Complexul Major de Histocompatibilitate

De ce este nevoie sa cunoastem notiuni de baza despre Complexul Major de Histocompatibilitate???

1. Pentru a intelege principiile pe care se bazeaza testele de histocompatibilitate intre donor si acceptor, inainte de efectuarea unui transplant 2. Pentru a intelege principiile pe care se bazeaza testele de paternitate 3. Pentru a intelege una din cele mai importante etape pe parcursul desfasurarii raspunsului imun: procesarea si prezentarea antigenelor non-self

Cum s-a ajuns la descoperirea complexului major de histocompatibilitate

Linii inbred de soareci: toate genele sunt identice intre indivizii aceleiasi linii

ACCEPT: Histocompatibilitate

REJET: Lipsa histocompatibilitatii

Exista un substrat genetic la baza histocompatibilitatii

Ce este Complexul Major de Histocompatibilitate???

MHC Major Histocompatibility Complex Regiunea genetica codifica antigene de suprafata membranara

HLA Human Leukocyte Antigen

Distributia tisulara a MHC

MHC clasa I MHC clasa II

pe majoritatea celulelor nucleate + pe trombocite

pe celulele prezentatoare de antigen profesionale: limfocite B macrofage celule dendritice

Distributia tisulara a MHC

Tip celular Limfocite T Limfocite B Macrofage Alte celule prezentatoare de antige (celulele dendritice) Epiteliul timic Neutrofile Hepatocite Rinichi Hematii MHC clasa I +++ +++ +++ +++ MHC clasa II +/+++ ++ +++

+ +++ + + -

+++ -

Structura MHC

Structura MHC

Structura MHC

Structura MHC

Structura MHC

Structura MHC

Structura MHC

Structura cristalografica a moleculelor MHC

Geometria situsului de legare
Lant a Lant a

Peptid

Peptid

Lant b

b2-M

MHC de clasa I poate prezenta peptide mici (8-10 aminoacizi)

MHC de clasa II poate prezenta peptide de peste 13 aminoacizi)

Genetica histocompatibilitatii mecanisme de generare a diversitatii MHC

Desi moleculele MHC au fost descoperite in contextul transplantarii, fiind implicate in declansarea reactiilor rapide de rejet in cazul unui transplant intre persoane incompatibile

Rolul lor central ramane prezentarea antigenelor catre limfocitele T

Genetica histocompatibilitatii mecanisme de generare a diversitatii MHC

Principala functie a moleculelor MHC este de a lega fragmente peptidice derivate din patogeni si de a le prezenta pe suprafata celulara pentru a fi recunoscute de catre limfocitele T potrivite.

Activarea mecanismelor raspunsului imun si distrugerea/ anihilarea patogenului

Exista o puternica presiune selectiva asupra patogenilor care pot suferi mutatii genetice pentru astfel incat sa scape prezentarii in MHC

Pentru a impiedica succesul acestor mecanisme caracteristice patogenilor prin care s-ar putea evita declansarea raspunsurilor imune, MHC este

poligenic polimorfic

Genetica histocompatibilitatii mecanisme de generare a diversitatii MHC

Diversitate enorma a moleculelor MHC intre specii, precum si intre membrii aceleiasi specii.
Haplotip = combinaie de gene purtate de un singur cromozom al unei perechi, care controleaz sinteza unor proteine specifice Sursa diversitatii moleculelor MHC difera de cea a moleculelor de Ig sau TCR. Acestea din urma sunt generate printr-un proces continuu de rearanjari genice, prin diversitate jonctionala sau mutatii somatice, ceea ce duce la modificari pe parcursul vietii unui individ. In contrast, moleculele MHC exprimate de un individ nu se mai modifica pe parcursul vietii.

Genetica histocompatibilitatii mecanisme de generare a diversitatii MHC 1. poligenie

2. polimorfism

Sursa diversitatii moleculelor MHC nu este reprezentata de rearanjamente genice!!

3. codominanta

Genetica histocompatibilitatii mecanisme de generare a diversitatii MHC 1. poligenie

Exista mai multe gene (genele sunt duplicate) cu functie similara/ identica

Genetica histocompatibilitatii mecanisme de generare a diversitatii MHC 1. poligenie

HLA clasa I Regiune A B C

Produsi genici

HLA-A

HLA-B

HLA-C

Genetica histocompatibilitatii mecanisme de generare a diversitatii MHC 1. poligenie

HLA clasa II Regiune Produsi genici DR DP DQ

DR

DP

DQ

Harta simplificata a regiunii MHC la om Poligenie

Cromosomul 6
DP DQ DR B C A

b a

b a

b1

MHC Clasa II

MHC Clasa I MHC Clasa III

CLASA I: 3 tipuri de gene HLA-A, HLA-B, HLA-C

CLASA II: 3 tipuri de gene HLA-DP HLA-DQ HLA-DR CLASA III: compusi ai sistemului complement, proteine de soc termic, citokine

Genetica histocompatibilitatii mecanisme de generare a diversitatii MHC 2. polimorfism

Exista mai multe alele (variante) candidate pentru acelasi locus (gena).

Polimorfism
DP b a DQ b a DR b1 a B C A
Poligenie

DP b a
HAPLOTIP 1

DQ b a

DR b1 a

B C

DP b a
HAPLOTIP 2

DQ b a

DR b1 a

B C

Polimorfism alelic

HLA I 86 alele pentru HLA-A 185 alele pentru HLA-B 45 alele pentru HLA-C

HLA II 122 alele pentru HLA-DR

Polimorfism Frecventa acestor alele este diferita in functie de: -grupul etnic -localizarea geografica a populatiei
Frecventa (%)
Grupul de alele HLA-A1 HLA- A2 HLA- A3 HLA- A28 HLA- A36 caucazieni africani 15.18 28.65 asiatici 4.48 24.63

5.72
18.88 8.44

13.38
4.46 0.02

2.64
1.76 0.01

9.92
1.88

Genetica histocompatibilitatii mecanisme de generare a diversitatii MHC 3. codominanta Toate genele MHC, indiferent de varianta alelica, sunt dominante, iar exprimarea lor este codominanta, adica se exprima ambele gene alele de pe cromosomii omologi.

Codominanta (se exprima ambele gene alele de pe cromosomii omologi)

Modul de transmitere a MHC

DP DQ DR B C A DP DQ DR B C A

Parinti
DP DQ DR B C A DP DQ DR B C A

Mama

DP

DQ

DR

B C

DP

DQ

DR

B C

X
DP DQ DR B C A

Copii

DP

DQ

DR

B C

DP

DQ

DR

B C

Tata
DP DQ DR B C A

DP

DQ

DR

B C

Transmitere in bloc: fiecare parinte transmite, prin gameti, unul din cele doua haplotipuri, fiecare cu o probabilitate de 25%. Prin urmare, fiecare copil va fi semiidentic cu fiecare dintre parinti.

DP

DQ

DR

B C

De ce este necesara aceasta diversitate a moleculelor codate de MHC?

Polimorfismul si poligenia MHC-lui face ca patogenilor sa le fie imposibil sa isi altereze epitopii antigenici ca mecanism de evaziune a prezentarii in cupa MHC.

Fiecare individ uman are 6 tipuri de proteine HLA de clasa I si cel putin 6 tipuri de proteine HLA de clasa II: daca o proteina MHC nu poate prezenta un antigen, cu mare probabilitate acesta va putea fi prezentat de o alta proteina MHC

Astfel, fiecare specie poseda un numar foarte mare de modalitati de a prezenta antigenele provenite de la patogeni, astfel incat, chiar daca unii indivizi ai unei specii sau unele populatii mici, izolate, sunt mai susceptibili si incapabili de a prezenta unele antigene, specia per ansamblu nu este in pericol.

Concluziile cursului: caracteristicile moleculelor HLA

Fiecare individ uman prezinta 6 tipuri diferite de HLA

Fiecare locus HLA are o multitudine de variante/ alele

Frecventa acestor alele este diferita in functie de: -grupul etnic -localizarea geografica a populatiei

Concluziile cursului: caracteristicile moleculelor HLA

Diversitatea acestor molecule este enorma: Teoretic exista cca 6x1015 combinatii posibile

Mecanismele de generare a diversitatii MHC sunt: Poligenia (MHC este multigenic) Polimorfismul (MHC este multialelic) Codominanta Aceasta diversitate asigura protectia speciei in ansamblu si nu a individului

Concluziile cursului: functiile moleculelor HLA

1. Moleculele HLA sunt importante in controlul raspunsului imun; ele intervin in activarea limfocitelor T, prin prezentarea antigenelor proteice, proces numit restrictie MHC. 2. Moleculele HLA I si II reprezinta tinte pentru raspunsul imun in rejetul grefelor. 3. Tot ele sunt implicate in reactia grefa contra gazda. Acest tip de reactie apare la introducerea de celule imunocompetente intr-un recipient histoincompatibil incapabil sa le rejeteze (ex. un recipient imunodeficient). In aceasta situatie, celulele transplantate pot monta un raspuns fata de structuri ale gazdei.

Leaga fragmente peptidice derivate din patogeni si le prezinta pe suprafata celulara pentru a fi recunoscute de catre limfocitele T potrivite HLA-clasa I prezinta antigene endogene (provenite de la virusuri sau bacterii intracelulare) recunoscute de TCR-ul limfocitelor T CD8+ HLA-clasa II prezinta antigene exogene (provenite de la bacterii ce se multiplica in vezicule) recunoscute de TCR-ul limfocitelor T CD4+

Concluziile cursului: functiile moleculelor HLA

Importanta clinica a tiparii HLA

Teste de histocompatibilitate in vederea transplantului Teste de paternitate Teste pentru aprecierea riscului de a dezvolta anumite afectiuni:
HLA-B27 asociat cu spondilita anchilozanta HLA-DR4 asociat cu artrita reumatoida