolii inactivi, ce sunt excretai prin urin; alte AINS (aspirina, sulindac, nabumeton) sunt convertite n metabolii activi ce produc efectele terapeutice;

farmacocinetica unor AINS poate fi afectat de bolile hepatice, renale i de vrsta naintat.

ANTIINFLAMATORIILE NESTEROIDIENE (AINS)

Au trei mari aciuni toate datorate inhibrii ciclooxigenazei i acidului arahidonic n celulele inflamatoare cu diminuarea sintezei prostaglandinelor.

ANTIINFLAMATORIILE NESTEROIDIENE (AINS)

Aciunea antiinflamatorie const n: scderea prostaglandinelor (PGE2, PGI2) cu rol vasodilatator vasodilataie i, indirect, scderea edemului. Inhibarea activitii de adeziune plachetar. Acumularea celulelor inflamatorii este, de asemenea, redus.

Aciunea AINS asupra inflamaiei

Membrana celular

Fosfolipaza A2
Cyclo-oxygnase COX2
Factori prostaglandin pro inflamatori Efecte benefice Anti-inflamatorie Antalgic Antipiretic

Acid arahidonic

A.I.N.S.

Cyclo-oxygnase COX1
Prostaglandine fiziologic Efets secondaires Toxicitate gastric Toxicitate renal prelungirea T.S. (timp de sngerare) 28

Efecte benefice ale AINS datorate inhibiiei sintezei de prostaglandine

1. Analgezie (0.3-0.6 g/zi)
Prevenirea durerii (aciune pe terminaiile nervoase;

2. Aciune antipiretic (0.3-0.6 g/zi)

n corelaie cu influena centrului termoreglator din hypothalamus;

3. Aciune antiinflamatorie (3-5 g/day)

n principal efect antiexudativ;

4. Aciune antitrombotic (30-100 mg/day)

n doze zilnice foarte mici;

AINS - FARMACOCINETICA (3)

Timp de actiune
SCURT

T1/2 ore
2

Prize/zi
3

Exemple
aspirina, indometacin, ibuprofen ketoprofen naproxen piroxicam tenoxicam fenilbutazona

SEMILUNG

12

1-2

LUNG FOARTE LUNG

25-45 60

1 la 1-2 zile

2. Mecanismul de aciune al AINS

Inhibarea producerii PG de ctre AIND este rspunztoare de majoritatea efectelor patologice produse de celulele implicate n procesul de inflamaie, dar interfereaz i cu funciile fiziologice ale acestor molecule.
n consecin, terapia de lung durat cu antiinflamatorii nespecifice este frecvent limitat de apariia efectelor adverse, n particular de eroziunile mucoasei gastrice.

Lllmann, Color Atlas of Pharmacology 2nd Ed. (2000)

Efecte adverse ale AINS datorate inhibiiei sintezei de prostaglandine

1. Leziuni ale mucoasei gastrice

Secundare efectului inhibitor al PGE; Inhibiia funciei plachetare (TxA2 sintetaza) Retenisa de Na+ i ap Secundare inhibiiei PGF2

2. Sngerare:

3. Scderea fluxului sanguin renal

4. Reacii astmatice i anafilactoide

Mecanismele prin care AINS pot induce leziuni mucoase gastrice

Lllmann, Color Atlas of Pharmacology 2nd Ed. (2000)

Incidena leziunilor mucoase gastrice proise de AINS

Mean
AINS Gastropatie Ulcer gastric Ulcer duodenal > 90 % 15 % 5%

Range
10 to 30% 4 to 10 %

Wolfe MM et al. N Engl J Med 1999;340:1888-1899

Reacii adverse gastrointestinale (10%): indigestie, reflux gastro-esofagian, eroziuni, ulcer peptic, hemoragii;

Gastroscopie endoscopic - fotografie

AINS i Plachetele/celulele endoteliale

AINS - REACTII ADVERSE

hepatice: creterea transaminazelor,
colestaz

renale: cretere tranzitorie a creatininei,

hiponatremie, hiperkaliemie, IRA,

nefropatie analgezic.

4. Efecte adverse asociate cu AINS

AINS Efecte pe funcia renal

Arteriola aferent
AINS, Volum sczut Perfuzie renal sczut

Arteriola eferent normal

PGs nu acioneaz

PGs produc vazodilataie cnd cresc angiotensina II sau catercholaminele

ACEI/ ARB

Inhibitorii COX
AINS
Inhibitori neselectivi ai COX-1/COX-2

Inhibitori ai COX-2
Selectivi (coxib)

Inhibitori ai COX-3
Antipiretice analgezice

Prefereniali

Inhibitori neselectivi ai COX-1/COX-2

(AINS clasice)
Salicilai Fenilacetai Indolacetai Enolai Fenamai Propionai Butilpirazolidone Pirazolidone

Derivai acizi

Inhibitori neselectivi ai COX-1/COX-2

DERIVAI ACIZI Salicilai Acid acetilsalicilic (Aspirin, 1899), Diflunisal Metil salicilat (revulsivant) Fenilacetai: Acelcofenac, Diclofenac Indolacetai: Indometacin, Sulindac Enolai (oxicami) Piroxicam, Lornoxicam, Tenoxicam Propionai Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen ALII (de uz mai rar) Pyrazolones: Fenazona, Propifenazona, etc. Pirazolidones: Oxyfenbutazona, Fenilbutazona

Mecanismul de aciune al aspirinei legtur covalent cu COX

Aspirina acioneaz asupra ambelor ciclooxigenaze COX-1 i COX-2 prin acetilarea lor.

Eliminarea salicilatului este iniial lent sau moderat. La acumulri de concentraii plasmatice mari de salicilat eliminarea se reduce spre zero.

{
Metabolismul aspirinei
Basic & Clinical Pharmacology 10th Ed. (2007)

Lllmann, Color Atlas of Pharmacology 2nd Ed. (2000)

Arachidonic acid
Cyclooxygenase (COX)) Endoperoxides

(-) >1 g/24 h

Aspirin
(-) 100 mg/24 h

Thromboxane A2 synthase
PGs TxA2

Salicilism

Aspirina
Doza-Efect: Mici: < 300mg Inhib agregarea plachetar. Medii: 300-2400mg/zi efecte antipiretic i analgezic Mari: 2400-4000mg/zi efecte anti-inflammatorii

Ibuprofen is a derivative of phenylpropionic acid.

In doses of 2.4 g daily it is is equivalent to 4 g of Aspirin in anti-inflammatory effect. Oral ibuprofen is often prescribed in lower doses (< 2.4 g/d), at which it has analgesic but not antiinflammatory efficacy. It is available in low dose forms under several trade names (e. g. Nurofen film-tabl. 400 mg). A topical cream preparation is absorbed into fascia and muscle. A liquid gel preparation of ibuprofen provides prompt relief in postsurgical dental pain. In comparison with indometacin, ibuprofen decreases urine output less and also causes less fluid retention. It is effective in closing ductus arteriosus in preterm infants, with much the same efficacy as indometacin.

Ibuprofen
Ibuprofenul este un derivat de acid fenilpropionic. Mecanismul de aciune const n inhibarea ciclooxigenazei cu micorarea sintezei prostaglandinelor i a altor compui de acest tip. Ibuprofenul are efect analgezic, antipiretic i antiinflamator.

Ibuprofen proprieti farmacocinetice

Ibuprofenul se absoarbe rapid din tractul gastro-intestinal, realiznd concentraia plasmatic maxim dup 1-2 ore. El se leag n proporie de peste 90% de proteinele plasmatice i are timpul de njumtire plasmatic de 0,9 2,5 ore. Timpul de njumtire plasmatic scurt nu permite acumularea produsului. n lichidul sinovial, ibuprofenul i menine concentraia stabil 2-8 ore dup ingestie; Concentraia sinovial maxim reprezint aproximativ o treime din cea plasmatic. Dup 24 de ore de la administrarea dozelor de 400 mg ibuprofen la intervale de 6 ore la mamele care alpteaz, cantitatea gsit n lapte a fost sub 1 mg.

Ibuprofen proprieti farmacocinetice

Ibuprofenul nu interfer cu aciunea enzimelor metabolizante. Se metabolizeaz n proporie de 90% n ficat, rezultnd 2 hidroxibuprofen i 2 - carboxibuprofen. Excreia se realizeaz predominant prin urin sub form de metabolii i sub form nemodificat (aproximativ 9%). La vrstnici parametrii farmacocinetici ai ibuprofenului nu sunt modificai.

Indometacin farmacocinetic
Absorbie bun dup administrare oral i rectal cu biodisponibilitatea de aproximativ 100%, concentraia plasmatic maxim (Cmax) atingndu-se la 1-3 ore dup administrare oral i 20-30 minute dup administrare rectal. Eliminarea total renal reprezint 1-3% din doza administrat i este complet dup 72 de ore.

Indometacin
Antireumatic, antiinflamator nesteroidian (AINS) foarte activ, analgezic i antipiretic slab; Este un inhibitor potent, neselectiv al COX dar inhib i fosfolipaza A i C; Inhib sinteza prosta-glandinelor i diapedeza polimorfonuclearelor, scade limfocitele B i T.

Diclofenc farmacocinetic

Bine absorbit oral, rapid i aproape total. Concentraiile plasmatice maxime (Cmax) se ating la aproximativ 2 ore dup administrare oral i la 20-30 minute dup administrare rectal. Dozele repetate nu duc la acumulare, concentraiile terapeutice utile fiind de 1-3 mcg/ml; T1/2 este de 1-3 ore; Biodisponibilitatea: 30-70%.

Ketoprofenul
Ketoprofenul este un antiinflamator nonsteroidian care inhib neselectiv CIX i lipooxigenaza; Inhib sinteza prostaglandinelor i a leucotrienelor. Are activitate antiinflamatorie, analgezic i antipiretic..

Eficiena ketoprofenului la doze de 100300 mg/zi n the tratamentul polartritei reumatoide, osteoartritei, dismenoree, etc.

Diclofenc farmacocinetic
Realizeaz concentraii sinoviale superioare celor plasmatice i de durat mai mare, ceea ce i confer o aciune de durat. Se leag de proteinele plasmatice n proportie de 99%. Este extensiv metabolizat n ficat prin conjugare sau oxidare (nucleul diclorofenil), Excretat n urin n proporie de 20-30% din doza administrat sub forma de metaboliti;

Diclofenc farmacocinetic

Aproximativ 90% din doza administrat este excretat n primele 96 h,

0, 7% din doz fiind excretat n urin sub form nemodificat i 5-10% sub form de diclofenac conjugat, 60% din doz se excret sub form de compui hidroxilai conjugai.

Insuficiena renal nu afecteaz excreia medicamentului; n acest caz eliminarea se realizeaz pe cale biliar sub form de conjugai ai metabolitilor. T1/2 este de 1-3 ore; biodisponibilitatea: 30-70%.

Diclofenac farmacodinamie
Diclofenacul inhib ciclooxigenaza. Efectul analgezic e determinat de dou mecanisme:

periferic (inhib sinteza prostaglandinelor) i central (inhib sinteza prostaglandinelor n sistemul nervos central i periferic).

Inhib agregarea plachetar.

Diclofenac farmacodinamie

n afeciunile reumatice, datorit aciunii antiinflamatorii i analgezice, preparatul reduce intensitatea durerilor la efort i n repaos, rigiditatea matinal, tumefierea articulaiilor. Manifest aciune analgezic exprimat n artralgiile de intensitate medie i grav de origine non-reumatic. n procesele inflamatorii postoperatorii i posttraumatice reduce intensitatea durerilor att n repaos, ct i la efort, de asemenea reduce edemul perifocal.

Mod de administrare
tratament de atac: 150 mg/zi, n trei prize; tratament de ntreinere: 75-100 mg/zi fracionat n 2-3 prize; dismenoree: 100 mg/zi, n dou prize. Copii: 2-3 mg/kg corp/zi.

Piroxicam

Antiinflamator nesteroidian (AINS) din clasa oxamilor inhibitor neselectiv al Cox-1/Cox-2, inhib migrarea PMN i leucocitelor; Acioneaz prin inhibarea sintezei prostaglandinelor i migrarea leucocitelor spre focarul inflamator inhibnd fagocitoza i eliberarea hidrolazei lizozomale; de asemenea inhib producerea anionului superoxid, exercit un efect de inhibare a agregrii plachetare; caracterizat prin activitate terapeutic ridicat n doze sczute, tolerabilitate mai bun dect a altor AINS.

Inhibitori COX-2
(1) Inhibitori selectivi COX-2 (Coxibs) Celecoxib Etoricoxib Parecoxib (2) Inhibitori prefereniali COX-2 Meloxicam Nimesulide Nabumetone

Inhibitori ai activitii (COX-2/COX-1)

Aspirin 155 Indometacin 60 Meloxicam 0,8
(Preferential COX-2 inhibitor) Classical NSAIDs

Etoricoxib

Parecoxib

Coxibs sunt inhibitori selectivi ai COX-2. Au efect antiinflamator, analgezic i antipiretic cu efecte sczute, secundare ulcerogasrice.

Coxibs pot produce infertilitate. Prezint risc prothrombotic cardiovascular.

Potenialul ulcerogenic al inhibitorilor prefereniali ai COX-2 Meloxicam, Nabumetone, and Nimesulide (Aulin) este semnificativ.

Fyziologia COXs (ciclooxigenazelor)

COX1 constutionnelle homostasie protection gastrique activation plaquettes fonction rnale COX2 inductible rgule inflammation douleur fivre prolifration

diffrentiation macrophage

cicatrisation, angiognse

physiologie
reproduction fonction rnale cardioprotection?

croissance : rein

66

Fosfolipidele membranare

Acid arahidonic
Anti-Cox 2

COX-1

Aspirina

COX-2

Thromboxane A2 Prostaglandine (Proagregante) (Reglaj al act. renale Protecie gastr)

Prostaglandine (Vazodilataie)

Inhibiia selectiv a COX 2

COX-2
ISCOX-2

COX-1
site actif locus activ

Acid arahidonic Acid arahidonic

poche latrale

canal COX-2 larg

Parte lateral
68

ISCOX2

Meloxicam

Antiinflamator nesteroidian (AINS) din clasa oxicamilor inhibitor selectiv al Cox-2, este un derivat al acidului enolic.; Actiunea antiinflamatoare, analgezic i antipiretic a preparatului este determinat de micorarea sintezei prostaglandinelor n rezultatul inhibiiei activitii enzimatice a ciclooxigenazei-2, care particip la sinteza prostaglandinelor n focarul inflamator. Meloxicamul influenteaz nensemnat asupra ciclooxigenazei-1, care particip la sinteza prostaglandinelor, ce protejeaz mucoasa tractului digestiv i asigur o circulaie renal adecvat.

Meloxicam farmacocinetoc
Absorbtia. Meloxicamul se absoarbe bine din tractul gastrointestinal. Concentratia plasmatic maxim la administrarea:

n doz unic de 7,5 mg a preparatului se determin peste 4-6 ore, constituind circa 0,41,0 g/ml, n doz de 15 mg constituie circa 0,8-2,0 g/ml.

Biodisponibilitatea preparatului constituie circa 90%.

Meloxicam farmacocinetoc

Distribuia. Se cupleaz cu proteinele plasmatice (n mare msur cu albuminele) n proporie de 99%.Concentraia meloxicamului n lichidul sinovial constituie 40-50% din concentraia plasmatic. Metabolismul. Biotransformarea are lor n ficat, preponderent prin oxidare cu formarea derivailor:

5-carboxil (60% din doza administrat) i 5-hidroximetil. Oxidarea inelului benzotiazolic duce la apariia metabolitului acidului oxamic.

Meloxicam farmacocinetoc

Eliminarea. Clearance-ul plasmatic constituie 8 ml/min.

Circa 50% se elimin cu urina, preponderent sub form de metabolii inactivi i circa 0,2% - sub form neschimbat; restul cu masele fecalele, dintre care 1,6% sub form neschimbata. T1/2 constituie 15-20 ore.

Comparative action between COX inhibitors 1. Analgesic action 2. Antipyretic action (+) (+)

COX-1/COX-2 inhibitors

COX-2 inhibitors (+) (+) (+)

3. Antiinflammatory action
4. Antiplatelet aggregatory 5. Gastric mucosal damage 6. Renal salt / water retention 7. Delay/prolongation of labor 8. Infertility 9. Ductus arteriosus closure 10. Aspirin-like asthma 11. Cardiotoxicity

(+)
(+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (-) (+) (+) (-)

(+) (+)
(-) (+) (+) (+) (+) (+) ? ? (+) (+)

PRESCRIERE PRACTICDOZE
AINS DOZA

ASPIRINA 3600 mg/24 ore KETOPROFEN 150-300 mg/24 ore NAPROXEN 500-750 mg/24 ore FENILBUTAZONA 200-400 mg/24 ore PIROXICAM 20 mg/24 ore DICLOFENAC 75-125 mg/24 ore IBUPROFEN 1600-2400 mg/24 ore