9 HORMONI 9.

1 Generaliti Organismele pluricelulare posed celule difereniate care efectueaz activiti de nalt specializare, spre deosebire de organismele monocelulare care sunt capabile s efectueze toate funciile la nivelul aceleeai celule. Din aceast cauz, n organismele pluricelulare este necesar o comunicare continu ntre celulele individuale, comunicare care se realizeaz prin intermediul unor mesageri elaborai de la o celul la alta (Fig.9 !". #oleculele semnal (mesagerii" constituie deci sisteme distincte$ sistemul nervos i sistemul %ormonal. &n timp ce mesagerii aparintori sistemului nervos acioneaz interneuronal i cu viteze foarte mari, mesagerii %ormonali acioneaz mai lent, iar %ormonul eliberat de o celul a organismului poate aciona asupra oricrei altei celule din organism.

Fig. 9 !. 'eprezentarea general a interaciilor dintre molecula unui mesager i receptorul celular

#oleculele semnal aparintoare sistemului %ormonal se numesc hormoni i reprezint orice compus c%imic sintetizat i secretat de o celul, care influeneaz activitatea aceleeai celule sau a altei celule. (n %ormon poate influena activitatea mai multor tipuri de celule, put)nd induce rspunsuri celulare diferite. O celul poate recepiona unul sau mai muli %ormoni, rspunsul acesteea fiind fie identic, fie diferit. *ormonii sunt substane sintetizate n cantiti foarte mici de organismele pluricelulare, care manifest aciuni stimulatoare, e+citatoare sau in%ibitoare asupra diferitelor esuturi sau organe. De asemenea, influeneaz creterea i diferenierea celular i sunt implicai n reglarea i coordonarea unor funcii. (nii %ormoni, dup sintez i secreie necesit ve%icularea p)n la celula int. ,ceasta se realizeaz prin s)nge n cea mai mare parte i mai puin prin limf, lic%id cefalora%idian sau interstiial. &n procesul de ve%iculare, %ormonul poate fi legat slab sau puternic de diferite substane macromoleculare, de regul proteine plasmatice, din fraciile - sau . globulinelor. Dac legarea este puternic, %ormonul este inactiv i necesit, pentru eliberarea (activarea" lui, intervenia unor enzime specifice la nivelul celulei int. #a/oritatea %ormonilor peptidici i catecolaminele sunt solubili n ap i sunt transportai prin lic%idele biologice ca atare (sub form nelegat". *ormonii tiroidieni i steroidici au caracter %idrofob i de aceea sunt transportai prin lic%idele biologice, asociai cu proteine transportoare. 0a nivelul esuturilor int, celulele posed receptori %ormonali specifici, de natur proteic n cele mai multe cazuri. Receptorii hormonali sunt proteine alosterice, ale cror situsuri comunic prin intermediul tranziiilor conformaionale determinate de legarea %ormonului de situsul de legare. 1nteracia %ormon receptor este de natur slab (necovalent" reversibil i specific prin complementaritate geometric i c%imic. 'eceptorii %ormonilor %idrosolubili se gsesc la suprafaa celulelor, iar ai celor liposolubili se gsesc n interiorul acestora, deoarece %ormonii %idrofobi pot traversa relativ uor membrana celular prin difuzie simpl sau difuzie facilitat

239

(Fig. 9 2". 'eprezentarea grafic a receptorilor ocupai cu %ormon n raport cu concentraia %ormonului nelegat este o %iperbol (Fig. 9 4" n care palierul curbei indic ocuparea cu %ormon a tuturor situsurilor de legare de pe receptor.

Fig. 9 2. 5osibiliti de interacie %ormon receptor celular

Datorit concentraiilor foarte mici ale %ormonilor n organism, afinitile receptorilor pentru acetia sunt deosebit de mari. 6i specificitatea interaciei %ormon receptor este de asemenea mare, pentru contracararea concentraiilor mici ale %ormonilor.

Fig. 9 4. 7urba de saturare cu %ormon a receptorilor %ormonali

'eceptorii %ormonali se pot mpri n dou mari clase$ receptori care traverseaz membrana de mai multe ori i nu funcioneaz ca 8inaze (receptorii acetilcolinei i - sau . adrenergici, care leag catecolaminele"9 receptori cu mai multe catene polipeptidice, care traverseaz fiecare membran doar o singur dat i care pot funciona ca protein8inaze la nivelul resturilor de tirosin. ,semnrile structurale dintre analogii structurali %ormonali (agoniti" i receptori pot determina dezvoltarea unor interacii ntre aceste specii, urmat de declanarea unui rspuns celular. Dac interacia nu este urmat de un rspuns celular, analogul structural %ormonal se numete antagonist. 1ntensitatea rspunsului celular este dependent de numrul receptorilor i de gradul de ocupare al acestora cu liganzi. &n ma/oritatea cazurilor numrul receptorilor celulari este invers proporional cu concentraia sanguin a %ormonului, realiz)ndu se astfel o desensibilizare a esuturilor fa de %ormonul specific. :liminarea din organism a %ormonilor se realizeaz fie ca atare, fie dup catabolizarea lor n ficat. :liminarea %ormonilor din organism se poate realiza prin urin, fecale, transpiraie sau saliv.

2;<

9.2 Mecanisme generale de aciune ale hormonilor *ormonii, n genere, au efect principal i mai multe efecte secundare (%ormonii androgeni i estrogeni influeneaz n acelai timp organele genitale i unele procese metabolice". ,ciunile fiziologie ale %ormonilor sunt urmri tardive ale aciunii lor c%imice, de la nivelul celulelor int. Diversitatea structural a %ormonilor determin i mecanismele lor de aciune, care pot fi la nivelul$ membranei celulare9 biosintezei proteinelor9 sistemelor enzimatice intracelulare. 0a nivelul membranelor celulare, %ormonii pot aciona prin modificarea permeabilitilor celulare i prin interacii cu sistemele enzimatice legate de membrane. 5rin modificarea permeabilitii celulare, se realizeaz transportul unor molecule i ioni, la acest nivel, ca latur secundar a aciunii c%imice i sunt mediate unele procese bioc%imice intracelulare. (nii %ormoni, care au receptorul la nivelul membranelor celulare, stimuleaz activitatea adenilatciclazei din membrana celular, care catalizeaz scindarea adenozintrifosfatului (Fig. 9 3" i transformarea n adenozinmonofosfatul ciclic (al doilea mesager".

Fig. 9 3. =inteza intracelular a c,#5 ca mesager secund

2;!

,cesta, la r)ndul su la nivelul celulei int, faciliteaz formarea altor %ormoni (al treilea mesager" sau induce dezvoltarea unor efecte celulare sau bioc%imice (Fig. 9 ;".

Fig. 9 ;. #ecanismul %ormonal de activare prin intermediul c,#5

Dup legarea %ormonului de receptorul de suprafa celular, comple+ul rezultat cauzeaz activarea proteinei > cu >?5. 7omple+ul protein >?5 activeaz adenilatciclaza prezent n membrana celular i aceasta catalizeaz transformarea ,?5 n c,#5. c,#5 fie induce activarea unor enzime, fie induce biosinteza altui mesager pentru dezvoltarea unor efecte celulare sau bioc%imice. ,denilatciclaza i c,#5 se gsesc n celulele eucariote i procariote i /oac rol esenial n procesele reglatorii prin intermediul %ormonilor. c,#5 este unul din cei mai impotani mesageri secunzi, care acioneaz ca reglator intracelular, fiind implicat n reglarea neuronal, glandular, cardiovascular i a rspunsului imun, n cretere i dezvoltare. 7omunicarea dintre receptori i adenilatciclaz este indirect i se realizeaz prin intermediul unor proteine mobile, prezente pe faa citoplasmatic a membranei, care aparine proteinelor >. 5roteinele > au n comun puterea lor de %idroliz asupra >?5, ele funcion)nd ca >?5 aze, situsul lor activ fiind ocupat fie de >?5 (stimuleaz activitatea adenilatciclezei" fie de >D5 (nu stimuleaz activitatea adenilatciclazei" n prezena ionilor de magneziu. 7oncentraia intracelular a c,#5 este reglat prin intervenia unui numr de dou enzime$ adenilatciclaza i fosfodiesteraza, care determin sinteza respectiv degradarea moleculei (Fig. 9 3". (n e+emplu sugestiv de intervenie a c,#5 n procesele bioc%imice este lipoliza triacil glicerolilor, n prezena lipazelor, cu formarea glicerinei i a acizilor grai (Fig. 9 @".

Fig. 9 @. #edierea %ormonal a lipolizei triacilglicerolilor

5rintre %ormonii mediai de c,#5 se nt)lnesc ,7?*9 0*9 ?=*9 vasopresina9 ocitocina9 insulina, glucagonul. 0a nivelul biosintezei proteice %ormonii intervin prin activarea sintezei m'A,, care servesc ca matri pentru ribozomi pentru formarea lanurilor polipeptidice. 0a acest nivel intervin n special %ormonii steroizi i %ormonii tiroidieni, care posed receptori

2;2

intracelulari.'eceptorii intracelulari %ormonali sunt proteine puin abundente, care permit legarea %ormonilor i legarea la DA, pentru activarea transcripiei. 0egarea %ormonului de domeniul polipeptidic al receptorului induce dezvoltarea unor modificri conformaionale, care activeaz alt receptor cu formarea unui %omodimer capabil s recunoasc specific secvene de DA, localizate n regiunea de promotare a genelor (Fig.9 B" pe care aceti receptori le regleaz (?abelul 9 !". &n absena %ormonilor, receptorii sunt se c%estrai de anumite proteine care sunt localizate n citoplasm sau nucleu.

Fig.9 B. ,ctivarea receptorilor %ormonali intracelulari prin legarea %ormonilor ?abelul 9 !. 'eglarea specific a unor gene de unii %ormoni steroizi sau tiroidieni, pentru biosinteza unor proteine

Hormonul i proteina iosinteti!at Glucocorticoi!i ?riptofano+igenaza >lutaminsintetaza - Fetoproteina -2 >lobulina ?irosinaminotransferaza "strogeni ,po C >lucozo @ fosfatde%idrogenaza 7onalbumina #ndrogeni ,ldolaza . >lucuronidaza $rogestine (teroglobina 1%2&'(ihidro)icolecalci*erol Ostercalcina 5roteina de legare a calciului Hormoni tiroidieni 5rolactina *ormonul de cretere 7arbamoilfosfatsintetaza - >licerofosfatde%idrogenaza 2;4

Organul iosinteti!ator Ficat Ficat i retin Ficat Ficat Ficat Ficat (ter Ficat 5rostat 'inic%i (ter #duv 1ntestin *ipofiza *ipofiza Ficat Ficat

0a nivelul sistemelor enzimatice, %ormonii intervin n stimularea proceselor catalitice, prin fi+area pe centrul alosteric macromolecular (Fig.9 Da" prin fi+area pe o protein care are capacitatea de a activa enzima (Fig.9 Db" sau legarea %ormonului de receptorul %ormonal, care nu acioneaz direct asupra enzimei, ci prin intermediul altei proteine acceptor (Fig.9 Dc". ?oate aceste interacii sunt reversibile i sunt sub controlul legilor termodinamicii. *ormonii sunt deci mesageri c%imici care realizeaz comunicarea bioc%imic intracelular i intercelular. (nele organisme biosintetizeaz i elimin unele substane, care sunt interceptate de alte organisme ale aceleeai specii i care ndeplinesc rol %ormonal. ,cestea se numesc *eromoni i au rol preponderent n fenomenele se+uale dar pot avea rol i n interaciile sociale.

Fig.9 D. 5osibile mecanisme de aciune ale %ormonilor

9.+ ,lasi*icarea hormonilor 5entru %ormoni, de a lungul timpului, s au propus mai multe variante de clasificare. 7ele mai cunoscute sunt n funcie de distana la care acioneaz i n funcie de natura c%imic a acestora. Dependent de distana la care acioneaz, %ormonii pot fi$ autocrini, paracrini, endocrini. Dependent de natura c%imic, %ormonii pot fi$ peptidici i polipeptidici9 steroizi i derivai ai acizilor grai9 derivai ai aminoacizilor. Hormonii autocrini au capacitatea de a aciona la nivelul celulei care le a indus biosinteza (Fig. 9 9". 1nterleu8inele fac parte din clasa %ormonilor autocrini i permit comunicarea ntre celule, dar i activarea acestora spre un proces proliferativ sau spre e+primarea unei funcii. 1nterleu8ina 2 are capacitatea de a stimula proliferarea celulelor ?, celule care sunt capabile s recunoasc i s lege specific epitopii antigenelor, n vederea asigurrii aprrii imune. 2;3

Fig. 9 9. ,ciunea %ormonilor autocrini la nivelul receptorilor celulelor care i au biosintetizat

Hormonii paracrini sunt capabili de a aciona asupra celulelor care au aceeai natur cu celula care le a indus biosinteza, dar nu acioneaz direct asupra acesteea (Fig. 9 !<".

Fig. 9 !<. ,ciunea %ormonilor paracrini la nivelul receptorilor tisulari

Hormonii endocrini acioneaz asupra celulelor aflate la distan mare de celulele care i a sintetizat (Fig. 9 !!" dup ce acetia au fost ve%iculai prin s)nge.

Fig. 9 !!. ,ciunea la distan a %ormonilor endocrini

2;;

=istemul endocrin uman secret un numr mare de %ormoni care au rol n$ meninerea %omeostaziei9 rspunsul fa de stimulii e+terni9 desfurarea i propagarea unor procese ciclice. 7entrul reglrii nervoase al ntregului sistem %ormonal endocrin este hipotalamusul. Hipo*i!a este glanda supraordonant, deoarece %ormonii sintetizai la acest nivel acioneaz asupra altor glande, asigur)nd dezvoltarea acestora c)t i secreia altor %ormoni (Fig. 9 !2". 0a r)ndul ei, %ipofiza, pe baza unui mecanism de retroreacie, i regleaz activitatea secretorie n funcie de concentraia %ormonilor periferici circulani. *ipotalamusul acioneaz asupra sistemului endocrin pe trei ci distincte$ controlul indirect prin eliminarea %ormonilor reglatori, care este calea cea mai comun prin care %ipotalamusul stimuleaz sau in%ib eliberarea %ormonilor din %ipofiza anterioar (>*9 ?=*9 ,7?*9 F=*" care, la r)ndul lor, stimuleaz eliberarea altor %ormoni la nivelul altor esuturi9 eliberarea direct de %ormoni de %ipotalamus n %ipofiza posterioar, unde se stoc%eaz p)n la utilizare (c)nd sunt necesari"9 controlul neuronal direct al suprarenalei de ctre %ipotalamus, n urma cruia se pot elibera catecolaminele din medulosuprarenal.

Fig. 9 !2. *ipotalamusul i %ipofiza, centre ale reglrii sistemului %ormonal endocrin

9.+.1 Hormoni cu structur peptidic i polipeptidic 5rincipalii %ormoni cu structur peptidic i polipeptidic i esuturile la nivelul crora sunt sintetizai i secretai sunt prezentate n tabelul 9 2. =omatotropina i prolactina sunt %ormoni polipeptidici care conin n macromoleculele lor !9! i respectiv !99 resturi de aminoacizi, fac parte din grupul %ormonilor somatotropi i sunt biosintetizai la nivelul %ipofizei. -omatotropina (%ormonul de cretere" uman posed un singur lan polipeptidic de 3; 8D care are punctul izoelectric @,DD uniti p*. =ecreia somatotropinei se afl permanent sub controlul factorului de eliberare al somatotropinei i al somatostatinei (factorul in%ibant". =ecreia somatotropinei este influenat de asemenea de unii factori umorali sau neurogeni

2;@

(?abel 9 4". =omatotropina acioneaz n special n procesele de cretere postnatal, control)nd creterea, dezvoltarea sc%eletului i a esuturilor moi prin implicarea n procesele metabolice fundamentale. ,stfel, somatotropina influeneaz metabolismul protidic prin intensificarea proceselor anabolice, materializate prin creterea concentraiei proteinelor musculare i plasmatice i scderea eliminrilor azotului din organism.
?abel 9 2. 5rincipalii %ormoni cu structur peptidic i polipeptidic din organismul uman

Hormonul Factorul de eliberare a corticotropinei (7'F" Factorul de eliberare a gonadotropinei (>n'F" Factorul de eliberare a tirotropinei (?'F" Factorul de eliberare a %ormonului de cretere (>'F" =omatostatina ,drenocorticotrop%ormonul (,7?*" Folitropina (F=*" 0uteotropina (0*" ?irotropina (?=*" =omatotropina (>*" . :ndorfina 5rolactina Easopresina Ocitocina >onadotropina corionic (7>" 1nsulina =omatostatina >lucagon 7alcitonina 5aratiroid%ormonul (5?*" :ritropoietina 'enina >astrina =ecretina 7olecisto8inina =omatomedine

Organul de origine *ipotalamus *ipotalamus *ipotalamus *ipotalamus *ipotalamus ,deno%ipofiza ,deno%ipofiza ,deno%ipofiza ,deno%ipofiza ,deno%ipofiza ,deno%ipofiza ,deno%ipofiza Aeuro%ipofiza Aeuro%ipofiza 5lacent 5ancreas 5ancreas 5ancreas ?iroida 5aratiroida 'inic%i 'inic%i =tomac 1ntestin 1ntestin Ficat

0a nivelul metabolismului glucidic somatotropina e+ercit un efect antagonist insulinei, in%ib)nd glicoliza i stimul)nd gluconeogeneza %epatic. 0a nivelul circuitului %idromineral somatotropina crete retenia ionilor de calciu, magneziu i fosfat. =omatotropina intervine, de asemenea, n procesele de accelerare ale catabolismului acizilor grai prin . o+idare, prin accelerarea biosintezei acetilcoenzimei ,. De asemenea, favorizeaz mobilizarea triacilgliceridelor de rezerv i lipoliza acestora, induc)nd creterea concentraiei acizilor grai plasmatici. =ecreia e+cedentar a %ormonului de cretere conduce la gigantism, iar secreia diminuat la nanism. Dac dup oprirea creterii organismului se produce o secreie e+cedentar de somatotropin, se instaleaz acromegalia, care se materializeaz prin creterea n volum a limbii, ngroarea pielii i mrirea urec%ilor.

2;B

?abel 9 4. Factori care influeneaz secreia somatotropinei

.actori care mresc secreia *ipoglicemia (foamea" (remia crescut =tres ul 1nfeciile ?raumatismele :moiile ,ntagonitii . adrenergici ,gonitii - adrenergici >lucagonul :strogenii Easopresina

.actori care scad secreia *iperglicemia *iperlipemia Obezitatea *ipotiroidismul ,ntagonitii - adrenergici ,gonitii . adrenergici 0ipsa emoiilor

$rolactina controleaz iniierea i ntreinerea lactaiei dup natere, c)nd scade nivelul estrogenilor i al progesteronei, care sunt %ormoni antagoniti. :fecte in%ibitoare asupra secreiei prolactinei au %ipotalamusul i dopamina eliberat de terminaiile nervoase dopaminergice. *istidina i isoleucina stimuleaz secreia prolactinei. Aivelul concentraiei prolactinei prezint variaii diurne cu valori ma+ime n timpul somnului. ,orticotropina uman (,7?*" este o polipeptid care conine 49 resturi aminoacizi, n care zona dinspre captul aminoterminal are caracter bazic, iar cea dinspre captul carbo+iterminal are caracter acid (Fig. 9 !4".

Fig. 9 !4. =tructura corticotropinei umane

Ciosinteza corticotropinei se realizeaz n celulele acidofile din adeno%ipofiz i este dependent de concentraia %ormonilor corticosteroizi circulani, c)t i de unele situaii

2;D

(e+citaii termice, rniri, infecii, stri psi%ice". 0a nivelul %ipotalamusului, sinteza i secreia corticotropinei sunt reglate de %ormonul %ipotalamic eliberator. =ecreia corticotropinei are un ritm diurn, fiind ma+im ntre orele ! i 3. 'olul biologic esenial al %ormonului corticotrop este n stimularea corticosuprarenalei prin secretarea %ormonilor glucocorticoizi. 1ntervine de asemenea n biosinteza %ormonilor steroizi i induce creterea concentraiei c,#5. 7orticotropina stimuleaz transportul activ al za%aridelor i e+ercit un efect %iperglicemiant prin activarea proceselor de transformare a aminoacizilor i a acizilor grai n glucoz. De asemenea faciliteaz eliminarea azotului amoniacal, rezultat e+cedentar n procesele de gluconeogenez, stimuleaz lipogeneza i retenia apei i a azotului. Din clasa %ormonilor %ipofizari glicoproteici fac parte tireotropina (?=*" i gonadotropinele (F=*, 0* i %7>" care au o origine ancestral comun. ?oi cei patru %ormoni au o structur dimer (-,." n care subunitatea - este identic i constituit din 9@ resturi de aminoacizi. 5rin intermediul resturilor de asparagin sunt legate covalent c)te dou lanuri oligoza%aridice de fiecare subunitate - . =ubunitatea . induce specificitatea %ormonilor prin compoziia n resturi de aminoacizi. Doar la nivelul lanului . din gonadotropina corionic (%7>" sunt legate ; uniti oligoza%aridice la celelalte lanuri . fiind legate c)te dou uniti oligoza%aridice. Hormonul tireotrop este sintetizat de %ipofiza anterioar i acioneaz asupra glandei tiroide stimul)nd secreia %ormonilor tiroidieni iodurai i creterea masei glandulare. ?ireotropina este implicat de asemenea n creterea metabolismului bazal i scderea glicogenului %epatic. =inteza i secreia ?=* se realizeaz printr un mecanism de feed bac8 n care particip %ormonul %ipotalamic de eliberare a tireotropinei. Hormonii gonadotropi sunt secretai pe msura maturrii se+uale i au rolul de a controla creterea i dezvoltarea glandelor se+uale, dar i activitatea glandelor se+uale, fr deosebire de se+e. Deosebirea esenial dintre %ormonii gonadotropi i cei se+uali const de fapt n ultima caracteristic, anterior amintit. ?=* stimuleaz secreia %ormonilor gonadotropi glicoproteici$ luteotrop, folitrop i gonadotropina corionic. Hormonul stimulator al *oliculilor (F=*" faciliteaz la femei creterea i dezvoltarea glandelor se+uale, iniiaz ciclul genital, stimuleaz producerea estrogenilor, dezvoltarea oului i desprinderea lui din foliculul ovarian i migrarea lui n uter. Aivelul ridicat al concentraiei F=* feminin este indicatorul cel mai sensibil al unei funcii ovariene deficitare. 0a brbat, F=* induce sinteza proteinei transportoare de testosteron, la nivelul testiculului i activeaz la acelai nivel celulele germinative stimul)nd spermatogeneza. Aivelul F=* masculin este invers proporional cu nivelul spermatozoizilor, creterea concentraiei F=* fiind un indice al spermatogenezei deficitare. Hormonul luteotrop (0*" la femei iniiaz ovulaia i induce sinteza de estrogeni i progesteni, favoriz)nd astfel maturarea foliculilor, ovulaia, formarea corpului galben (acumularea carotenoidelor n ovar". 0a brbai, 0* stimuleaz producerea %ormonilor androgeni i dezvoltarea caracterelor masculine secundare. Gonadotropina corionic (%7>" este sintetizat de placent i prezint activitate asemntoare cu cea a %ormonului luteotrop. /asopresina i ocitocina sunt %ormoni neuro%ipofizari nonapeptidici, care difer prin dou resturi aminoacidice (Fig. 9 !3". Dac vasopresina are caracter bazic pronunat (p1 F !<,9" ocitocina are un caracter bazic mai slab datorit substituirii restului de arginin cu cel de leucin. Easopresina G %ormonul antidiuretic (,D*" particip la %omeostzia osmolaritii i volumului fluidelor e+tracelulare prin reglarea eliminrilor renale de ap. ,cest %ormon mrete permeabilitatea pentru ap a membranei luminale a epiteliului tubular, prin creterea numrului de canale pentru ap. 7reterea osmolaritii plasmei (%emoconcentrarea" i scderea volumului fluidului e+tracelular sunt stimulii fiziologici pentru secreia vasopresinei,

2;9

care prin retenia de ap, restabilete volumul i concentraia s)ngelui. Diminuarea biosintezei vasopresinei poate determina e+creia e+cedentar a apei i apariia diabetului insipid.

Ocitocina Fig. 9 !3. =tructurile vasopresinei i ocitocinei

=ecreia ocitocinei este indus prin mecanisme neuroumorale de la nivelul uterului sau glandei mamare. ,cest %ormon are aciune contractil asupra musculaturii netede a uterului fiind implicat n iniierea travaliului pentru e+pulzarea ftului, aciune antagonic fa de cea determinat de progesteron. Ocitocina are aciune contractil i asupra celulelor mioepiteliale din /urul alveolelor mamare i prin aceasta favorizeaz e/ecia laptelui. 0a nivelul celulelor insulare 0anger%aus pancreatice se secret patru polipeptide cu rol %ormonal$ insulina, glucagonul, somatostatina i polipeptidul pancreatic. 7elule C pancreatice secret insulina iar cele de tip , secret glucagonul, %ormoni cu rol esenial n reglarea %omeostaziei glicemice. 7elule D pancreatice secret somatostatina care regleaz secreia de insulin i glucagon prin mecanism paracrin, iar celule F secret polipeptidul pancreatic care este implicat n reglarea unor funcii ale tractului gastrointestinal. Insulina este un polipeptid constituit din ;! resturi de aminoacizi repartizai n dou catene distincte (, i C" (Fig. 9 !;". &n prezena unor ioni divaleni (zinc, mangan, magneziu" insulina formeaz agregate (dimeri, tetrameri, %e+ameri". 0a nivelul pancreasului insulina se gsete sub forma inactiv %e+amer, iar la nivel circulator sub form activ de monomer . 1nsulina are doi precursori preproinsulina i proinsulina care sunt clivai secvenial pentru formarea %ormonului activ. Dup transportul preproinsulinei n aparatul >olgi din reticulul endoplasmatic, aceasta este transformat sub aciunea endopeptidazelor i e+opeptidazelor, n insulin activ. 1nsulina activ este constituit din dou catene polipeptidice, n configuraie elicoidal, unite prin intermediul unor puni disulfur. Din pancreas, insulina activ este secretat n s)nge de unde este recepionat prin intermediul receptorilor specifici membranari. =ecreia insulinei este reglat n principal prin nivelul glicemiei, dar poate fi reglat i prin intermediul altor monoza%aride uor metabolizabile (manoz, fructoz" a unor aminoacizi liberi (lisin, arginin, leucin". =ecreia insulinei este stimulat i prin intermediul unui polipeptid eliberat de mucoasa duodenal i /e/unal, la ingestia de glucoz. =omatostatina, prin aciunea paracrin, in%ib secreia insulinei la nivelul pancreasului ca i agonitii - adrenergici biosintetizai sub controlul sistemului nervos i secretai n stres i traume. >lucozamina i unii acizi organici liberi se comport ca in%ibitori ai secreiei insulinei (Fig. 9 !@a". ?impul de n/umtire al insulinei este foarte mic (4 ; min" la nivelul ficatului inactiv)ndu se prin dou mecanisme$ proteoliza specific la nivelul ntregii molecule9 distrugerea legturilor disulfur n prezena glutationului i a glutationinsulin trans%idrogenazei.

2@<

?oate esuturile posed receptorul pentru insulin i sunt apte s rspund la mesa/ele acestui %ormon. 'eceptorul insulinic activat are activitate protein8inazic, determin)nd iniierea unei cascade de fosforilri i respectiv sinteza unor proteine reglatoare, care e+prim efectele celulare specifice insulinei. 5rin mecanismul de e+ocitoz endocitoz, insulina determin redistribuirea unor proteine, care faciliteaz transportul unor substane nutritive n celule i respectiv depozitarea substanelor e+cedentare sub form de glicogen, lipide, proteine.

Fig. 9 !;. 1nsulina i precursorii si

2@!

1nsulina determin de asemenea formarea unor mesageri secunzi (glucozamin, inozitol ! fosfat". 1nsulina favorizeaz toate cile de utilizare a glucozei n ficat, muc%i i esutul adipos. ,stfel, glucoza este depozitat ca glicogen i este transformat n acizi grai, care sunt ncorporai n triacilgliceroli i eliberai n flu+ul sanguin ca E0D0. &n muc%i, glucoza este transformat n glicogen sau este utilizat n scopuri energetice. &n esutul adipos, glucoza se transform n glicerofosfat i respectiv n triacilgliceroli. 0a nivelul ficatului, insulina e+ercit aciune puternic antigluconeogenetic prin represia fosfoenolpiruvatcarbo+i8inazei. 0a nivelul muc%iului, insulina stimuleaz sinteza proteic i faciliteaz transportul aminoacizilor cu radicali neutri. 1nsulina intervine i la nivelul transcrierii genelor i n stimularea proliferrii unor celule, acion)nd ca factor de cretere. &n carena insulinic se dezvolt n organism %iperglicemia, glucozuria, cetonuria i se instaleaz diabetul za%arat. Glucagonul este un polipeptid care conine 29 resturi de aminoacizi, printre care i triptofanul i metionina care nu se nt)lnesc n structura insulinei. =e biosintetizeaz n pancreas, stimularea secreiei fiind determinat de nivelul seric sczut al glicemiei i de nivelul ridicat al epinefrinelor (Fig.9 !@b". ,minoacizii . adrenergici stimuleaz de asemenea secreia glucagonului, iar somatostatina in%ib secreia.

Fig.9 !@. 'eglarea secreiei insulinei (a" i a glucagonului (b" din celulele pancreatice

>lucagonul este antagonistul insulinei determin)nd creterea glicemiei prin gluconeogenez i diminu)nd ritmul glicolizei i al transformrii glucozei n acizi grai. 0a nivelul muc%iului, glucagonul nu influeneaz metabolismul glucidelor, iar la nivelul esutului adipos stimuleaz lipoliza i in%ib lipogeneza. >lucagonul se leag prin intermediul receptorilor membranari celulari activ)nd protein8inaza i adenilatciclaza, determin)nd creterea fosforilrii enzimelor. &n urma cascadei de activri i in%ibri se realizeaz reglarea enzimatic a metabolismului lipidic i glucidic. 5revenirea %ipoglicemiei se realizeaz fie prin secreia glucagonului, fie prin intermediul receptorilor %ipotalamusului, care rspund concentraiilor /oase de glucoz sanguin prin secreia epinefrinei i elaborarea ,7?* i a %ormonului de cretere, care acioneaz antagonic cu insulina (Fig. 9 !B".

2@2

Fig. 9 !B. ,ciunea glucoreglatoare a %ormonilor -omatostatina este %ormonul polipeptidic pancreatic cu aciune paracrin asupra secreiei insulinei i glucagonului c)t i a unor %ormoni gastrointestinali (secretin, colecisto8inin". De a lungul tubului digestiv sunt secretate numeroase substane cu activitate %omonal, cu rol n tranzitul alimentar, absorbie i digestie, a cror structur este de natur polipeptidic. -ecretinele sunt secretate n /e/un i duoden i datorit prezenei resturilor de arginin n moleculele lor, prezint caracter bazic. =ecreia acestora se datoreaz atingerii mucoasei duodenale de coninutul acid al stomacului. =ecretinele determin stimularea secreiei de ap i bicarbonat, de pancreas, n vederea ani%ilrii e+cedentului de acid de la nivelul duodenului sau intestinului subire. ,olecisto0ininele sunt peptide active care conin nte 3 i 49 resturi de aminoacizi, care au rolul de a stimula secreia pancreatic i contracia vezicii biliare. =unt biosintetizate i secretate la nivelul mucoasei duodenale i al /e/unului pro+imal. Gastrinele sunt peptide constituite din !39 !B i 43 resturi de aminoacizi, sunt biosintetizate de mucoasa gastric. >astrinele au rolul de a stimula secreia acidului clor%idric i a pepsinei la nivelul mucoasei gastrice. 5rin mecanism de feed bac8, acidul clor%idric, n concentraie mare n sucul gastric, i prezena e+cedentar a altor %ormoni gastrointestinali, determin in%ibarea gastrinelor. 7reterea concentraiei gastrinei n ser este asociat de regul cu ulcerele duodenale, infeciile cu *elicobacter 5Hlori, tumori i leziuni canceroase. =omatostatina este %ormonul care are capacitate in%ibant asupra gastrinelor, secretinelor sau colecisto8ininelor.

2@4

Hormonul polipeptidic paratiroidian (5?*" i calcitonina sunt implicai n %omeostazia calciului e+tracelular acion)nd asupra intestinului, rinic%iului i osului. 7alcitonina este %ormonul polipeptidic constituit din 42 resturi aminoacizi. &ntre dou resturi de cistein aflate n poziiile ! i B se realizeaz o legtur disulfur (Fig. 9 !D" a crei distrugere determin inactivarea %ormonului. Ciosinteza calcitoninei se realizeaz la nivelul tiroidei sub efectul stimulator al adenilatciclazei. 7alcitonina diminueaz resorbia calciului din oase i crete eliminrile acestui ion i a fosfailor prin urin. :fectul %ipocalcemiant al calcitoninei este foarte rapid, deficiena sau e+cedentul acesteea neinduc)nd tulburri eseniale ale metabolismului calciului, ca n cazul %ipo sau %ipertiroidismului.

Fig. 9 !D. =tructura calcitoninei

Hormonul paratiroidian (5?*" este constituit dintr un lan polipeptidic de D3 resturi aminoacidice, din care lipsete cisteina. ,stfel, scderea calcemiei i creterea vitezei de degradare a %ormonului sunt factorii eseniali care influeneaz creterea vitezei de secreie a acestuia. 'olul parat%ormonului este mobilizarea ionilor de calciu din oase i in%ibarea resorbiei fosfailor la nivelul tubilor filtrani renali, antagonic calcitoninei. De asemenea %ormonul tiroidian in%ib e+creia renal a calciului i faciliteaz absorbia intestinal a aceluiai ion. 0a nivelul osului (osteoblati, osteocite, osteoclati" influeneaz degradarea matricei organice i solubilizarea mineralelor cu eliberarea, n lic%idele e+tracelulare, a ionilor de fosfat i calciu. :fectul %ipercalcemiant al paratiroid %ormonului prin intervenia renal este mai rapid dec)t prin intervenia la nivelul osului, dar aceast ultim form de intervenie este mai eficient. O cretere a calcemiei, provocat de un e+ces de %ormon paratiroidian induce creterea secreiei calcitoninei care e+ercit aciune %ipocalcemiant (Fig. 9 !9". *ipocalcemia, %iperfosfatemia i alcaloza sanguin sunt simptomele tetaniei paratiroidiene. Renina este %ormonul polipeptidic biosintetizat n rinic%i care are rolul de a stimula, prin intermediul angiotensinei, corte+ul suprarenal pentru biosinteza aldosteronului. 'enina este un angiotensinogen prin faptul c dup secreia n s)nge, particip la obinerea unui decapeptid, biologic inactiv (angiotensina 1" care se transform ntr un octapeptid biologic activ ( angiotensina 11" n prezena unor depeptidaze (Fig. ; !;". ,ngiotensina 11, la randul su

2@3

se transform n angiotensina 111, biologic activ, care este un %eptapeptid. ,ciunea de conservare a sodiului de sistemul renin angiotensin aldosteron este mediat de producerea aldosteronului, care stimuleaz reabsorbia sodiului din tubii filtrani i colectarea lui n nefroni. 7reterea concentraiei aldosteronului st la baza mecanismului ma/or de conservare a srurilor n rinic%i i indirect de cretere a presiunii osmotice a s)ngelui. =tenoza arterial renal cauzat de plcile aterosclerotice sau proliferarea fibroas a arterelor renale induce %ipertensiunea renovascular, care determin creterea eliminrilor de renin. 7reterea activitii plasmatice a reninei determin creterea produciei de aldosteron determinand %iperaldosteronismul secundar i %ipocalcemia.

Fig. 9 !9. 'olul %ormonului paratiroidian i al calcitoninei n reglarea calcemiei &n insuficiena renal se nregistreaz %iposecreia reninei materializat prin %ipercalcemie i %ipoaldosteronism. ,ceste manifestri se ntalnesc la persoanele v)rstnice, la pacienii diabetici sau care prezint nefropatii. "ndor*inele sunt peptide cu roluri reglatoare asupra funciei nervoase superioare. 5rezena endorfinelor i n alte organe dec)t n creier a fost semnalat, dar acestea au alte funcii. :ndorfinele din creier (neuropeptide" sunt implicate n diferite procese$ durere, somn, nvare, memorare, comportament, %omeostazie. :ndorfinele (?abelul 9 3" au aciuni analgezice i euforice, asemntoare cu ale morfinei i acestea se biosintetizeaz din precursori polipeptidici comuni.
?abelul 9 3. =tructurile unor endorfine (neuropeptide"

?Hr >lH ?Hr >lH ?Hr >lH ,rg 5ro

>lH >lH >lH 0Hs

5%e #et 5%e 0eu 5%e #et ?%r =er >lu 0Hs =er >lu ?%r 5ro 0eu Eal ?%r 5ro >ln >ln 5%e 5%e >lH 0eu #et

#et endorfin 0eu endorfin - endorfin =ubstana 5

0a nivelul organismelor vii se nt)lnesc numeroase peptide i polipeptide care acioneaz in vivo sau in vitro, denumii *actori de cretere. Dac la nivelul global creterea fizic este reglat de somatotropin, %ormonii tiroidieni i corticosteroizi, factorii de cretere acioneaz la nivelul celulelor, implic)ndu se n diferenierile celulare, n creterea i dezvoltarea lor. Factorii de cretere au fost grupai n familii dup asemnrile structurale, dup natura celulelor asupra crora acioneaz i dup modul n care intervin n proliferarea i diferenierea celulelor (?abel 9 ;". 5e l)ng aceste activiti, unii factori de cretere stimuleaz proliferarea unor tipuri de celule, regleaz funcii nalt specializate ale celulelor difereniate, particip la formarea unor populaii de celule sanguine (%ematopoiez" la nivelul organelor limfoide sau mduvei.

2@;

?abel 9 ;. 5rincipalele familii de factori de cretere

$rescurtarea :>F F>F ?>F 5D>F A>F 7=F :=F 10 1AF

(enumirea :pidermal groIt% factor Fibroblast groIt% factor ?ransforming groIt% factor 5latelet derived groIt% factor Aerve groIt% factor 7olonH stimulating factor :ritropoesis stimulating factor 1nterleu8ine 1nterferoni

0imfocitele au capacitatea de a sintetiza numeroase peptide i polipeptide, care nu au rol de anticorpi, ci de %ormoni autocrini, paracrini sau endocrini, cunoscute sub denumirea de lim*o0ine (cito8ine". Din clasa limfo8inelor care acioneaz ca factori reglatori ai creterii i diferenierii limfocitelor fac parte interleu8inele (10!91029 1049 1039 10@9 10D". 1nterleu8ina ! este o familie de proteine care acioneaz ca cito8ine multifuncionale prezente n concentraii foarte mici, de ordinul pico sau femto molar. 5recursorul acesteea are masa de 4!.<<< Da i se transform ntr un fragment de !B.<<< Da, biologic activ, n prezena unei enzime proteolitice. 1nterleu8ina ! se gsete sub form de doi izomeri$ 10 !- i 10 !.. ,ceasta din urm Jeste biosintetizat de macrofage, monocite, plac%ete i neutrofile, de ctre celulele AK, celulele endoteliale, fibroblaste, celulele ? i osteoblati i la nivelul sistemului nervos central. 10 !. este implicat n e+primarea proteinelor i cito8inelor n cascada proinflamatorie, n iniierea sintezei prostaglandinei :2, n e+primarea AO sintetazei i a cicloo+igenazei. 1nterleu8ina 2 mediaz rspunsul imun, acionand ca un factor de cretere pentru celulele ? i AK i ca factor de difereniere a celulelor C. 10 2 sunt sintetizate n celulele ?, granulocite, celulele C tumorale i determin regresia numrului de celule tumorale i canceroase. 10 2 are proprieti antivirale i antibacteriene, mrete autoimunitatea i rezistena la unele boli parazitare. 10 3, ca i 10 2 posed legturi disulfur, este biosintetizat de celulele ? timocitare, celulele mastocitare i posed receptori la nivelul limfocitelor ? i C, monocitelor, granulocitelor, fibroblatilor, celulelor endoteliale i epiteliale. ,ceast interleu8in este implicat n secreia 1g>!, i 1g: i acioneaz ca factor de cretere a celulelor ? i mastocitelor. 10 ; este un %omodimer glicozilat, legat prin intermediul unei puni disulfur, biosintetizat n celulele ? mastocitare, celulele adulte leucemice. 10 ; este un factor de cretere eozinofil %ematopoietic. 1nterleu8ina @ este secretat de celulele ?, C, mastocite, monocite, macrofage, fibroblaste, celule endoteliale i unele celule din liniile tumorale. ,ceasta este implicat n reglarea sistemului imun i %ematopoietic i n inducerea sintezei proteinelor de faz acut. 1nterleu8ina D prezent n fluidele sinoviale ale pacienilor cu artrite reumatoide i n plcile psoriazice, este sintetizat n monocite, macrofage, neutrofile, limfocite, fibroblati, 8eratinocite, celule endoteliale vasculare, melanocite, %epatocite i linii celulare tumorale. 1nterleu8ina !< este sintetizat de celulele ?, 7D 3, unele celule C i linii mastocitare. 10 !< in%ib sinteza interferonului L Ji 10 2, sinteza altor cito8ine i este deosebit de important n limitarea rspunsului inflamator, in%ib aciunea macrofagelor. ?ot din clasa interleu8inelor fac parte i factorii necrozani ai tumorilor (?AF" i interferonii.

2@@

?AF - Jeste un polipeptid care e+ercit efecte citoto+ice asupra celulelor tumorale i altor celule int. ,cesta /oac rol proinflamator, fiind detectat n fluidul sinovial al pacienilor cu artrite reumatoide. Dac *actorii necro!ani ai tumorilor mediaz mpreun n interleu8inele ! i @ rspunsurile inflamatorii locale i sistemice, inter*eronii au activitate antiviral. Ciosinteza interferonilor este indus n celule n care au ptruns anumite virusuri, polipeptidele proaspt preparate interfer)nd cu replicarea viral. 1nterferonii au de asemenea aciuni antiproliferative i imunoreglatoare. &n ultima perioad s a demonstrat c at)t cito8inele c)t i interferonii sunt sintetizai i de alte celule. ,stfel, dependent de natura celulelor productoare, interferonii se mpart n trei categorii$ interferoni - biosintetizai de leucocite9 interferoni . biosintetizai de fibroblati9 interferoni L biosintetizai de limfocite. 1nterferonii L s J unt glicoproteine cu caracter acid, constituii din !34 resturi aminoacizi cu mase moleculare cuprinse ntre !3.<<< !D.<<< D. ,ceste cito8ine multifuncionale se leag cu afinitate foarte mare de receptorii celulari i e+ercit diverse activiti biologice$ antivirale, antimicrobiane i antitumorale, c)t i reglarea proliferrii, diferenierii i rspunsului celulelor C i ?. 9.+.2 Hormoni deri1ai ai aminoaci!ilor 0a nivelul tiroidei se biosintetizeaz alturi de calcitonin i %ormonii iodurai, derivai ai tirosinei$ tetraiodotironina (tiro+ina9 ?3" i triiodotironina (?4". Ciosinteza %ormonilor tiroidieni folosete o glicoprotein prezent n tiroid (tiroglobulina" i iodul molecular. ,bsorbia iodului din alimente se realizeaz sub form de ioni iodur i sub aceast form sunt captai de tiroid, ntr un proces endergonic. &n prezena tireopero+idazei, iodul ionic se o+ideaz la iod molecular, care se utilizeaza n sintez$ *2O2 M 21 M 2*M 12 M 2*2O

2ireoglo ulina este o glicoprotein care conine peste o sut resturi de tirosin n molecul, resturi care sunt iodurate succesiv (Fig. 9 2<". *ormonul activ ?4 sau ?3 este eliberat dup o cuplare o+idativ urmat de %idroliza i eliminarea unei - globuline. ?iroida secret preponderent ?3 i mai puin ?4. 0a nivelul s)ngelului, ?4 provine preponderent din ?3 prin deiodurare. 0a nivel celular se consider c acioneaz numai ?4, acest %ormon fiind de c)teva ori mai activ dec)t ?3. Din aceast cauz ?3 poate fi considerat un pro%ormon. ,proape ntreaga cantitate de %ormoni tiroidieni se nt)lnete sub form legat de globuline i numai ntr o foarte mic parte se gsesc liberi, biologic activi (<,<3N? 3 i <,3N?4". 0a nivelul organismului, funcia de baz a %ormonilor tiroidieni este controlul metabolismului o+idativ, n urma cruia se obine energia metabolic i cldura corpului. &n prezena %ormonilor tiroidieni iodurai, metabolismul bazal i accelereaz viteza, determin)nd diminuarea rezervelor energetice lipidice i za%aridice i desfurarea unui metabolism azotat negativ. ,supra sc%eletului i sistemului nervos n viaa fetal i postnatal acioneaz de asemenea %ormonii tiroidieni. =inteza %ormonilor tiroidieni se afl sub controlul unui sistem feed bac8 negativ la care particip tirotropina %ipofizar (?=*", %ormonul %ipotalamic eliberator al tireotropinei (?'*" i %ormonii tiroidieni circulani (Fig. 9 2!".

2@B

Fig. 9 2<. Ciosinteza tiro+inei &n %ipofiz, ?'* activeaz eliberarea de ?=*, care este o protein care conine 2<D resturi aminoacizi grupai n dou catene polipeptidice. ?=*, la r)ndul su, induce eliberarea %ormonilor iodurai la nivelul glandei tiroide (Fig. 9 22". 7oncentraiile crescute ale %ormonilor tiroidieni au aciune catabolic evideniat prin creterea nivelului creatininei i azotului urinar. *ormonii tiroidieni favorizeaz creterea absorbiei glucozei i scderea glicogenului %epatic, diminueaz lipemia i colesterolemia i favorizeaz pierderile de ap, calciu i fosfor. 2@D

&n %ipertiroidism, creterea e+agerat a tiroidei i secreia e+cedentar a %ormonilor ?4 i ?3 (boala CasedoI" se instaleaz %ipocolesterolemia. 7linic se constat senzaia de oboseal, pierderea de greutate, transpiraie e+cesiv, nervozitate e+agerat. 5rintre factorii favorizani ai %ipertiroidismului este incriminat i transformarea e+cesiv a iodului ionic n iod molecular. 'eacia de o+idare este in%ibat de prezena unor reductori care, nepermi)nd formarea iodului molecular, nu permit nici formarea %ormonilor.

Fig. 9 2!. 'eglarea funciei tiroidiene

Fig. 9 22. 1mplicarea ?'* n eliberarea %ormonior tiroidieni iodurai

7ei mai cunoscui ageni antio+idani, utilizai i n terapie, sunt tioureea i tiouracilul (Fig. 9 24". &n %ipotiroidismul congenital, glanda tiroid nu se dezvolt suficient i se instaleaz cretinismul, manifestat prin nt)rzierea dezvoltrii fizice, mintale, se+uale i prin obezitate. *ipotiroidismul poate fi datorat unor factori de mediu sau transferului din faza uterin a anticorpilor antitiroid de la mam la fetus. *ipotiroidismul dob)ndit este indus de

2@9

incapacitatea absorbiei iodului, de capacitatea redus de o+idare a acestuia, de scderea activitii proteazei care catalizeaz eliberarea %ormonilor din tiroglobulin. #etabolizarea %ormonilor tiroidieni se realizeaz la nivelul ficatului, prin deiodurare (? 3" sau dup con/ugarea cu acid glucuronic (?4".

Fig. 9 24. =tructura tioureei (a" i a tiouracilului (b"

7onversia metabolic a ?3 n ?4 , care este principalul %ormon secretat de tiroid, cu activitatea %ormonal ma+im se realizeaz n cataliza unei selenoenzime. ,ceasta se numete iodotironin ;O deiodinaza i se prezint sub form de trei izoenzime. 5rin aceast aciune, seleniul intervine n funcia tiroidei prin reglarea metabolismului %ormonilor tiroidieni. O alt selenoenzim este glutationpero+idaza, care este implicat i la nivelul tiroidei n metabolizarea pero+izilor. =e poate afirma c n cazul tiroidei, seleniul /oac un rol protector, deficiena n acest metal favorizand concentrarea *2O2 intracelular i descreterea concentraiei ?3, care acioneaz ca pro%ormon. 0a nivelul medulosuprarenalei sunt biosintetizate catecolaminele, din tirosina rezultat la %idroliza proteinelor endogene sau e+ogene. Ciosinteza se poate realiza i din fenilalanin dup o prealabil %idro+ilare. 7atecolaminele cu importan fiziologic (Fig. 9 23" sunt derivai ai catecolului (!,2 di%idro+ibenzen"$ adrenalina (epinefrina" noradrenalina (norepinefrina" dopamina.

Fig. 9 23. =tructurile catecolaminelor

Ciosinteza catecolaminelor se desfoar n mitocondrii, unde se realizeaz n prima faz o o+idare n prezena %idro+ilazelor i apoi, printr o decarbo+idare, se obine dopamina (Fig. 9 2;". &n prezena altor %idro+ilaze, dopamina se o+ideaz cu formarea noradrenalinei, care n final sufer un proces de metilare n prezena metioninei, cu formarea adrenalinei. 5rima etap a procesului biosintetic este cea mai lent, viteza acesteea depinz)nd de activitatea tirosin%idro+ilazei. ,ctivitatea enzimatic a tirosin%idro+ilazei este reglat prin intermediul c,#5, a crei concentraie este dependent de neurotransmitorul acetilcolin. 7atecolaminele sunt stocate sub forma unor comple+e cu ,?5 i unele proteine. :liminarea catecolaminelor n fluidul e+tracelular se realizeaz prin stimularea celulelor medulo suprarenale prin legarea acetilcolinei de receptorii membranei. 0egarea induce o depolarizare local i un influ+ al ionilor 7a2M care determin eliminarea comple+elor ,?5 G catecolamine G proteine.

2B<

Dopamina nu se gsete n s)nge, dar se gsete n anumite regiuni ale sistemului nervos central, av)nd rol de neurotransmitor primar la nivelul terminaiilor nervoase

Fig. 9 2;. Ciosinteza catecolaminelor

dopaminergice. 6i noradrenalina are funcia de neurotransmitor la nivelul nervilor postganglionari simpatici (terminaii adrenergice". 7atecolaminele au rol important n strile emoionale i n situaiile de efort fizic i psi%ic. ,stfel, dac adrenalina predomin n strile de team (%ormonul aprrii pasive" noradrenalina predomin n strile de furie (%ormonul aprrii active". Dac adrenalina este vasodilatator (mrete debitul sanguin" noradrenalina este vasoconstrictor (mrete presiunea arterial". ,supra circuitului %idromineral, adrenalina acioneaz prin creterea concentraiilor ionilor de calciu i magneziu. Deficitul de dopamin este asociat cu boala 5ar8inson, care cauzeaz tremurul. 0a nivelul esuturilor organismului uman e+ist dou tipuri de receptori adrenergici$ - care interacioneaz egal cu epinefrina i norepinefrina i respectiv . care prezint afinitate puternic doar pentru epinefrin. :fectele metabolice mediate de adrenalin n special, au ca rezultat creterea consumului de o+igen i a produciei de ,?5 c)t i creterea temperaturii multor esuturi. 0a nivelul %epatocitului, adrenalina activeaz alturi de glicogenoliz i gluconeogeneza pentru furnizarea glucozei pentru meninerea glicemiei. 0a nivelul esuturilor adipoase este stimulat lipoliza n vederea eliberrii acizilor grai necesari pentru scopuri energetice n esuturile periferice. >licerina rezultat prin lipoliz se utilizeaz n scopuri gluconeogenice.

2B!

7oncomitent, catecolaminele in%ib secreia de insulin, reduc)nd consumul de glucoz sanguin la nivelul esuturilor periferice. 7atecolaminele au o via foarte scurt (c)teva zeci de secunde" ele fiind captate din circulaie foarte rapid, n special la nivelul ficatului i rinic%iului, unde sunt metabolizate p)n la compui inactivi. Doar o foarte mic parte din catecolamine se elimin ca atare pe cale renal. #etabolizarea catecolaminelor se realizeaz n prezena monoamino+idazei (#,O" i catecol O metiltransferazei (7O#?" cu formarea acidului vanilmandelic (Fig. 9 2@" care se elimin alturi de cataboliii intermediari, pe cale renal.

Fig. 9 2@. 7atabolizarea catecolaminelor

-erotonina (; %idro+itriptoamina" i melatonina (O metil A acetilserotonina" sunt %ormoni derivai ai triptofanului, biosintetizai n epifiz (Fig. 9 2B". =erotonina este implicat n reglarea presiunii s)ngelui, reglarea respiraiei. De asemenea favorizeaz lipoliza i acioneaz ca neurotransmitor la nivelul creierului. #elatonina este secretat preponderent noaptea, secreia fiind influenat de activitate, diet, somn. Histamina este %ormonul derivat al %istidinei (Fig. 3 !!a" rezultat prin decarbo+ilarea enzimatic, la nivelul %epatocitului, n prezena pirido+alfosfatului. *istamina este constituentul tuturor celulelor animale, preponderent gsindu se n piele, tubul digestiv, ficat, plm)ni. *ormonul este secretat e+cesiv de celulele mastocitare, ca rezultat al unor reacii alergice sau traume. ,ciunea %istaminei n procesele anafilactice i alergice se materializeaz prin dilatarea capilarelor i creterea permeabilitii membranelor.

2B2

Fig. 9 2B. =inteza serotoninei i melatoninei

9.+.+ Hormoni steroi!i 5recursorul biogenic al %ormonilor steroizi este colesterolul, n care structura de baz este nucleul ciclopentanoper%idrofenantrenic (Fig. B !@". 7u toat similitudinea structural a acestor %ormoni, ei se deosebesc radical n ceea ce privete efectele fiziologice e+ercitate la diferite niveluri. *ormonii steroizi, alturi de acizii biliari, constituie (Fig. B 2<" principala form de eliminare a colesterolului din organismele mamiferelor. *ormonii steroizi sunt biosintetizai n corticosuprarenale, ovare, testicule i corpii ovarieni. Datorit %idrofobicitii lor, %ormonii steroizi dup sintez, sunt transportai la esuturile int sub forma unor comple+e cu unele proteine serice. 5rintre acestea, albumina seric este cel mai cunoscut transportor nespecific. =unt cunoscute cinci clase de %ormoni steroizi (Fig. 9 2D"$ glucocorticoizi9 mineralocorticoizi9 gestogeni9 estrogeni9 androgeni. :tapa determinant a procesului de biosintetiz, a tuturor %ormonilor steroizi este transformarea colesterolului n pregnenolon n prezena o+igenului molecular i a A,D5* (Fig. 9 29". Orice modificare a activitii enzimelor care catalizeaz transformarea colesterolului n pregnenolon, induce o dezec%ilibrare n biosinteza %ormonilor steroizi cu consecine clinice. ,stfel, n deficiena n !B %idro+ilaz se obine o concentraie insuficient de cortizol c)t i concentraii reduse de estrogeni i androgeni, care au efecte asupra maturrii se+uale. &n deficiena n 2! %idro+ilaz, care este urmtoarea enzim n ciclul de transformare, se bloc%eaz sinteza glucocorticoizilor i mineralocorticoizilor i se biosintetizeaz 2B4

e+cedentar testosteronul. 5roducerea e+cedentar de testosteron se datoreaz untrii metabolice a progesteronei din ciclul %ormonilor se+uali.

Fig. 9 2D. =c%ema simplificat a biosintezei %ormonilor steroizi

Datorit deficitului de 2! %idro+ilaz, la femei se nregistreaz masculinizarea i respectiv pseudo%ermafrodismul (aspectul este de brbat, c%iar dac genetic este femeie". *ormonii steroizi sunt convertii n ficat, n produi metabolici de eliminare n urma reaciilor de reducere la nivelul legturilor duble i introducerii unor grupri %idro+il adiionale. 5rin aceasta %idrofilicitatea acestor molecule crete n lic%idele biologice, iar legarea de acidul glucuronic permite ve%icularea n vederea eliminrii din organism. 7ea mai mare parte a 2B3

%ormonilor steroizi se elimin pe cale renal, dup transportarea lor prin s)nge i doar o mic parte sunt secretai n bil i apoi eliminai prin fecale.

Fig. 9 29. ?ransformarea colesterolului n pregnenolon, etap fundamental n biosinteza steroizilor

*ormonii glucocorticoi!i (corticosuprarenali" sunt biosintetizai n corticosuprarenal n prezena ,7?*, care acioneaz prin intermediul c,#5. ,ceti %ormoni sunt biosintetizai cu o vitez foarte mare, dar sunt i eliminai foarte rapid din organism, astfel c la nivelul s)ngelui concentraia lor este relativ mic. 5rincipalii %ormoni glucocorticoizi, aflai ntr un continuu ec%ilibru sunt$ cortizonul, cortizona i corticosterona (Fig. 9 4<".

Fig. 9 4<. *ormoni glucocorticoizi

>lucocorticoizii se leag specific de receptorii citoplasmatici ai %epatocitelor i fibroblastelor, av)nd rolul esenial n reglarea metabolismului glucidic prin scderea vitezei de o+idare a glucozei i prin stimularea gluconeogenezei (Fig. 9 !B" i favorizarea catabolismului protidic. >lucocorticoizii au efect %iperlipemiant i %ipercolesterolemiant, prin favorizarea sintezei acizilor grai i intervin n reglarea presiunii s)ngelui i au aciune antiinflamatoare. 5rin %idrogenarea gruprilor carbonil i a dublei legturi din ciclul , al glucocorticoizilor, acetia sunt inactivai i sunt relativ usor legai de acidul glucuronic n vederea ve%iculrii prin lic%idele biologice i eliminrii renale. >lucocorticoizii au rol ma/or n reglarea metabolismului glucidic prin scderea vitezei de o+idare a glucozei i stimularea gluconeogenezei. ,orti!olul se gsete n s)nge att liber, cat i legat de proteina de legare a corticosteroizilor. 7oncentraia seric a cortizolului este cea mai mare dimineaa i scade treptat de a lungul zilei. 7ortizolul este promotorul gluconeogenezei, depozitrii glicogenului %epatic i diminurii utilizrii glucozei n organismul uman. =ecreia cortizolului este afectat de diferii factori$ v)rsta, unele boli, starea de nutriie, concentraii anormale nregistrandu se n cancerul de prostat, depresie i sc%izofrenie.

2B;

7ortizolul este implicat n scderea numrului de limfocite, diminu)nd funciile mediatoare i efectoare ale acestora. 5rin in%ibarea proliferrii fibroblatilor i prin in%ibarea fosfolipazei ,2 este ntrerupt calea ara%idonatului i sinteza de prostaglandine i leucotriene. Funcia de baz a cortizolului este legat de activitatea antiinflamatoare i meninerea presiunii sangelui. 7ortizolul este un indicator al funciei adrenocorticale, creterea concentraiei serice aprand n stress, n sarcin, n tratamentul contraceptiv, n diabet i terapia cortizonic. =cderea concentraiei cortizolului este int)lnit n deficienele corte+ului i n tratamentul cu glucocorticoizi. ,orticosterona este precursorul aldosteronului i un mar8er ma/or al stressului, cruia i datoreaz creterea concentraiei. ?ot la nivelul corticosuprarenalei se biosintetizeaz i %ormonii mineralocorticoizi, n prezena ,7?* i angiotensinei. #ldosteronul este principalul %ormon mineralocorticoid care particip la %omeostazia %idric i electrolitic. 'inic%iul este organul int la nivelul cruia acioneaz aldosteronul determin)nd retenia ionilor AaM i eliminarea ionilor *M9 A*3M9 KM, retenia AaM antren)nd i retenia %idric. 7ontrolul sintezei i secreiei aldosteronului se realizeaz prin intermediul sistemului renin angiotensin. 'enina secretat n s)nge acioneaz asupra angiotensinei, transform)nd o n angiotensina 1, care n prezena unei enzime de conversie se transform n angiotensina 11 care are o aciune vasoconstrictoare asupra arteriolelor. ,ngiotensina 11 determin biosinteza aldosteronului care induce retenia AaM i creterea volumului i presiunii s)ngelui. ,ngiotensina 11 se degradeaz foarte rapid n prezena angiotensinazei, la produi inactivi (Fig. 9 4!". 5entru secreia aldosteronului s a propus i un alt mecanism prin care ionii KM intervin, n concentraii mari sanguine, n stimularea acestuia. 5rin aciunea 8aliuric a aldosteronului, valoarea potasemiei se restabilete i astfel este in%ibat secreia aldosteronului. 5rin diminuarea e+agerat a concentraiei aldosteronului, la nivel renal se elimin e+cedentar ionii AaM9 7l 9 *7O4 care determin scderea forei ionice a plasmei i implicit scderea presiunii osmotice. Hormonii steroi!i se)uali (gestogeni, androgeni, estrogeni" sunt biosintetizai sub coordonarea %ipotalamusului care, prin intermediul %ormonului de eliberare a gonadotropinei, stimuleaz %ipofiza anterioar pentru secreia 0* i F=*. 5entru secreia androgenilor, %ormonul luteotrop stimuleaz testiculele, iar pentru secreia progestinelor i estrogenilor stimuleaz ovarele. F=* la r)ndul su regleaz dezvoltarea foliculilor ovarieni i spermatogeneza testiculelor, acion)nd sinergic cu 0*. $rogesteronul (Fig. 9 2D" principalul %ormon gestogen, este secretat de corpul galben n faza a doua a ciclului se+ual. ,cesta regleaz activitatea ovarelor i pregtete mucoasa uterin pentru nidare, determin)nd trecerea activitii uterine din faza proliferativ n cea secretorie. 5rogesteronul este implicat n modificri ale metabolismului glucidic, lipidic protidic, n termoreglarea organismului, reabsorbia n tubii renali a sodiului i reducerea presiunii pariale a dio+idului de carbon din alveole. 5rogesteronul este de asemenea implicat n remielinizarea a+onilor din sistemul nervos (neurosteroid" i n menopauz, se utilizeaz ca medicament pentru diminuarea simptomelor. *ormonii gestogeni au i rolul de a in%iba contraciile uterine provocate de estrogeni i ocitocin, favoriz)nd mersul normal al sarcinii. ,lturi de acestea, %ormonii gestogeni influeneaz dezvoltarea glandei mamare i contribuie la secreia laptelui. =pre deosebire de ceilali %ormoni derivai ai colesterolului, %ormonii estrogeni ( estradiolul, estrona i estriolul" posed un ciclu aromatic (Fig. 9 429 9 2D". De asemenea, aceti %ormoni posed un %idro+il fenolic n poziia 4 i au lips o grupare metil n poziia !<. :strogenii se biosinterizeaz din androgeni n prezena aromatazei. 2B@

Ciosinteza estradiolului se realizeaz n foliculul ovarian >raaf i n cantiti foarte mici n testicul. 0a femeile nensrcinate concentraia acestor %ormoni variaz ciclic, valori mari nregistr)ndu se nainte de ovulaie.

Fig. 9 4!. =istemul renin angiotensin, premergtor secreiei aldosteronului

Fig. 9 42. =tructurile principalilor %ormoni estrogeni

*ormonii estrogeni intervin n prima faz a ciclului se+ual feminin, determin)nd dezvoltarea i nmulirea celulelor epiteliului uterin. Dac estrona este implicat direct n evoluia normal a ciclului se+ual, estriolul este implicat n stimularea biosintezei proteinelor iar estradiolul este implicat n creterea oaselor, dezvoltarea creierului i concentrarea intracelular a calciului i a unor mesageri secunzi. De asemenea, %ormonii estrogeni favorizeaz retenia apei, a sodiului i calciului i eliminarea potasiului din organism i sunt implicai n accelerarea biosintezei triacilglicerolilor, fosfogliceridelor i acizilor nucleici. *ormonii androgeni (testosteronul i androsteronul" sunt biosintetizai de testicule, ovare i suprarenale (Fig. 9 449 9 2D". 7aracteristica de baz a acestor %ormoni este lipsa total a catenei laterale din poziia !B a nucleului ciclopentanoper%idrofenantrenic.

2BB

Fig. 9 44. =tructurile principalilor %ormoni androgeni

?estosteronul poate fi considerat %ormon i pro%ormon, deoarece prin reducere n prezena ; - reductazei se transform n di%idroandrosteron. ,cesta este un %ormon care se leag cu afinitate mai mare de receptorii testosteronului. &n deficiena n aceast enzim, n organismul brbailor se dezvolt pseudo%ermafrodismul. ?estosteronul regleaz procesele fundamentale necesare dezvoltrii i funcionrii organelor se+uale, apariia i dezvoltarea caracterelor secundare se+uale i spermatogeneza. 0a brbai testosteronul este secretat de testicule, sub controlul %ormonului luteotrop, la femei provine din secreia ovarian sau din conversia altor %ormoni steroizi n esuturile periferice, concentraia testosteronului feminin circulant este de !< ori mai mic decat la brbai. 'olul preponderent al androgenilor este ana oli!ant (stimuleaz biosinteza proteinelor celulare la ambele se+e" care se manifest n special la pubertate, determin)nd dezvoltarea oaselor i a muc%ilor sc%eletici. ?estosteronul influeneaz de asemenea eritropoieza prin stimularea sintezei renale a eritropoietinei. &n organismul brbailor concentraia seric de testosteron st la baza evalurii funciei testiculare, pe cand n organismul femeilor este un mar8er al tumorilor ovariene, cancerului i %irsutismului. 9.+.3 Hormoni deri1ai ai aci!ilor grai *ormonii derivai ai acizilor grai au un precursor comun acidul arahidonic care, la nivelul tuturor membranelor celulare, este stocat sub form de ester n poziia a doua a restului de glicerin din fosfolipide (Fig. B @". ,stfel, biosinteza derivaiilor acidului ara%idonic, depinde de viteza de eliminare a acestuia, din fosfolipide, n prezena fosfolipazelor (Fig. 9 43". Derivaii acidului ara%idonic (eicosanoidele" sunt %ormoni paracrini, cu un spectru foarte larg de efecte, care se biosintetizeaz n toate celulele mamiferelor, cu e+cepia globulelor roii. :icosanoidele sunt implicate n fiziologia multor procese fundamentale$ inflamaia, tromboza, reproducerea, secreia gastric, vasomotricitatea, transmisia nervoas, funcia renal. 4eucotrienele sunt acizi grai, cu caten liniar, care n poziiile B, 9, !! i !3 prezint patru legturi P, dintre care primele trei sunt con/ugate (Fig. 9 4;". Denumirea acestor eicosanoide provine de la faptul c principalul loc de biosintez este leucocitul (leuco" i conin trei legturi duble con/ugate (trien". 5rezena dublelor legturi n 2BD

leucotriene, determin o instabilitate c%imic accentuat, datorit uurinei de o+idare. Ciosinteza leucotrienelor necesit convertirea acidului ara%idonic ntr un %idropero+id n prezena unor lipoo+igenaze, i transformarea acestuia n produi finali, dependent de natura esutului (ficat9 oc%i9 aparat respirator9 musculatur neted".

Fig. 9 43. :liberarea acidului ara%idonic din fosfolipide

Fig. 9 4;. 0anul de baz al leucotrienelor

0eucotrienele pot fi simple (nepeptidice" sau peptidice, n care de lanul de baz se leag un rest de aminoacid sau de peptid (Fig. 9 4@". Fiecare leucotrien are un rol specific, biosinteza i utilizarea lor la nivelul esuturilor fiind dependent de necesitile celulelor. 0eucotrienele au rol important n afeciuni ma/ore (astmul bronic, cardiopatia isc%emic, inflamaii". &n anafila+ie (lipsa aprrii fa de un antigen" s a demonstrat elaborarea unor cantiti mari de leucotriene n macrofagele alveolare i monocite, alturi de eliberarea de %istamin. De fapt, eliberarea de %istamin se datoreaz diminurii biosintezei de prostaglandine, care acioneaz ca in%ibitori ai acesteea. ,ciunea bron%oconstrictoare a unor leucotriene este de apro+imativ ;<< de ori mai mare dec)t a %istaminei. 0eucotrienele stimuleaz secreia de mucus i acioneaz asupra vaselor sanguine de toate tipurile, ca vasodilatatori sau vasoconstrictori. 0eucotrienele sunt implicate n patogenia spasmului coronarian, aritmiilor cardiace i n patologia ocului. ,cestea e+ercit i un efect reglator modulator al sintezei i aciunii unor %ormoni i au efect de modulare a activitii mediatorilor c%imici. ,stfel, la nivelul pancreasului sau corticosuprarenalelor, n concentraii foarte mici (!< D !< 9 molQ0" particip la biosinteza insulinei, respectiv a %ormonilor corticosteroizi. 0eucotrienele pot fi secretate i de celulele care particip la rspunsul imun i au capacitatea de in%ibiie a proliferrii limfocitare i de diminuare a funciei citoto+ice a acestora. $eptidoleucotrienele stimuleaz biosinteza interferonului i sunt implicate n respingerea grefelor. &n genere, n inflamaii, esutul viu rspunde la traumele celulare provocate de aciunea unor factori iritani i de ptrundere n celule a unor microorganisme.

2B9

Fig. 9 4@. =tructurile unor leucotriene simple sau peptidice

Diverse leucotriene intervin n toate etapele unui proces inflamator acut$ eliberarea mediatorilor c%imici (factori ai coagulrii, c%inine, complement, %istamin"9 eritem (vasodilataie"9 edem (permeabilitate vascular"9 %iperalgie (dureri". Din acidul ara%idonic, n prezena prostaglandinendopero+idsintetazei (Fig. B 2;9B 2@" se obin prostaglandinele la nivelul ma/oritii esuturilor. :nzima posed dou activiti catalitice$ cicloo+igenaz a acizilor grai, care necesit dou molecule de o+igen molecular i respectiv pero+idaz. Din endopero+izii ciclici rezultai n cataliza cicloo+igenazei se obin mai departe prostaciclinele i trombo+anii (Fig. 9 4B". Ciosinteza prostaglandinelor poate fi in%ibat de unii compui$ cortizonul, indometacinul, aspirina, fenilbutazona. 7ortizonul acioneaz indirect n biosinteza prostaglandinelor, in%ib)nd activitatea fosfolipazei, care nu mai catalizeaz eliberarea acidului ara%idonic din fosfolipide. ,genii antiinflamatori nesteroidici (fenilbutazona, indometacinul i aspirina" in%ib prostaglandinendopero+idsintetaza prin acetilarea restului serinic din apropierea centrului catalitic (Fig. B 2B" i nu mai permit biosinteza 5>*2 (prostaglandina de baz" din care se pot biosintetiza celelalte prostaglandine, prostacicline i trombo+ani. ,genii antiinflamatori, mai sus enumerai, nu in%ib n sc%imb biosinteza leucotrienelor. &n structura tuturor prostaglandinelor este prezent un ciclu pentanic substituit, natura substituenilor determin)nd funciile i denumirile acestora (Fig. 9 4D". 'olul fiziologic al acestor %ormoni este deosebit de variat, influen)nd muc%ii netezi, sistemul cardiovascular i nervos, metabolismul, organele genitale. &n %emostaz, prostaciclinele produse de celulele endoteliale ale vaselor de s)nge, au rol n in%ibarea agregrii plac%etelor, prevenind formarea trombilor sau c%eagurilor. O parte din efectele induse de eicosanoide, la om, sunt redate sc%ematic n figura 9 49. #odalitile comune de aciune ale acestor %ormoni sunt$ fi+area pe receptorii membranari9 influenarea transportului i distribuiei ionilor 7a2M9 influenarea concentraiei c,#5 la nivelul celulelor9 influenarea transportului ionic transmembranar9 influenarea sintezei acizilor nucleici ('A,". 2D<

Fig. 9 4B. Ciosinteza prostaglandinelor, prostaciclinelor i trombo+anilor

Fig. 9 4D. 7omponentele de baz din structura unor prostaglandine

=intetizai pentru meninerea %omeostazei, e+cesul de eicosanoizi, determin apariia unor stri patologice. Faptul c to+icele, diferite ca structur i mecanism de aciune, influeneaz sinteza eicosanoidelor, arat c aceast familie de substane /oac un rol fundamental n reaciile de aprare ale organismului. Dezec%ilibrele din metabolismul eicosanoidelor sunt implicate n ma/oritatea reaciilor ma/ore prin care organismul rspunde la diferitele tipuri de agresiuni, n mod dinamic. = a emis ipoteza c aceste specii moleculare dein un rol important n meninerea i evoluia vieii, datorit faptului c se nt)lnesc la toate nivelurile de organizare ale materiei, ncep)nd cu bacteriile i termin)nd cu scoara cerebral. 2D!

Fig.9 49. :fectele fiziologice i asocierea patologic determinate de derivaii acidului ara%idonic

2D2

9.3 $ro leme propuse !. ,desea %ormonii sunt denumii molecule semnal. 7um e+plicai aceast denumireR 2. Discriminai ntre %ormoni autocrini, %ormoni paracrini i %ormoni endocrini. 4. =ugerai o e+plicaie referitoare la locul ocupat de receptorii %ormonali la nivelul unei celule. 3. 5entru %ormonii %idrofili i respectiv %idrofobi, putei preciza care dintre ei prezint un timp de n/umtire mai mare la nivel circulatorR ;. Discriminai ntre agoniti i antagoniti %ormonali. @. :+plicai cum este implicat proteina > n transformarea ,?5 n c,#5. B. 7are specii %ormonale considerai c necesit intervenia unui mesager secund n vederea obinerii unui rspuns celularR D. =ugerai modul n care anumii %ormoni pot interveni n procesul de biosintez proteic. 9. 7um se materializeaz efectul antagonic al somatotropinei fa de insulinR !<. 7e se poate afirma despre structura %ormonilor %ipofizari glicoproteiciR !!. 1nsulina este biosintetizat de celulele . pancreatice, iar somatostatina de celulele pancreatice. 5rin ce efect poate in%iba stomatostatina biosinteza insulineiR !2. =ugerai caracterul acido bazic al preproinsulinei, n raport cu insulina. !4. (n om sntos consum o cantitate de apro+imativ 2<<g glucide i, dup scurt timp, i se determin glicemia, obin)ndu se o valoare de !4;mgQ!<<m0. 0a aceast valoare a glicemiei, se va instala foamea i se va pune n eviden glucozuriaR 7e se nt)mpl n aceste condiii la nivelul celulelor - i . pancreaticeR !3. 7um poate fi controlat diabetul za%arat pe un interval scurt sau lung de timpR !;. 0a nivelul organismului uman, cum poate fi prevenit %ipoglicemia, prin intervenia unor %ormoni cu caracter antagonic insulineiR !@. =ecretinele sunt %ormoni cu caracter bazic, secretate de duoden i /e/un, sub influena acidului clor%idric. =ugerai rolul lor. !B. 7ui se datoreaz caracterul bazic al secretinelor !D. 1ndicai implicarea n unele procese biologice a %ormonilor tiroidieni. !9. 1ndicai natura c%imic a ?'* i dac aciunea stimulatoare n secreia ? 4 i ?3 este direct. 2<. 1ndicai mecanismul prin care %ipotalamusul este implicat n reglarea biosintezei %ormonilor tiroidieni iodurai. 2!. &ntre %ipotiroidismul congenital i cel dob)ndit sunt diferene remarcabileR Dac da, precizai le. 22. De unde provin resturile tirosinice din %ormonii tiroidieni iodurai i catecolamineR 24. =criei etapele biosintezei noradrenalinei din fenilalanin. 23. &n biosinteza catecolaminelor, transformarea tirosinei n dopa este etapa determinant de vitez. 5ropunei o e+plicaie posibil prin care acetilcolina intervine n aceast etap. 2;. 7um intervine neurotransmitorul acetilcolin n biosinteza i secreia catecolaminelorR 2@. 7are sunt principalele procese bioc%imice n care intervin catecolaminele pentru reglarea glicemieiR 2B. 7atecolaminele sunt inactivate foarte rapid n organism p)n la produi inactivi care se elimin. 1ndicai enzimele implicate n inactivarea lor, organele unde sunt inactivate i modul de eliminare din organism. 2D. ,cetilcolina este un neurotransmitor. :a poate influena i biosinteza i secreia unor %ormoniR

2D4

29. Dopamina i noradrenalina prezint i roluri de neurotransmitori. (nde acioneaz acetia la nivelul sistemului nervosR 4<. 5ropunei un ir de transformri c%imice de obinere a melatoninei (O metil A acetil serotonina" din serotonin (; %idro+itriptamina". 4!. 1ndicai mecanismele prin care unele substane cu rol antiinflamator, cu structur steroidic i nesteroidic, sunt implicate n biosinteza prostaglandinelor, prostacicilinelor i trombo+anilor. 42. 1ndicai efectul %ipersecreiei ,7?* asupra glicemiei i eliminrilor urinare de !B %idro+icorticosteroizi. 44. 1nsulina este %ormonul %ipoglicemiant implicat n transformarea glucozei la nivelul ficatului, esutului muscular i adipos. 1ndicai pentru fiecare esut, modalitile de transformare ale glucozei. 43. 7e se nt)mpl n timpul postului, stress ului i %ipoglicemiei, cu secreia %ormonului somatotropR 4;. &n ce const asemnarea %ormonilor ?=*, F=*, 0* i %7>R 4@. 7e se nt)mpl cu presiunea arterial i glicemia n %ipersecreie de noradrenalinR 4B. >lucagonul este %ormonul care stimuleaz glicogenoliza i gluconeogeneza pentru creterea glicemiei. 7e se nt)mpl cu aminoacizii i acizi grai liberi (din circulaie" n %ipersecreia de glucagonR 4D. =ugerai mecanismul prin care administrarea de testosteron n circulaia general a unui brbat acioneaz contraceptiv pentru acesta. 49. 7e relaie e+ist ntre testosteron di%idroandrosteron i estradiol. =e poate spune, pe baza acestor relaii, c brbatul este un predecesor al femeiiR 3<. 7um e+plicai tendina de masculinizare a femeilor, lu)nd n discuie activitile enzimatice ale unor enzime care catalizeaz transformrile steroizilor. 3!. 5ropunei o reacie de transformare a testosteronului n di%idroandrosteron. 32. 5regnenolona este un intermediar important n biosinteza %ormonilor steroizi. =ugerai un ir de reacii bioc%imice posibile prin care pregnenolona se transform n progesteron. 34. 1maginai un mecanism posibil de transformare a progesteronului n testosteron. 33. 5ropunei un mecanism de transformare al testosteronului n estradiol. 3;. =permatogeneza necesit pentru specia om 42o7, temperatur ce este mult mai /oas dec)t intervalul de temperatur normal, care se situeaz n /urul valorii de 4B o7. =ugerai o e+plicaie prin care aceast condiie este asigurat fiziologic. 3@. 5entru un brbat, cum putei e+plica virilitatea e+cesiv datorit deficitului n una dintre enzimele care asigur transformarea colesterolului n androgeniR 3B. 7um poate fi realizat un efect contraceptiv la femeiR 3D. 7are este aportul ocitocinei i prolactinei n lactaieR 39. 5ropunei o e+plicaie a fenomenelor care se produc la administrarea izopropil tiouracilului, n cazul unui pacient. ;<. 7e se nt)mpl ntr un proces autoimun prin care se biosintetizeaz anticorpi anti proteine receptor ?=*. ;!. =e poate vorbi de acidoz alcaloz n %iperactivitatea sistemului renin angiotensinR ;2. 1ndicai ce relaie e+ist ntre stress, efortul fizic, secreia dopaminei, a gonadotropinelor i a prolactinei. ;4. 7um e+plicai posibilitatea instalrii tetaniei n alcaloz. ;3. 5olipeptidul 7 se obine alturi de insulin n urma interveniei unor enzime proteolitice asupra precursorilor insulinici. 7ele dou polipeptide sunt secretate simultan din celulele C pancreatice. =e poate utiliza polipeptidul 7 ca mar8er al rspunsului secretor al celulelor CR

2D3

;;. ,dministrarea prelungit la om a unei insuline %eterospecifice poate induce biosinteza unor anticorpi antiinsulin de specieR ;@. >lucagonul este un %ormon %iperglicemiant. 1ndicai modalitile prin care acest %ormon intervine la nivelul muc%ilor i esutului adipos, n metabolismul glucozei i al lipidelor. ;B. 1ndicai organele implicate n transformarea colecalciferolului (ergocalciferolului" n vitamina D4 activ i modul de aciune al acesteea. ;D. 7onsiderai c e+ist o relaie ntre concentraiile mari de fosfat i calciu ionic din ser i capacitatea de %idro+ilare n poziia unu a 2; %idro+icolecalciferoluluiR ;9. 7e rol considerai c au depozitele minerale labile din osR @<. &n ce const efectul fiziologic al calcitonineiR @!. 7are este cel mai important metabolit al vitaminei D4 la nivelul tractului gastrointestinalR 7are %ormon este cel mai sensibil reglator al concentraiei serice al acestui metabolitR @2. 7u ce modificri bioc%imice se poate asocia %iperparatiroidismulR @4. Easopresina i ocitocina sunt %ormoni neuro%ipofizari nonapeptidici, monociclici, n care restul de 5%e este substituit cu un rest 1le, iar un rest ,rg cu un rest 0eu. =ugerai comportarea acido bazic a celor doi %ormoni. @3. =ugerai ce se nt)mpl cu apa i ionii de sodiu din s)nge i urin n %ipo i %ipersecreia de vasopresin (,D*". @;. 7are este %ormonul care este implicat n restabilirea osmolaritii plasmeiR @@. 7e se nt)mpl n %ipersecreiile de vasopresin i %iposecreia de aldosteronR @B. &n diabetul insipid se pot elimina p)n la !;0 urin diluat pe zi. :+ist cauze %ormonale n declanarea acestei boliR 7are ar putea fi tratamentul n acest cazR @D. 5utei aprecia variaia secreiei vasopresinei n %ipertonie i %ipotonieR @9. 7um e+plicai reducerea potenialului membranar de repaus cu creterea concentraiei potasiului e+tracelular. B<. 7e %ormoni pot fi biosintetizai e+cedentar ntr un adenom %ipofizarR B!. ,v)nd n vedere structura insulinei i a calcitoninei, propunei o modalitate prin care cei doi %ormoni pot fi inactivai. B2. 7are sunt simptomele paraclinice ale tetaniei paratiroidiene.

2D;