9.

ORGANELE HEMATOPOIETICE I HEMOPOIEZA Organele hemopoietice (organa hemopoietica) asigur formarea (generarea) i regenerarea continu a elementelor figurate ale sngelui, pe tot parcursul vieii organismului animal. Pe lng hemopoiez (haima = snge, poesis =a produce), aceste organe sunt implicate i n! " distrugerea elementelor sangvine (hemoclazie)# " n meta$olismul general i n funcia de aprare imun (prin producerea de anticorpi, fagocitoz, ultrafagocitoz etc.). Organele hemo" i limfopoietice sunt reprezentate de! " mduva osoas hematogen, ca organ mieloid, i de organele limfoide ( limfonoduli, splin, timus, comple%e limfoepiteliale " amigdale, plci Pa&er, $ursa lui 'a$ricius). 9.1. STRUCTURA GENERAL A ORGANELOR HEMOPOIETICE (cestea au un plan de organizare comun, ce cuprinde! " scheletul de susinere! " parenchimul# " reeaua vasculo"nervoas. Scheletul de susinere este mai dezvoltatat n perioada em$riofetal, dup care regreseaz. )ste reprezentat de capsula (capsula) i tra$eculele (trabecula) ce se detaeaz de pe faa sa intern,realiznd stroma organelor. Capsula este format din esut con*unctiv dens, neorientat (dermocapsular). +n mduva hematogen este reprezentat de endost, iar n nodurile (ganglionii) limfatice cuprinde i miocite netede. ,apsula detaeaz tra$ecule care mpart organul n lo*i, lo$i i lo$uli. ,apsula i tra$eculele formeaz un sistem de susinere (stroma) pentru vase i nervi, meninnd forma organului. -paiile delimitate de capsul i tra$ecule sunt ocupate de esut con*unctiv reticulat sau citoreticul, care este format dintr"o reea de fi$re de reticulin, du$lat de celule cu aspect stelat, celule reticulare (reticulocytus). Pe msura definitivrii morfologiei, organele i completeaz structura cu! histiocite (macrofage), plasmocite, mastocite, limfocite, granulocite, adipocite. -cleletul de susinere ndeplinete n principal mai multe roluri! mecanic (prin strom), citogenetic, meta$olic i plastic. +m$trnirea organismului produce modificri i la nivelul stromei. Parenchimul organelor hemo"i limfopoietice (textus hemopoieticus) este reprezentat de esutul mieloid (textus myeloidus), n mduva roie hematogen, sau de esutul limfoid (textus lymphoideus) " n organele limfopoietice. ,elulele parenchimatoase se dispun! " n cui$uri (e%emplu n mduva hematogen), " pe zone (e%emplu timus, ggl. limfatici), " n noduli (foliculi) eta*ai (e%emplu amigdale, cecumuri, $ursa lui 'a$ricius), sau difuz, n corionul mucoaselor. .a animalele tinere, celulele reticulare (reticulocitele) sunt cele mai numeroase. +n activitatea ma%im, esutul mieloid sau limfoid este predominant, iar n faza de declin funcional, predomin esutul con*unctiv i adipos.

/eeaua vascular are du$lu rol, trofic i funcional.)ste format e%clusiv din capilare sangvine tipice sau atipice. 0nervaia cuprinde filete nervoase perivasculare. 9.2. MDUVA OSOAS HEMATOGEN 1duva osoas hematogen (medulla ossium rubra) este localizat n areolele oaselor spongioase i n canalul medular al oaselor lungi. +i ncepe activitatea hemopoietic n perioada em$rio"fetala trzie. Postnatal (posteclozional), n ea se formeaz eritrocitele, granulocitele i trom$ocitele. ,apsula este reprezentat de endost i detaeaz tra$ecule din fi$re de colagen i rare fi$re de reticulin. Parenchimul sau esutul mieloid (textus myeloidus) cuprinde grupe de celule polimorfe i policrome, situate n apropierea capilarelor sangvine. ,elulele sunt elemente ale seriei eritrocitelor, trom$ocitelor i granulocitelor, aflate n diferite stadii de evoluie. Prezint zone distincte n care se grupeaz celulele din aceeai serie i noduli limfoizi care sunt resturi din perioada em$riofetal i reprezint sursa medular a mononuclearelor. /aportul dintre diferitele serii celulare, modificrile calitative i cantitative n structura populaiei sunt determinate de o serie de factori fiziologici, fizici, chimici, $iologici, individuali (e%emplu! mduva roie este nlocuit de mduva gal$en, apoi de cea cenuie). Populaia celular a esutului mieloid provine din celula stem pluripotent (numit n trecut hemocitoblast). /eeaua vascular cuprinde! " capilare tipice, provenite din ramificarea, modificarea arterelor de nutriie ale osului# " capilarele arteriolare se deschid n sinusurile sangvine (delimitate de celulele reticuloendoteliale, spri*inite pe o mem$ran $azal) ce formeaz teritoriul 2cola$at3 i reprezint poriunea iniiala a formaiunilor venoase. ,irculaia medular se caracterizeaz prin!" sistem capilar perfect nchis# circulaie discontinu (intermitent) n teritoriul cola$at# lipsa vaselor limfatice. 0nervaia este asigurat de fi$rele nervoase mielinice (= receptori) i amielinice (= efectori), ce realizeaz reele pericapilare. 1duva hematogen ndeplinete mai multe funcii! 4" de organ hematoformator total ( n perioada em$riofetal, cnd produce elementele figurate din cele 5 serii) sau parial ( postnatal sau posteclozional, cnd produce numai trom$ocitele, eritrocitele i granulocitele )# 6" de hemoclazie, distrugnd eritrocitele i leucocitele m$trnite, cu a*utorul celulele reticulare nedifereniate i a celulelor macrofage# 7" funcie meta$olic, intervenind n meta$olismul lipidelor, nucleoproteinelor, fierului, cuprului i co$altului# 8"de fagocitoz, prin celulele cu rol fagic# 5" de secreie, producnd proteine plasmatice# 9" de influenare ( interrelaie) cu

esutul osos ( de e%emplu! proliferarea intensiv a esutului mieloid produce creterea porozitii i sl$irea rezistenei osului, iar procesele patologice din os provoac modificri la nivelul mduvei. .a adult, mduva osoas asigur n e%clusivitate formarea diferitelor populaii de limfocite, cu toate c nu este un organ limfoid. Poate resta$ili funciile sistemului imunitar n cazul transplantului efectuat la animale iradiate, dar netimectomizate. ,elulele stem multipoteniale ce o colonizeaz provin din ficatul em$rionar. +n structurarea ei are un sistem vascular comple%, n care sunt prezente toate tipurile de celule circulante! hematii, granulocite, mononucleare, megacariotice, limfocite, plasmocite i precursorii lor 9.3. HEMOPOIEZA :emopoieza (hemopoiesis) sau hemocitopoieza (hemocytopoiesis) este procesul de generare i nlocuire a elementelor sangvine.)ste un proces continuu, care se desfoar n esuturile specializate (limfoid , mieloid) din parenchimul organelor hematoformatoare. -e desfoar n dou perioade ontogenetice! " hemogeneza prenatal i hemogeneza postnatal. ;.7.4.:)1OPO0)<( P/)=(>(.? .a mamifere, hemopoieza prenatal se desfoara n trei stadii! " mezo$lastic, hepato"timo"splenic i medulo"ganglionar. +n etapa mezodermic, elementele sangvine se formeaz e%traem$rionar, prin metaplazia celulelor mezenchimale ale insulelor @O.'' i P(=A)/ din aria vasular a sacului vitelin (fig. ;.4.). Fig. 9.1. Ins !" s#ng$in%&$#s%&'%()#*%#("+ 4 " )ndo$last# 6 " -planchnopleura# 7 " 1ezenchim# 8 " 0nsul @olff"Pander# 5 " )ndoteliu# 9 " ,elule sangvine. 0nsulele sunt aglomerari de celule, cu aspect sinciial, n care apar primele vase i primele celule sangvine ale viitorului organism (hemoangio$lati). ,elulele de la periferie i pierd prelungirile,se aplatizeaz i se *oncioneaz, formnd endoteliul capilar, ce delimiteaz vasul sangvin primitiv. >otodat ele secret un lichid, care va deveni plasma sanguin. Ain peretele vascular se desprind primele celule mo$ile, ce plutesc n plasma sangvin, devenind elemente sangvine primitive sau hemoblati. Bnii dintre hemo$lati se ncarc cu hemoglo$in, devenind eritro$lati primitivi, care au un

volum gigant, dar nu i pierd nucleul i evolueaz pn la stadiul o%ifil. )i au o via mai scurt dect eritrocitul adult. (cest lucru se realizeaz de timpuriu (dup 48 " 45 zile ), datorit necesitii crescute n o%igen,pentru realizarea proceselor de difereniere celular. )tapa hepato"timo"splenic este caracteristic perioadei foetale. 'uncia hemoformatoare revine parenchimului din trei organe! ficat, timus, splin, n care esutul hemopoietic formeaz insule i infiltrate diufuze. n icat " la foetusul de mamifere, hemopoieza are loc de timpuriu i dispare total dup parturiie. +n *urul sinusoidelor din mugurele hepatic, celulele reticulo" endoteliale se organizeaz n insule de proeritro$lti, eritro$lati i eritrocite. (poi, apar megacariocitele i plasmocitele, iar mai trziu granulocitele. .a galinacee, ficatul posteclozional se menine ca organ hematoformator (CO>?/). 4;D6 ). !imusul prezint o precocitate hemopoietica $azat pe capacitatea sa de a popula organele hematoformatoare periferice cu timocite. Splina are iniial doar funcie eritroclazic,distrugnd eritrocitele m$trnite ale altor organe, prin activitatea celulelor mezenchimale. Aevine organ hemopoietic dup hipertrofia i hiperplazia organului. +n perioda fetal, splina produce ma*oritatea celulelor sangvine circulante. Paralel cu sderea i dispariia mielopoiezei, n splin se instaleaz limfopoieza, care persist ca funcie definitiv. )tapa medular"ganglionar sau definitiv +ncepe prin intrarea n activitate a mduvei roii hematogene i a ganglionilor limfatici n cea de"a 5"a parte a gestaiei, pe msur ce aceast activitate regreseaz n ficat. )%ist o perioad n care funcia hemopoietic este e%ercitat n proporii apro%imativ egale de mduva osoas i de ficat"splin. +n stadiul avansat al gestaiei, hemopoieza hepatic involueaz, iar hemopoieza medular devine predominant. +n perioada prenatal (preeclozional ), precum i n primele zile dup parturiie, apar organele cu funcii hematoformatoare totale, ce produc i eli$ereaz elemente din toate cele cinci serii prezente n plasm! eritrocitar, granulocitar, limfocitar, monocitar si trom$ocitar. .a sfritul perioadei prenatale (preeclozional) se manifest o specializare a organelor hemoformatoare n organe mieloide i limfoide, ns fiecare din aceste organe poate reveni la capacitatea hemoformatoare total i postnatal (posteclozional) ca o consecin a 2memoriei3 pe care o pstreaz celulele mezenchimale 2sue3 (->)1). +n timpul ontogenezei, celule sangvine apar n urmtoarea ordine! 4) eritrocite# 6) granulocite# 7) trom$ocite# 8) limfocite i 5) monocite. Diferene interspecifice +ntre diferitele specii de animale domestice e%ist diferene nota$ile cu privire la desfurarea hematopoiezei prenatale (preeclozionale).

.a canide, unde gestaia dureaz 9E " 95 zile, eritropoieza e%traem$rionar a fost o$sevat la em$rionul de 5 mm ( de 67 de zile) n mem$rana alantoid. )ritropoieza intraem$rionar apare la em$rionul de 4E,5 mm, iar cea hepatic a devenit sesiza$il dup 8E de zile. +n splin a fost o$servat dup 85 zile, iar n mduva osoas (la 8D de zile) ncepe mielopoieza. +n a 5E"a zi de gestaie, mduva osas prezint esutul hemopoietic $ine organizat. 'ormaiuni incipiente de timus au fost o$servate n a 65"a zi de gestaie, iar din a 8E"a zi, timusul capt o structur apropiat de cea a cinelui adult. =odurile limfatice (ganglionii) apar n ziua 8D de gestaie, nct la parturiie, plcile Pe&er i celelalte organe limfatice prezint o structur aproape complet. .a eline, ficatul prezint aglomerri de celule eritropoietice la foetusul de 75 zile, unde granulopoieza este puin reprezentat. .a bovine, em$rionii de 8 mm prezentau eritrocite nucleate primitive. +n ficat, primele insule eritrocitare au fost o$servate la em$rionul de 8 F D mm. .a acelai stadiu de dezvoltare, s"au o$servat n ficat i primele megacariocite. .a em$rionul de 46 " 47 mm s"au o$servat primele neutrofile. :emopoieza hepatic atinge un ma%im de dezvoltare la foetuii de 75 cm lungime (48E zile), dup care descrete n intensitate, disprnd la parturiie. :emopoieza splenic ncepe dup 9E zile de dezvoltare intrauterin (foetus de G cm), atinge ma%imul la 6EE zile (foetus de 9E cmm), dup care descrete treptat pn la parturiie. :emopoieza medular a fost o$servat n stadiul de 4D cm al foetusului, cnd apar primele focare de eritopoiez, primele megacariocite, eozinofile i neutrofile. .a 46E de zile de gestaiei (foetus de 7E cm), numrul neutrofilelor i metamielocitelor crete considera$il n mduv. .a psri, dezvoltarea hemopoiezei difer de cea de la mamifere, ntruct psrile au sacul vitelin dezvoltat. /olul ficatul este lipsit de importan pn la ecloziune. +nainte de ecloziune, mduva osoas este implicat n producerea de eritrocite i granulocite, iar splina produce predominant granulocite, devenind predominant limfocitar numai dup ecloziune. ;.7.6. :)1OPO0)<( PO->=(>(.( :emopoieza postnatal sau posteclozional se desfasoar n! organe mieloide ( mduva roie hematogen ) i n organele limfoide primare (timus, $ursa cloacal " 'a$ricius) sau secundare. .a canide, n timpul primei sptmni de via postnatal, se mai o$serv insule hemopoietice n ficat, care dispar la 85 zile dup parturiie. ,u privire la formarea celulelor sangvine, e%ist patru teorii! unicist, dualist, trialist i pluralist.

>eoria unicist sau uni iletic, formulat de 1(H01OI i susinut mai recent de JO''J, dup care toate elementele sangvine provin dintr"o celula reticular nedifereniat = celula ->)1, celula su multipotenial sau :)1O:0->0OC.(->. )ste aproape unanim admis. Ae asemenea, (,K)/1(= susine posi$ilitatea formrii elementelor sangvine din limfocitul mic. >eoria dualist sau di iletic, emis de =()L).0, susine formarea celulelor sangvine din dou tipuri de celule stem! unul pentru pentru granulocite i agranulocite, i altul, pentru eritrocite i trom$ocite. >eoria trialist sau tri iletic, emis de -,:0..0=L, susine c monocitele se formeaz din celule precursor, diferite de cele pentru granulocite i eritrocite. >eroria pluralist sau poli iletic susine e%istena de celule stem distincte pentru fiecare tip de celul sangvin. 9.3.2.1. C"! !"!" ,")%-%i"."i .a $aza formrii liniilor de celule sangvine st o celul stem nedifereniat pluripotent, diferit de celula reticular. Aup Cerceanu F4;GG, celulele reticulare sunt celule stromale de susinere, cu rol trofic, de stimulare a regenerrii i diferenierii, fr a fi celule hemopoietice. Celula stem pluripotent, numit n trecut hemocito$last (hemocytoblastus), nu poate fi identificat morfologic, fiind asemntoare unor limfocite mici, mature. )ste o celul sferic, cu diametrul de D " 46 Mm, cu o citoplasm fr granulaii, cu ri$ozomi li$eri, cu puine vezicule i mitocondrii. =ucleul este sferic sau reniform, cu cromatina fin dispersat i nucleoli evideni. -e geste n numr mare n mduva osoas, dar este prezent i n sgele circulant. ,elula stem pluripotent genereaz nu numai celulele hemopoietice din mduva osoas, dar i celule din alte esuturi, fiind considerat o celul primitiv de origine mezenchimal. )a este capa$il de turnover sau de regenerare, nct poate menine numrul optim de celule pe tot parcursul vieii organismului. Prin mitoze succesive, celulele stem pluripotente asigur sursa de celule multipoteniale a mduvei osase hematogene. O parte din aceste celule multipoteniale se anga*eaz n difereniere, genernd celulele precursoare sau progenitoare anga"ate (commited) pentru fiecare linie celular sangvin, care nu pot fi identificate pe criterii morfologice. 1eninerea celulelor precursoare n mduv este reglat prin mecanisme de tip eed#bac$ de compartimentul stem pluripotent i de o serie de su$stane cu rol de hormoni, specifice pentru fiecare tip de celule sangvine (de e%emplu! eritropoietina, granulopoietina etc.). Aup NunOueira"4;;D, celula stem pluripotent prolifereaz i genereaz dou linii de celule orientate! " o linie din care se vor forma limfocitele, celule multipoteniale lim oide i o alt linie, celulele multipoteniale lim oide, din care se vor forma celulele

mieloide, ce se vor vor dezvolta n mduva osoas (granulocite, monocite, eritrocite i megacariocite). 'iicele celulelor multipoteniale i reduc progresiv potenialiatea de difereniere, transformndu"se n celule progenitoare, apoi n celule precursoare (sau blati), care vor deveni celule mature. Celulele progenitoare au un aspect general asemntor limfocitelor,far a prezenta particulariti morfologice. -unt mono" sau $ipoteniale, se divid intens n mduva osas i organele limfoide. Produc att celule progenitoare, ct i precursoare. Celule precursoare sunt monopoteniale, se divid intens n mduv i organele limfoide, genernd numai celule mature. +ncep s prezinte particulariti morfologice de diferenire. Celulele mature a$und n snge i n organele hemopoietice, nu se mai divid i prezint caractere morfologice specifice. (stfel, celulele (stem) multipoteniale limfoide migreaz n organele limfoide, unde devin celule progenitoare, denumite celule ormatoare de colonii lim ocitare (l&mphocite"colon& forming cell = .,',). (cestea genereaz limfo$lati (ca celule precursoare), care devin limfocite. ,elulele stem multipoteniale mieloide rmn n mduva osoas, unde devin celule progenitoare eritrocite, megacariocite, monocite i grnulocite (neutrofile, eozinofile, $azofile). +n hematopoieza postnatal, se parcurg patru etape! 4. diferenierea# 6. proliferarea# 7. creterea i maturarea# 8. citodia$aza# 4. Aiferenierea const n transformarea celulelor progenitoare anga*ate (commited) n elemente cap de serie! proeritro$last " pentru seria roie# mielo$last " pentru seria granulocitar# megacario$last " pentru seria trom$ocitar# limfo$last " pentru seria limfocitar# mono$last " pentru seria monocitar. 6. Proliferarea (etapa de nmulire) " se realizeaz fie prin diviziunea homo$lastic a celulelor progenitoare (cnd din celula mam rezult dou celule de acelai tip), fie prin diviziunea hetero$lastic " din care rezult dou celule diferite. 7. ,reterea i maturarea ncepe de la elementul 2cap de serie3, care este o celul precursoare, un $last care sufer importante modificri morfo"chimice i se maturizeaz n direcia seriei respective. 8. ,itodia$aza este etapa de eli$erare a elementelor sangvine nou formate. 9.3.2.2. E(i*(%-%i".# Pentru seria eritrocitar, celulele precursoare pot fi incluse n dou categorii! precursori neidentificai i precursori identificai morfologic. +n categoria precursorilor neidentificai morfologic intr celulele formatoare de colonii eritrocitare (er&troc&te colon& forming cell =),',), care sunt n fapt celule progenitoare. Precursorii identificai morfologic sunt reprezentai de! proeritro$laste (pronormo$laste), eritro$lastele (normo$lastele) $azofile, eritro$lastele

(normo$lastele) policromatofile i reticulocite. /eticulocitele intr n circulaie i devin eritrocite adulte >otalitatea glo$ulelor roii adulte i a precursorilor lor medulari constituie eritron"ul. )ritron"ul este n continu re nnoire, pierderea hematiilor din sngele periferic fiind nlocuit imediat prin activitatea mduvei hematogene.(fig.;.6) 'ig. ;.6. -chema eritropoiezei %roeritroblastul (proerythroblastus) este o celul, mare, sfeoidal sau ovalar, de 45 " 66 microni ( n funcie de specie). Prezint un nucleu voluminos, $ogat n eucromatin, cu 4 " 6 nucleoli evideni. ,itoplasma, intens $azofil, prezint o zon clar n *urul nucleului. 1em$rana periferic are numeroase invaginri, care dau natere la vezicule de rofeocitoz, ncrcate cu feritin. +n proeritro$last se desfoar intense sinteze de proteine, inclusiv de hemoglo$in, care duc la creterea volumului celular. -e divide rapid prin mitoz, transformndu"se n eritro$last $azofil. &ritroblastul bazo il (erithroblastus basophilicus) are un diametru de 45 " 6E microni. =ucleul ocup 7P8 din celul, avnd cromatina mai condensat, su$ form de grun*i mari, n ta$l de ah. ,itoplasma, lipsit de granulaii, apare intens $azofil, nct eritro$lastul $azofil este cea mai al$astr celul medular. )ritro$lastele $azofile se divid mitotic, produc hemoglo$in i se transform n eritro$laste policromatofile. &ritroblastul policromato il (erythroblastus polychromatophilicus) are un diametru mai mic (; " 49 microni) dect precedentul. =ucleul, picnotic, ocup *umtate din celul, nct raportul nucleocitoplasmatic se egalizeaz. =u se o$serv nucleoli. ,itoplasma este crmizie, fr granule. =ucleul se poate fragmenta, genernd corpusculii Noll&. Aup fragmentarea i e%pulzia nucleului eritro$lastului, celula se transform n reticulocit. Bnii autori descriu i un stadiu intermediar, de eritroblast oxi il sau acido il (erithroblastus acidophilicus), datorit ncrcrii citoplasmei cu hemoglo$in (fig. ;.7.). Fig. 9.3. E!i)in#("# n /!" ! i 0in "(i*(%1!#s*. 'eticulocitul (erythrocytus reticulatus s( hemoreticulocytus) este o celul anucleat, un eritrocit tnr, cu diametrul de 7 " 4E microni ( n funcie de specie). +n mduv, se matureaz n 68 " 8D ore. +nainte de a intra n circulaie, i elimin organitele celulare, cu e%cepia unor granule ri$onucleoproteice, al cror coninut n (/= confer $azofilie celulei. Prin coloraii postvitale cu al$astru de cresil, aceste granule pot aprea ca granule izolate sau dispuse ntr"o reea caracteristic reticulocitului. >recerea reticulocitelor n sngele circulant (citodiabaza) are loc prin diapedez, celula emind pseudopode, ce str$at peretele capilarului sinusoid medular. Ain

capilarele sinusoide medulare, reticulocitele trec n sngele circulant prin canale transendoteliale, unde sunt n proporie de 4 " 7Q din eritrocite. +n apropierea capilarelor iau natere insule eritroblastice, alctuite din4 " 6 mcrofage, dispuse n centrul lor i ncon*urate de de 4 " 6 rnduri de eritro$laste ( n numr de 6, 8, D, 9 sau 76). 1acrofagele emit prelungiri citoplasmatice ce se insinueaz printre eritro$laste. >oate eritro$lastele dintr"o insul au acelai grad de maturare, provenind dintr"o singur celul eritropoietic. /olul asocierii dintre macrofage i eritro$laste nu este pe deplin clarificat. -e pare c macrofagele intervin n fagocitarea i distrugerea nucleilor e%pulzai de eritro$laste, a eritro$lastelor anormale, a eritrocitelor m$trnite sau patologice. Ae asemenea, macrofagele ar contri$ui la transferul feritinei ctre eritro$laste, influennd activitatea eritro$lastelor. Pe msur ce se formeaz i matureaz, glo$ulele roii a*ung de la periferia capilarelor sinusoidale medulare (care formeaz teritoriul cola$at, cu circulaie intermitent) n centrul acestora, unde sunt antrenate de circulaia plasmei sangvine. 9.3.2.3. G(#n !%/i*%-%i".# 2granulocytopoiesis3 ,uprinde procesele de formare a leucocitelor granulare. (re loc n mduva osoas hematogen dup parturiie. Pentru formarea granulocitelor, se parcurge o etap mitotic i o etap postmitotic, rezultnd trei compartimente medulare cu celule diferit maturate! 4"compartimentul celulelor stem pluripotente i unipotente# 6 F compartimentul de proliferare sau mitotic# 7" compartimentul de maturare i rezerv. +n compartimentul celulelor stem pluripotente i unipotente, se gsesc celulele stem multipotente care, su$ aciunea unor stimuli adecvai, devin celule stem granulo" monocitare, cu morfologie neprecizat. ,ompartimetul de proliferare sau mitotic cuprinde mielo$lati, promielocii i mielocii mari. -unt prezente frecvente diviziuni mitotice. 1ielo$lastul se divide o singur dat, promielocitul de 4 " 6 ori, iar mielocitul de 6 " 8 ori. 1ielocitele sunt cele mai numeroase celule din acest compartiment, datorit numrului mai mare de generaii succesive. +n compartimentul de maturare i rezerv, celulele precursoare sufer o serie de modificri $iochimice i morfologice, att la nivelul citoplasmei, ct i la nivelul nucleului. >impul de maturaie de la stadiul iniial pn la celula adult este de circa 5 zile. Aup maturare, celule mai rmn n mduv nc 6 " 7 zile. .a unele specii, n rezervorul medular se gsesc mai multe granulocite dect n sngele periferic. .a nevoie, are loc o mo$ilizare a granulocitelor din rezervorul medular. Ae la celulele stem multipotente cu structur neprecizat, denumite celule formatoare de colonii granulocitare (granuloc&te"colon& forming cell = L,',) se a*unge la granulocitul matur prin filiaia mielo$last, promielocit, mielocit, metamielocit i granulocit. )ieloblastul (myeloblastus) provine din celula progenitoare anga*at (commited) spre linia granulocitar. )ste prima celul din linia granulocitar ce poate

fi recunoscut morfologic n mduva hematogen. (re o form sferic sau ovoidal, cu un diametru de 49 " 6E Mm. =ucleul este mare, ocupnd 6P7 din celul, cu eucromatina predominant i 4 " 7 nucleoli vizi$ili. ,itoplasma este puin, $azofil (al$astru deschis), dispus uniform, cu cteva granulaii azurofile. Printr"o singur diviziune mitotic, fiecare mielo$last va da natere la dou promielocite (fig. ;.8.). Fig. 9.4. S/,")# g(#n !%/i*%-%i"."i. %romielocitul (promielocytus) este uor mai mare dect mielo$lastul. =ucleul apare sferic"ovoidal, $ogat n eucromatin,dar i cu mici zone de heterocromatin. =ucleolii sunt sla$ vizi$ili. ,itoplasma devine mai a$undent i mai intens $azofil, coninnd frecvente granulaii $azofile (granulaii primare), ce reprezint lizozomii celulei. >riete 68 " 8D ore, dup care se divide mitotic, o singur dat, genernd dou mielocite. )ielocitul (myelocytus) are un diametru mai redus (46 " 4D Mm). =ucleul este ovalar la formele mari de mielocii sau uor ncur$at la formele mici. Predomin heterocromatina, nct nucleolii nu mai sunt vizi$ili. ,itoplasma apare ca un fond uor acidofil, $ine circumscris n *urul nucleului, raportul nucleo"citoplasmatic fiind de 6P4. Pe lng granulaiile primare, apar i granulaii specifice secundare, dup care se difereniaz cele trei tipuri de mielocite! neutrofile (myelocytus neutrophilicus), eozino ile (myelocytus acidophilicus), $azofile (myelocytus basophilicus)( 1ielocitul are o via de 68 " 8D ore, se divide de 6 " 7 sau 5 ori, genernd celule mai difereniate, metemielocitele, care trec n compartimentul nemitotic de maturare. )etamielocitul (metamyeloccytus) are un diametru apropiat de cel al granulocitelor circulante. =ucleul prezint o form caracteristic, de rinichi sau potcoav, cu o indentaie adnc. ,romatina este dens i condensat n grmezi, separate prin $enzi clare. ,itoplasma este uor $azofil, cu organite sla$ dezvoltate. (ctivitatea de sintez scade foarte mult, iar metamielocitele nu se mai divid. =umrul de granule primare se reduce, crescnd, n schim$ numrul granulelor specifice secundare (neutrofile, eozinofile, $azofile). 1etamielociii cu granule $azofile prezint nucleu n form de potcoav, putnd avea cel mult o incizie median. 1etamielocitul este stadiul cel mai tnr de granulocit difereniat, putnd s apar n proporie redus (de 4 F 5 Q din granulocite) n sngele circulant. Lranulocitele nesegmentate (band cells) (neutrofile, eozinofile, $azofile) prezint nucleul foarte cur$at (reniform sau n potcoav), cu un nceput de formare a lo$ilor, fr separarea acestora. +n sngele periferic, apare n proporie de 7 " 5Q din granulocite. =umrul granulocitelor nesegmentate poate crete n sngele circulant n unele afeciuni, mai ales inflamatorii, cnd se produce o stimulare a granulocitopoiezei. Lranulocitele adulte sau segmentate reprezint ultimul stadiu de difereniere, fiind granulocitele mature din sngele periferic. )li$erarea lor se face prin dia$edez, fiind controlat de un factor de eli$erare (neutrophil releasing actor)(

9.3.2.4. M%n%/i*%-%i".# 2monocytopoiesis3 'ormarea monocitelor are loc n mduva hematogen, dintr"o celul progenitoare comun pentru monocite i granulucite, celula granulomonocitopoietic (monocyte#granulocyte colony orming cell * )+C,C) . Ain aceast celul ia natere precursorul monocitar, mono$lastul. +n mduva osoas hematogen, monoblastul (monoblastus) nu poate fi deose$it de alte celule $lastice, nct e%istena sa ca celul intermediar ntre celula granulomonocitopoietic i promonocit este pus su$ semnul ntre$rii (fig. ;.5.). Fig. 9.5. M%n%/i*%-%i".# 6 s/,")7. %romonocitul poate fi identificat dup caracterele sale morfologice i funcionale. )ste prezent n numr redus n compartimentul de proliferare sau mitotic al mduvei osaose hematogene. (re un diametru de 4E " 6E Mm i un raport nucleo" citoplasmatic mare. =ucleul este sla$ colora$il (palid), iar citoplasma apare $azofil, cu numeroi lizozomi, $ogat reticul endoplasmic rugos i un redus reticul endoplasmic neted. >riete G " ; ore i se divide de 7 F 8 ori, dnd natere monocitelor. O dat formate, monocitele staioneaz foarte puin (circa 6 ore) n mduva osoas, dup care trec n circulaia sangvin, fr a se forma un rezervor medular, ca n cazul granulocitelor. +n esuturi, monocitele i desvresc maturaia, devin active funcional i apte pentru fagocitoz, schim$ndu"i numele n macro age tisulare( =umrul macrofagelor din esuturi este incompara$il mai mare dect al monocitelor circulante, deoarece au o via mai lung (luni sau ani) i se pot multiplica local su$ influena unor stimuli adecvai. Aistrugerea macrofagelor se face la nivelul lumenului intestinal i la cel al alveolelor pulmonare. 9.3.2.5. Li)'%/i*%-%i".# (lymphocitopoiesis) +n viaa intrauterin, limfocitele s"au format n ficat, splin i mduva osas (limfocitele C i >). Aup parturiie sau ecloziune, ele se formeaz cu predilecie n organele limfoide primare, respectiv n mduva osoas hematogen sau n $ursa cloacal (limfocitele C) i n timus (limfocitele >). +n msur mult mai mic, se formeaz i n organele limfoide secundare (limfonoduri, splin, plci Pe&er). +n mduva hematogen e%ist o celul stem limfoid multipotenial, neidentificat morfologic. Aup NunOuiera F4;;D, aceasta migreaz n organele limfoide, unde devine celul progenitoare, cunoscut su$ numele de celul ormatoare de colonii lim ocitare (.,',"l&mphoc&te"colon&"forming cell). .a rndul ei, celula progenitoare ncepe s se diferenieze morfologic, se divide intens i se transform n celul precursoare monopotenial, cunoscut su$ numele de lim oblast (lymphoblastus) (fig. ;.9.).

Fig. 9.8. Li)'%/i*%-%i".# & s/,")7. .imfo$lastul este prima celul a seriei, cu o morfologie ce i permite s fie identificat. (re un diametru de 49"6E Mm, un nucleu sferic cu 4 " 6 nucleoli, raportul nucleoPcitoplasmatic fiind n favoarea nucleului. ,itoplasma este $azofil, cu multe organite i cteva granulaii azurofile. ,a aspect, se aseamn cu limfocitul activat. -e divide mitotic, dnd natere unei celule mult mai difereniat, numit prolim ocit( Prolimfocitul a*unge pn la un diametru de 45 Mm. =ucleul conine o cromatin dens, cu grun*i mari, i urme de nucleoli. ,itoplasma, mai redus cantitativ dect n limfo$last, este $azofil, cu organite rare i 5 " 9 granule azurofile,fine. 'r a se divide, prolimfocitul se transform n limfocit circulant. Prin metode de $iochimie, enzimologie i marcare cu izotopi radioactivi, s"a demonstrat c limfocitele cu acelai aspect morfologic pot fi diferite funcional. (stfel, o celul limfocitar cu aspect $lastic poate fi un limfo$last sau o celul matur transformat $lastic. .imfocitele > ( nainte i dup stimulare), ca i limfocitele C ( nainte de stimulare), sunt asemntoare cu limfocitele mici. (cest aspect pledeaz pentru utilizarea unei terminologii $azat pe criterii funcionale, respectiv de imuno$lati i imunocite (virgine, sensi$ilizate,efectoare, cu memorie). Plasmocitul se difereniaz difereniaz asemntor limfocitului, trecnd prin stadiile de plasmo$last, proplasmocit i plasmocit. (stfel, plasmo$lastul are talia de 6E F 65 Mm, un nucleu sferic, situat e%centric, cu cromatina reticular, grun*oas i 4 " 6 nucleoli. ,itoplasma este a$undent, $azofil, cu nuane violocee. Proplasmocitul seamn cu plasmo$lastul, dar este de talie mai mic i nu are nucleoli. Plasmocitul scade n dimensiuni pn la 4E " 45 Mm. =ucleul este sferic, situat e%centric, cu structur grosolan, cu $locuri de cromatin dispuse radiar, n spi de roat. ,itoplasma devine intens $azofil, al$astr ca marea, uor violacee, cu o zon perinuclear mai clar (halou). ,onin frecvente vacuole. Pe frotiurile de snge pot aprea i unele aspecte morfologice atipice, legate de limfocite i plasmocite, cum sunt! "celula !ur$, care are aspecte morfologice intermediare, ntre limfocit i plasmocit# "celula 'ieder, un limfocit cu nucleul foarte incizat ( n trefl), ntlnit frecvent n leucemia limfatic cronic# " umbra +umprecht, rest de celul, cu nucleu amorf, li$er, apare n leucemia limfatic cronic# " lim ocitul monocitoid, cu talie mare, nucleu atipic, cu forme $izare, apare n leucemia limfatic acut# " plasmocitele - lame., cu aspect flam$at, citoplasm violet"rocat, apare n stri reactive i n mieloame# # celula )ott, un plasmocit ce conine imunoglo$uline alterate, stocate su$ form de cristale sau vacuole. 9.3.2.8. T(%)1%/i*%-%i".# !rombocitopoieza (trombocitopoiesis) are loc n mduva roie hematogen, pornind de la celula stem multipotent, din care se difereniaz celula progenitoare

(stem) unipotent anga"at (commited) spre formarea de trom$ocite, denumit celul formatoare de megacariocite (mega$ayocite# orming cell). (ceast celul d natere unor celule precursoare diploide, care ncep s se divid mitotic intens, n momentul n care ncepe procesul de difereniere i maturare, genernd megacario$lati. 1egacario$lastul (megacarioblastus) este prima celul a seriei trom$ocitare care poate fi identificat n mduv roie hematogen. )ste o celul mult mai mare dect celelalte celule mieloide, a*ungnd la un diametru de 7E " 8E Mm. =ucleul apare oval, uneori neregulat sau incizat, intens colorat. ,itoplasma are o $azofilie pronunat, cu zone mai intense, grun*oase (fig. ;.G.). Fig. 9.9. T(%)1%/i*%-%i".# 6 s/,")7. Pe msura maturrii i apariiei poliploidiei, megacario$lastul parcurge mai multe stadii de evoluie! 0, 00 i 000. +n stadiul 0, megacario$lastul este o celul anga*at, n care se divide numai nucleul, nu i citoplasma, proces denumit endoamitoz. (re 8 " D nuclei. +n stadiul 00, apare megacariocitul bazo il sau promegacariocitul, care nu se mai divide. (cesta prezint o poliploidie complet (8, D, 49, rar 76 n). =ucleul este dens, tahicromatic, cu contur ovalar, cu incizuri i tendin de mprire n lo$i. =ucleolii nu sunt vizi$ili. ,elula desfoar o intens activitate de sintez, prezentnd o citoplasm intens $azofil, cu numeroi ri$ozomi, poliri$ozomi, cu un $ogat reticul endoplasmic rugos i comple% Lolgi. +n stadiul 000, apare megacariocitul granular sau megacariocitul matur. )ste o celul enorm, diametrul su a*ungnd la peste 45E Mm. Prezint un nucleu segmentat, cu forme variate, cu lo$i unii prin filamente de cromatin, aprnd un aspect de celul multinucleat. Bnele celule sunt n mitoz, n timp ce altele sunt sunt n interfaz. ,itoplasma apare mprit n zone $azofile i zone o%ifile, cu granulaii pulverulente azurofile. 1ai trziu, toat citoplasma apare o%ifil, cu granulaii fine, care pot fi dispuse n iruri paralele (aspect Rnuruit3), aspect ce anun nceperea formrii trom$ocitelor. Pe msur ce se maturizeaz, talia celulei crete, iar forma devine ame$oidal, cu pseudopode lungi. )egacariocitul trombocitogen ia natere prin maturarea megacariocitului granular. (re diametrul de 75 " 45E Mm. +ncepe s descreasc n dimensiuni, prin picnotizarea nucleului, care este mpins la periferie i prin condensarea citoplasmei. ,itoplasma are un aspect pestri, datorit aglomerrilor de granule azurofile. Organitele celulare apar mai reduse, n schim$ sunt $ine dezvoltate mem$ranele, care vor forma mem$ranele viitoarelor trom$ocite. 1em$rana periferic emite numeroase pseudopode, care conin n a%ul citoplasmatic granule i numeroi microtu$uli. Pseudopodele str$at peretele sinusoidelor medulare, trecnd printre celulele endoteliale i a*ungnd n sngele

sinusoidelor medulare. Ain aceste pseudopode se desprind trom$ocite premature, care vor deveni trom$ocite mature, de form discoidal, cu $enzi microtu$ulare marginale.