- pg.

1 - Farmacologia SNC (Sedative, anxiolitice, farmacologia tulburrilor de micare)

SEDATIVE I ANXIOLITICE
Introducere
n general tratamentul medicamentos al anxietii i tulburrilor somnului sunt similare. Unele
autoriti n domeniu definesc drogurile sedative ca fiind cele ce reduc anxietatea i hipnotice cele care
promoveaz somnul dar termenii de droguri anxiolitice i respectiv sedative/hipnotice, sunt de preferat
deoarece fac raiunea utilizrii lor mai clar unele medicamente fiind capabile de a reduce anxietatea fr
a produce sedare semnificativ!.
Somnul
"a#oritatea oamenilor dorm $ ore pe zi, cu faze ale somnului ce constau n perioade alternante de
micri rapide ale globilor oculari %&"! i fr aceste micri non'%&"!. (omnul non'%&" el nsui
const din patru stadii )')*!, caracterizate prin &&+ cu scdere progresiv a frecvenei i amplitudinii
undelor delta. (tadiul )* al somnului reprezint somnul profund n care creierul tinde s recupereze n
special dup o perioad de deprivare de somn!. ,erioadele de somn cu unde %&", care dureaz
aproximativ -.'/. minute la un moment dat, reapar la fiecare aproximativ 0. minute i reprezint
perioadele n care tind s apar visele. 1e asemenea, creierul ncearc s recupereze cu mare prioritate
somnul %&" dup deprivare de somn!.
('a estimat c, la un moment dat, -// din aduli necesit a#utor pentru unele tulburri ale somnului.
1rogurile sedative hipnotice, dac n doze mari ele induc i somnul!, sunt utilizate pentru a reduce latena
demarrii somnului i pentru a prelungi perioadele de somn continuu, asist2ndu'se n acest fel creierul n a
atinge n mod deosebit stadiul )* non'%&" i somnul %&".
Anxietatea
3ricine a fost anxios, ngri#orat n legtur cu ceva, c2ndva. ,entru motive care nu sunt clare, unii
oameni evideniaz o anxietate mult mai profund i prelungit, adesea fr nici un raport proporional cu
ceea ce ei invoc drept factor. 4ceasta poate conduce la cefalee, transpiraii profunde, agresiune,
depresie i o incapacitate de a se concentra asupra muncii. 5a unii pacieni aceste simptome pot s
evolueze fr nici o cauz fizic aparent i fr nici un factor int evident.
Unele forme extreme de anxietate sunt specifice i iau forma fobiilor, cum ar fi agarofobia frica de
spaii deschise! i opusul ei, claustrofobia frica de spaii nchise!. %eaciile la aceste situaii sunt numite
adesea 6atacuri de panic6 i par s rspund mai bine la antidepresante dec2t la anxiolitice.
MEDICAMENTE UTILIZATE CA SEDATIVE SAU ANXIOLITICE
BARBITURAI
n prezent acetia sunt de importan istoric, unii fiind utilizai formal ca promotori ai somnului cu
durat lung de aciune! i ca anxiolitice. 3ricum, ei determin o reducere iniial a somnului %&" i, dac
administrarea este stopat brusc poate apare un 6rebound6 puternic al somnului %&" ceea ce poate fi
asociat cu vise agitate, comaruri ce determin mai departe insomnie sau anxietate, rezultatul fiind c
pacienii tind s reia administrarea drogului!. n plus se poate dezvolta dependena fizic aa nc2t o
ntrerupere brusc a barbiturailor determin greuri, vrsturi, anxietate, halucinaii i convulsii. 7arbituraii
sunt considerai addictivi i n plus, dat fiind faptul c determin o depresie respiratorie marcat, sedare
diurn, inducia enzimelor hepatice, ei au fost nlocuii pe scar larg de benzodiazepine. ntr 'adevr,
barbituraii sunt prescrii singuri rar!, pentru sedare 8 de exemplu, pentobarbiton pentobarbital!.
9olerana la efectul sedativ apare relativ rapid, n -.'-: zile. 4ceasta este numai parial datorat induciei
enzimelor microsomale hepatice care sunt responsabile de metabolismul barbiturailor i a altor multe
clase de droguri!, fiind n primul r2nd o toleran funcional deoarece tolerana la alte efecte cum ar fi
depresia respiratorie!, apare mult mai ncet. 9olerana prezint riscul n special la btr2ni!, ca pacienii
s'i creasc doza de pentobarbiton i/sau s repete doza cu riscul decesului prin insuficien/depresie
respiratorie, datorat supradozrii!.
- pg. 2 - Farmacologia SNC (Sedative, anxiolitice, farmacologia tulburrilor de micare)
BENZODIAZEPINELE
7enzodiazepinele formeaz o clas mare de compui n care sunt prezeni, la o structur de baz
triciclic, o varietate de subuniti substituii!. 1intre acetia, cel mai comun utilizai n clinic sunt
triazolam, lorazepam, clordiazepoxid, nitrazepam, flurazepan i diazepam. 1ifer mult n durata lor de
aciune, exemplele de#a menionate av2nd o durat de semivia plasmatic n #ur de :, -;, -<, /., :. i
respectiv <. ore. Oxazepam 9-/; de aproximativ -. ore! este un produs de metabolism al c2torva
benzodiazepine.
1ei diferii membri ai seriei benzodiazepinelor sunt utilizai ca sedative sau anxiolitice,
anticonvulsivante sau relaxante musculare, fiecare membru al acestui grup are un oarecare grad de
selectivitate. 1e exemplu, ca sedative sunt preferate nitrazepamul, temazepamul i flurazepamul n timp ce
diazepamul, lorazepamul i clordiazepoxidul sunt mult mai eficiente ca anxiolitice midazolamul este folosit
pentru inducia anestezic iar clonazepamul ca anticonvulsivant!. 5a muli pacieni se dezvolt tolerana
pentru activitatea sedativ, anticonvulsivant i miorelaxant dar nu i toleran la efectele anxiolitice.
7enzodiazepinele determin puine efecte secundare dac sunt luate corect ca doz!. &xist de
asemenea i un antagonist al benzodiazepinelor, flumazenil, care poate fi in#ectat pentru a facilita trezirea
pacienilor dup supradozare i a preveni deprimarea excesiv a (=>. 3cazional, pacienii pot evidenia o
agresiune paradoxal sub tratament cu benzodiazepine. >onfuzia uoar i discreta incoordonare motorie,
la nceputul tratamentului, pot crea probleme n conducerea autovehiculelor sau n efectuarea unor
activiti de precizie. 5a subiecii n v2rst, confuzia mintal poate exacerba declinul mintal datorat v2rstei
put2nd fi confundat, n mod regretabil, cu demena. 9oate benzodiazepinele poteneaz efectul depresant
al alcoolului. %ecent, triazolamul a reinut atenia, dup unele rapoarte care artau c administrarea
cronic a fost asociat cu episoade psihotice violente. 3ricum el este un drog util, cu aciune scurt 9-/;
de aproximativ / ore! i poate induce rapid sedare profund i amnezie. 1e asemenea, poate produce o
confuzie psihic marcat, recurent.
('a crezut muli ani c ntreruperea administrrii benzodiazepinelor nu era asociat cu un simptom
clar de abstinen. &ste acum recunoscut c aproape ;<? din pacienii tratai cu doze mari din aceste
medicamente, pentru perioade lungi de timp / luni sau mai mult!, acuz cefalee, insomnii, creterea
anxietii i greuri, la ncetarea tratamentului n special dac drogul este ntrerupt brusc!.
LIGANZI ENDOGENI
(itusurile de legare pentru benzodiazepine sunt ceva misterios. 4u existat sugestii precum c pot
fi receptori pentru peptide endogene modulatoare ale +474 +474'modulina i inhibitor al legrii
diazepamului! i chiar c sunt produse benzodiazepine de ctre creier. 3ricum, moleculele
benzodiazepin'li@e n creierul subiecilor care nu au primit medicamentul, pot s'i aib originea n diet
sau ca rezultat al metabolizrii constituienilor dietei.
3 clas de compui care se tie c exist n creier i acioneaz pe locurile benzodiazepinelor
sunt 'carbolinele. 4cestea sunt produse ale condensrii <'A9 < hidroxitriptamina!, cu alcooli sau
aldehide. Unele 'carboline sintetice se leag de situsurile benzodiazepinice av2nd efect opus acestora,
de scdere a funciei +474!, de aceea sunt cunoscute ca agoniti inveri. &le produc sau cresc
anxietatea, mai mult dec2t o reduc, scad pragul pentru convulsii, mai mult dec2t l cresc. &ste fascinant de
speculat c dac anxietatea este dependent de prezena 'carbolinelor endogene, atunci anxioliza
rezult din antagonismul realizat de benzodiazepine. Blumazenilul blocheaz efectele 'carbolinelor ca i
pe cele ale benzodiazepinelor.
n final trebuie de reamintit c unele efecte pot fi produse numai indirect. ( presupunem, de
exemplu, c anxietatea implic o tulburare primar a neuronilor <'A9C o cretere a inhibiiei realizat de
+474 a acestor neuroni, poate conduce la o 6reglare ascendent6 compensatorie a receptorilor <'A9 care
nltur simptomele.
9rebuie accentuat din nou c benzodiazepinele sunt n uz nu numai ca anxiolitice dar i ca
anticonvulsivante, relaxante musculare, sedative, inductoare ale anesteziei etc. Utilizarea lor larg ca
premedicaie n anestezia general rezult din capacitatea lor de a reduce aprehensiunea pacientului i
tonusul muscular pentru intervenie chirurgical!. (unt utilizate pentru sedare n condiiile unor proceduri
- pg. 3 - Farmacologia SNC (Sedative, anxiolitice, farmacologia tulburrilor de micare)
medicale neplcute cum ar fi endoscopia sau operaiile sub anestezie local, pentru realizarea sedrii pe
durata procedurilor stomatologice precum i pentru prelungirea sedrii n unitile de terapie intensiv.
Sedative divere!a"en#i $i%notici
(unt disponibile pentru utilizare, ca sedative, un numr suplimentar de alte medicamente, dei n
general ele nu sunt la fel de bine tolerate ca diazepinele iar utilizarea lor necesit o supraveghere medical
mai atent.
>2iva antagoniti ai receptorilor histaminergici A-, care trec bariera hemato'encefalic cum ar fi
difenilhidramina!, produc o sedare marcat adesea acesta este un efect secundar nedorit al utilizrii
drogurilor n suprimarea 6rului de micare6, aciune care este n legtur mai mult cu blocada muscarinic
central dec2t oricare efect al medicamentului asupra receptorilor histaminergiciC efectul sedativ poate fi
datorat numai parial blocadei histaminergice!.
&xist un grup neomogen de compui, incluz2nd meprobamat, metaqualona i paraldehida, care
au efecte sedative. 1ei nc n uz paraldehida sau cloralhidratul pot fi administrate intrarectal la copii
mici!, ei au fost n mare msur nlocuii de ctre benzodiazepine n utilizarea la aduli.
4ntagonitii 'adrenoceptorilor sau 'blocantele, cum ar fi propranololul, se afirm c trec bariera
hemato'encefalic i reduc anxietatea. >ea mai mare parte a utilitii lor rezid probabil din blocarea
activitii simpatice periferice activitate periferic ce se manifest prin tensiune laringian, creterea
activitii cardiace palpitaii! i tremurturi ale m2inilor!. ,rin prevenirea acestor semne de nervozitate,
'blocantele fac ca individul s se simt subiectiv mai bine, red2ndu'i ncrederea n sine. (e poate lua n
considerare o aciune anxiolitic/sedativ adevrat a propranololului asupra (=> dar aceasta a fost
atribuit unui izomer care nu blocheaz 'adrenoceptorii.
Anxietatea &i dro"urile le"ate de '()T
4gonitii receptorilor <'A9
-4
au demonstrat, pe modele animale, o activitate anxiolitic. >2iva din
aceti compui, cum ar fi buspirona, au fost introdui n practica clinic pentru tartamentul anxietii
deoarece aciunea anxiolitic nu este acompaniat de sedare sau probleme motorii. 4nxioliza se observ
dup -'; sptm2ni de tratament, indic2nd posibilitatea ca i pentru antidepresive!, ca aciunile indirecte
s fie cele responsabile de efectele terapeutice. 4cestea pot include inhibiia neuronilor pentru <'A9 sau
neuronilor ce posed receptori <'A9
-4
i o reglare 6ascendent6 sau 6descendent6 compensatorie a
receptorilor <'A9.
TULBURRI DE MICARE
Introducere
3amenii sunt afectai de o varietate de tulburri motorii serioase dintre care unele nu pot fi tratate
cu droguri. (cleroza lateral amiotrofic 45( sau boala motoneuronilor!, presupune o pierdere progresiv
a motoneuronilor spinali i corticali determin2nd iniial disfuncii motorii ce progreseaz spre paralizie total
la unii pacieni. =u se cunoate cauza morii neuronilor dei date recente sugereaz o activare excesiv a
receptorilor @ainat de ctre glutamat sau poate fi implicat prezena radicalilor liberi cum ar fi 3AD. 1ei
exist cercetri asupra utilizrii analogilor tirotropinei, opiaceelor @appa, gangliozidelor, factorului de
cretere i lamotriginei ca ageni terapeutici, p2n n prezent nu exist nici un tratament eficient pentru
45(.
BOALA PARKINSON
7oala a fost descris pentru prima dat la 5ondra n -$-E! de ctre Fames ,ar@inson. (e
caracterizeaz prin trei simptome ma#oreG
a! un tremor uor, fin /'< Az!, vizibil mai ales la m2iniC
b! rigiditate muscular ce determin ca pacientul s adopte o postur de flexie i lips de expresie
facialC
c! bradi' sau hipo@inezie.
- pg. 4 - Farmacologia SNC (Sedative, anxiolitice, farmacologia tulburrilor de micare)
,arial, din cauzele a! i b!, pacinii au tendina de a executa puine micri i acestea foarte lent,
au dificulti n iniierea micrilor i mai t2rziu n cursul bolii, pot fi forai s stea n picioare sau aezai,
imobili, pentru perioade lungi de timp, p2n c2nd sunt capabili de a se mica mai departe. 3dat nceput
micarea, pacienii au dificulti n a se opri.
n mod obinuit, boala apare dup v2rsta de H. de ani i pare a fi n primul r2nd datorat
degenerrii neuronilor dopaminergici a prii 6compacta6 a substanei negre care se proiecteaz n mod
normal n neostriatum tractul nigrostriatal!. &xist, de asemenea, o pierdere de neuroni noradrenergici n
locus ceruleus i n neuronii ce elibereaz <A9 din nucleul refeului. 3binuit, aceast boal este idiopatic.
&xist o descretere de p2n la $.?!, a coninutului n dopamin a striatului, i o scdere
corespunztoare a metabolitului dopaminei, acidul homovanilic A*4! n 5.>.%. dup cum a artat n -0H.
AornI@ieJicz!. )mplicarea acestei ci particulare este susinut de faptul c rezerpina care depletizeaz
depozitele neuronale de catecolamine! i drogurile neuroleptice care blocheaz receptorii dopaminergici!,
pot induce simptome de par@insonism, adesea numite simptome extrapiramidale &,(!. 1e asemenea s'a
observat par@insonism sever n addicia la droguri la cei care consum inadecvat compusul
-'metil':'fenil'-,;,/,H' tetrahidropiridin ' ",9,!. 4cest agent este oxidat de "43'7 monoaminoxidaza
cerebral!, la un metabolit care este preluat selectiv de neuronii dopaminergici, duc2nd consecutiv la
moartea lor.
5u2nd n considerare aspectele expuse mai sus, nu este surprinztor c cele mai multe tratamente
cu droguri sunt destinate s compenseze specific pierderea neuronilor dopaminergici. 1opamina nsi nu
poate fi administrat ca atare pentru c nu trece bariera hemato'encefalic dar produsul sintetic, Dopa,
este un aminoacid care este transportat prin endoteliul vascular de ctre transportorii de aminoacizi .
L( DOPA *Levodo%a+
>el mai eficxient agent n boala ,ar@inson este 5'1opa izomerul levo al /,:'dihidroxifenilalaninei!,
obinuit cunoscut ca 5evodopa. 1opa este un component al cii normale de biosintez a dopaminei i
administrarea dozelor mari de 5'1opa singur ;'-. g/zi!, pare s creasc cantitatea de dopamin
sintetizat n creier. >onversia poate avea loc n unele terminaii nervoase ce elibereaz noradrenalin i
<A9 ca i n unii neuroni dopaminergici supravieuitori.
Una dintre cele mai mari probleme cu 5evodopa este c 00? din doza administrat oral este
metabolizat de 5'aromatic aminoacid decarboxilaza dopa decarboxilaza!, n peretele intestinal, plasm i
esuturi. 1e aceea n practic, dopa este administrat mpreun cu compui care inhib aceast enzim n
periferie, dar care nu pot penetra n creier. >ei doi inhibitori ma#ori ai dopa decarboxilazei periferice sunt
carbidopa i benzerazid. >ombinarea levodopa cu unul din acetia cresc biodisponibilitatea cerebral a
5'dopa administrat oral, de la -? la aproximativ -.? astfel nc2t doza#ul poate fi redus cu aproape E< ?.
&xist ncercri de dezvoltare a inhibitorilor selectivi periferici i a altor enzime metabolizatoare de amine
catecol'orto'metiltransferaza ' >3"9!, care pot crete biodisponibilitatea la aproximativ H.?.
4dministrarea 5evodopa poate produce o mbuntire spectaculoas a strii pacienilor
par@insonieni. ,acienii care erau 6legai6 de pat, virtual incapabili de a se mica, de a se mbrca sau
hrni singuri, a#ung dup aproximativ o or la o normalitate aparent, merg2nd i comport2ndu'se ca i
subiecii normali. 1in pcate, acest tratament aparent miraculos, nu rspunde la toate problemele
pacientului par@insonian. ,e msur ce progreseaz degenerarea neuronilor nigrostriali, cu pierderea
dopa'decarboxilazei din striat, 5evodopa devine mai puin eficient. ,entru unii pacieni, tratamentul este
ineficace dup c2iva ani de boal.
n plus, muli pacieni evideniaz efecte 6on'off6 extrem de deconcertante, n care eficacitatea
drogului pare a fluctua rapid. Un pacient se poate mica normal, apoi s se aeze ca apoi, < minute mai
t2rziu s fie incapabil s se ridice. 1up alte ;. minute sau o or va reveni la aparenta normalitate. >auza
efectelor 6on'off6 este necunoscut dar probabil este legat de farmacocinetica 5'13,4G aceste efecte
sunt cu mult mai puin evidente la administrarea intravenoas a medicamentului i par a fi cele mai rele
dup pr2nzuri, probabil datorit competiiei dintre aminoacizii din diet i 5'13,4 pentru transportorii de
aminoacizi spre/n creier. 3 alt cale de nlturare a fenomenului c2nd reprezint o problem ma#or!,
este de a utiliza agonitii dopaminergici, apomorfina, ce se poate administra prin in#ectare continu sau la
- pg. 5 - Farmacologia SNC (Sedative, anxiolitice, farmacologia tulburrilor de micare)
solicitarea pacientului.
4lte dou efecte secundare ale terapiei cu 5evodopa sunt interesante n alte contexte. n primul
r2nd, tratamentul prelungit poate determina sindrom schizofrenic'li@e la unii pacieni. 1ezvoltarea acestor
simptome este interesant n perspectiva credinei c schizofrenia este ea nsi cauzat de o activitate
dopaminic n exces.
n al doilea r2nd, tratamentul prelungit cu 5evodopa poate duce la pariia de micri involuntare noi
cum ar fi atetoza lentoare n micri, micri scuturate! i micri coreiforme rapide!. Unele din aceste
micri amintesc de coreea Auntington.
4tt dificultile psihiatrice c2t i cele de micare se pot dezvolta p2n la limita la care ele devin
sever incapacitante i unii pacieni pot prefera chiar dificultile asociate simptomelor par@insoniene celor
ce sunt efecte secundare ale 5'13,4.
n etapele iniiale ale tratamentului cu 5evodopa, muli pacieni prezint greuri datorate stimulrii
receptorilor dopaminergici din zona chemoreceptoare trigger a medulei oblongata!, disritmii cardiace
'datorate diluiei noradrenalinei n nervii simpatici, de ctre metabolii inactivi ai dopa 6fali mediatori6! i
dopaminei. +reaa tinde s dispar dup c2teva sptm2ni i poate fi dealtfel prevenit cu un antagonist
periferic al dopaminei, domperidon.
DEPRENIL *SELEGILINE+
&ste un inhibitor al "43
7
, forma predominant a "43 n creierul uman i izoenzima responsabil
primar de oxidarea dopaminei. Deprenilul singur poate crete nivelele dopaminei n creier suficient pentru
a trata cazurile incipiente, moderate de boal ,ar@inson i adesea este utilizat mpreun cu levodopa
pentru ai crete eficacitatea. 1e asemenea, exist dovezi recente c Deprenil poate chiar cobor rata
degenerrii nigrostriatale.
A,ANTADINA
Utilizat pentru prima dat ca drog antiviral, a fost descoperit, accidental, c mbuntete
mobilitatea pacienilor par@insonieni. (e cunoate c determin promoveaz! eliberarea dopaminei din
neuronii intaci i c inhib captarea dopaminei. 1e aceea, ca i 5evodopa, ea este eficient n prezena
existenei unor terminaii dopaminergiceC n prezent este puin folosit. 3ricum, utilizat n stadiile iniiale
ale par@insonismului, poate nt2rzia necesitatea administrrii 5'13,4, aceasta determin2nd nt2rzierea
debutului posibil al efectelor secundare psihiatrice schizoide!.
BRO,O-RIPTINA
&xist c2teva droguri care acioneaz ca agoniti asupra receptorilor dopaminergici 1; i care au
fost demonstrate a fi eficace n boala ,ar@inson. 4ceti compui includ bromocriptina, pergolid i lisurid.
(unt utilizai n particular n stadile avansate ale bolii, c2nd degenerarea dopaminergic este complet dar
rm2n receptorii postsinaptici. Un efect secundar la acestor alcaloizi de ergot este supresia eliberrii
prolactinei pituitare datorat activrii receptorilor dopaminergici din hipotalamusC din punct de vedere clinic,
aceasta nu este o problem ma#or.
DROGURILE ANTI-OLINERGI-E
&fectele inhibitorii ale dopaminei asupra neuronilor striatali, sunt n mod normal contrabalansate de
efectele excitatorii ale eliberrii de acetilcolin din neuronii intrastritali, acetilcolin care acioneaz asupra
receptorilor muscarinici. ,ierderea cilor nigrostriatale va avea ca efect o activitate colinergic excesiv,
nebalansat. (uprim2nd aceasta cu antagoniti muscarinici, simptomele par@insoniene pot fi controlateC
muli clinicieni recomand terapia, n stadiile iniiale ale bolii ,ar@inson, cu amantadin sau droguri
anticolinergice n scopul de a nt2rzia nevoia de 5'13,4. (unt disponibile c2teva droguri anticolinergice
care acioneaz preferenial pe receptorii muscarinici din (=> i astfel nu produc probleme excesive prin
blocad parasimpatic periferic. 4ceste droguri includ benzotropin, trihexifenidil, prociclidin i orfenadrin.
,ot accentua confuzia la btr2ni la care acum de fapt aceste medicamente sunt rar folosite!.
- pg. 6 - Farmacologia SNC (Sedative, anxiolitice, farmacologia tulburrilor de micare)
SPASTI-ITATEA
(ecundar lezrii ariilor i cilor motorii din creier, apare frecvent o cretere a tonusului muscular
iar aceast rigiditate determin deficite severe ale comportamentului motor i coordonrii. 4ceast stare
este cunoscut ca spasticitate. >el mai eficient tratament este cu droguri care acioneaz asupra (=>
produc2nd scderea tonusului muchilor scheletici prin suprimarea activitii n cile polisinaptice
excitatorii.
BA-LO.EN 7aclofen este un antagonist al populaiei de receptori +474
7
i determin at2t o
inhibiie direct a interneuronilor c2t i o diminuare a eliberrii de transmitori excitatori cum ar fi
glutamatul. )nhibitorul transaminazei +474, vigabatrin, crete nivelele +474 la nivelul creierului i este
eficient n controlul spasticitii. 1e asemenea, benzodiazepinele sunt utile, probabil din cauz c ele
accentueaz tonusul inhibitor n (=> i determin relaxare muscular.
4lt medicament care poate fi utilizat n spasticitate este dantrolenulC acesta nu acioneaz asupra
sistemului nervos ci direct asupra muchilor prin reducerea eliberrii din reticulul sarcoplasmatic a calciului
necesar contraciei realizeaz decuplarea excitaiei de contracie!.
EPILEPSIA
4feciunile ma#ore ce implic crize convulsive sunt epilepsiile. 4fecteaz .,<'-? din populaie i
pot fi idiopatice cauz necunoscut! sau rezultat al unor afeciuni cerebrale cum ar fi tumorile, infeciile
(=> sau traumatismele. 4tacurile epileptice par s nceap ca o descrcare anormal a unui grup de
neuroni, numit focar. 7oala poate lua forme variate, incluz2ndG
a! simple pariale sau crize #ac@soniene n care micrile motorii apar ntr'o poriune restr2ns a corpului
i gradat, se rsp2ndesc n alte regiuniC
b! complexe pariale sau psihomotorii, n care pot apare subit modificri afective sau ale tonusului psihic
acompaniate de micri complexe, ritmice, stereotipe ce par a fi efectuate cu un scop de exemplu,
scuturarea repetat a m2inii, aezarea prului!
c! tonico'clonice generalizate Kgrand malL!, n care iniial micrile pot apare localizat dar repede este
cuprins tot corpul, sub form de convulsii tonico'cloniceC faza tonic implic rigiditate a musculaturii
dup care apare faza clonic, faz ce implic contracturi spasmodice violente ' n aceast faz
bolnavii pierd cunotiena. 1ac este prelungit ca n status epilepticus!, exist riscul de sufocare,
insuficien respiratorie, leziuni cerebrale serioase, sau chiar moartea n -.? din cazuri!.
nregistrarea &&+ volta# nalt, frecven nalt, adesea cu aspect de 6v2rf 'und6!, este adesea
folosit pentru susinerea diagnosticului epilepsiei i pentru localizarea focarului ce genereaz criza
diagnosticul corect este esenial deoarece multe tulburri, cum ar fi panica, dificultile de somn, respiraia
anormal sau unele forme de otrviri pot determina convulsii ce pot evolua mai ru dac se administreaz
medicamente folosite de regul n epilepsie MM!.
d! crizele de absen, cunoscute ca episoade 6petit mal6, nu presupun convulsii, fiind lipsuri tranzitorii ale
contienei. ,acienii, n mod obinuit copii, nu realizeaz c au fost lipsii de contien pentru c2teva
secunde i se comport ca i c2nd nimic nu s'ar fi nt2mplat. &pisoadele pot fi detectate clinic prin
monitorizarea modificrilor &&+ volta# nalt, frecven #oas!. 4ceste episoade, dac sunt frecvente,
pot fi extrem de nefaste educaiei copiluluiG experiena este ca atunci c2nd asculi o lectur n timpul
creia microfonul, n mod repetat, merge n gol la un moment dat, c2te -. sau -< secunde.
MEDICAMENTE UTILIZATE N EPILEPSIE
BENZODIAZEPINELE 7enzodiazepinele au fost discutate mai nainte n legtur cu proprietile lor
sedative i anxiolitice, dar c2iva compui sunt mai utili n tratamentul unor tulburri epileptice. ,rintre cei
- pg. 7 - Farmacologia SNC (Sedative, anxiolitice, farmacologia tulburrilor de micare)
mai folosii sunt clonazepam, lorazepam i diazepam, ultimul fiind adesea drogul de preferat, n
administrare in#ectabil, n statusul epileptic pentru rezolvarea rapid a acestuia!.
)IDANTOINELE Aidantoinele, cum ar fi fenitoinul <,<'difenilhidantoin!, sunt frecvent utilizate ca droguri
antiepileptice n crizele pariale simple. Benitoinul are un indice terapeutic relativ sczut i poate determina
o varietate de efecte secundare incluz2nd verti#, confuzie, insomnie, ataxie i anemie megaloblastic. >el
mai neplcut este faptul c, la nivele plasmatice terapeutice, enzimele care'l metabolizeaz sunt saturate.
1e aceea eliminarea urmeaz o cinetic de ordinul zero iar schimbri mici n doza# pot produce fluctuaii
largi n concentraia plasmatic cu posibilitatea acumulrii p2n la nivele toxice. &ste astfel important de a
lua n considerare capacitatea multor medicamente cimetidina, valproat!, de a inhiba enzimele hepatice
metabolizatoare care, potenial, pot cauza creteri dramatice ale concentraiei plasmatice a fenitoinului, ce
conduc la fenomene toxice. >a i barbituraii cu care este nrudit chimic, fenitoinul este un inductor al
enzimelor microzomale.
,ecanim de ac#iune
Benitoinul are multe proprieti comune cu anestezicele locale i poate bloca canalele de sodiu
ntr'o manier dependent de utilizare i doz. &ste astfel capabil s stabilizeze descrcarea neuronal,
produc2nd o abolire a activitii acelor neuroni ce descarc rapid n focarul epileptic n timp ce are un efect
slab asupra neuronilor cu descrcri mai normale ca frecven. n plus, fenitoinul este capabil de a
accentua activitatea pompei sodiu/potasiu 49, dependent, reduc2nd excitabilitatea neuronilor ce
evideniaz un influx mare de sodiu datorat descrcrilor excesive. ('a demonstrat c medicamentul mai
inhib calmodulin'protein@inaza calciu dependent care se consider c este implicat n eliberarea
neurotransmitorilor.
-ARBA,AZEPIN ,opularitatea acestui drog ca anticonvulsivant este n continu cretere deoarece
este relativ netoxic. ,rincipalul metabolit, carbamazepin'-.,--'epoxid, are de asemenea activitate
anticonvulsivant. 4nalogul -.'@eto al carbamazepinului, oxcarbazepin, a fost realizat ca o alternativ la
carbamazepin, cu puine efecte secundare raportate p2n n prezent.
,ecanim de ac#iune
Carbamazepinul amintete de fenitoin n blocarea canalelor de sodiu produc2nd astfel o stabilizare
a neuronilor ce ncearc s descarce rapid aciune anestezic'li@e!, pe durata activitii epileptice.
/ALPROAT (area sodic a acidului valproic este unul dintre cei mai eficieni ageni pentru
controlul pe termen lung al crizelor tonico'clonice i altor tipuri de crize. 1eoarece determin sedare de
slab intensitate i este relativ netoxic, este n mod special util n tratament la copii.
,ecanim de ac#iune
(e crede c valproatul acioneaz parial ca fenobarbitona, cresc2nd durata de deschidere a
canalelor de clor ca rspuns la activarea +474 i parial, prin creterea concentraiilor sinaptice ale +474
n (=>. 4ceasta din urm poate fi rezultatul inhibrii transaminazei +474 i succinic'semialdehid
dehidrogenazei, cele dou enzime n principal responsabile de metabolismul +474.
/IGABATRIN &ste un simplu derivat al +474, gamma'vinil +474. &ste un inhibitor 6sinuciga6
puternic al +474 transaminazei formeaz o legtur covalent cu enzima din care nici drogul nici enzima
nu se recupereaz!.
ETOSU0I,ID Etosuximid este unul dintre puinele droguri care este util, selectiv, pentru crizele
de abseneC poate chiar precipita convulsiile tonico'clonice la indivizii susceptibili. 1ei nrudit structural cu
barbituricele, mecanismul de aciune nu este cunoscut.
-LOR,ETIAZOL &ste unul dintre puinele droguri, care, ca i diazepamul, poate fi dat intravenos
pentru a ntrerupe status epilepticus. (topeaz crizele foarte rapid, probabil prin accentuarea inhibiiei
+474'mediate, dei mecanismul de aciune exact nu se cunoate.
- pg. 8 - Farmacologia SNC (Sedative, anxiolitice, farmacologia tulburrilor de micare)
BARBITURAII 7arbituraii sunt derivai substituii ai acidului barbituric, cu largi limite ale
proprietilor, depinz2nd de natura substituienilor. Pentobarbitona fenobarbital!, are un raport relativ util al
activitilor anticonvulsivante i sedative i este singurul barbiturat utilizat de rutin n epilepsie dei
pentobarbitona este de utilizat n statusul epileptic refractar!. >a toi barbituraii, fenobarbitona produce o
depresie respiratorie marcat i este un inductor al enzimelor microzomale hepatice metabolizatoare.
4stfel nsui metabolismul fenobarbitonei este crescut precum i a altor droguri cum ar fi contraceptivele
orale, dexametazona, vitamina 1, beta'blocanii, antidepresivele triciclice, anticoagulantele, etc., i doza#ul
acestora trebuie crescut. 1impotriv, doza#ul trebuie corectat n sensul scderii, dup ntreruperea
tratamentului cu barbiturai. ntreruperea poate conduce, de asemenea, la insomnie, anxietate,
hipotensiune, delir i convulsii. =atural, pacienii vor ncerca s evite aceste simptome de 6abstinen6 prin
continuarea administrrii de barbiturai, chiar atunci c2nd nu mai este necesar prezint addicie serioas!.
>a depresani (=>, vor potena efectele alcoolului, conduc2nd la com i posibil oprire
respiratorie. &nzima delta'acid aminolevulinic sintetaza este una dintre enzimele induse de barbiturai i la
pacieni susceptibili, creterea formrii precursorilor porfirinici poate exacerba porfiria cut determin2nd
dureri abdominale, fotosensibilizare, vrsturi, confuzie i paralizie.
,ecanim de ac#iune
7arbituraii cresc capacitatea neurotransmitorului inhibitor +474 de a deschide canalele de clor
n membrana neuronal. 1rogul se leag la un situs asociat chiar cu canalulC odat activate de receptorul
+474
4
, complexul rm2ne deschis mai mult timp. 5ocul de legare al barbiturailor este acel situs la care
antagonistul +474, picrotoxina pro'convulsivant!, acioneaz bloc2nd micarea clorului prin canal. n
plus, barbituraii sunt capabili de a bloca receptorii pentru transmitorii excitatori glutamat!, n special
populaia locurilor sensibile la 4",4.
PRI,IDON 1ac este nlturat oxigenul de la al /'lea carbon al fenobarbitonei, rezult deoxibarbiturat
sau primidon. Primidon este metabolizat n organism parial la fenobarbiton i de aceea farmacologia
acestui medicament este foarte asemntoare cu a fenobarbitonei dei n general este mai puin potent
i induce mai puine efecte secundare serioase!.
,EDI-A,ENTE ALE /IITORULUI
1eoarece nici unul dintre drogurile disponibile nu este ideal, se fac eforturi mari n realizarea de
compui mbuntii. 4cetia includG
a! prodroguri +474 cum ar fi progabid, care penetreaz n (=> unde este hidrolizat d2nd natere la
+474 i astfel determin2nd inhibiia descrcrilor neuronaleC
b! inhibitori ai recaptrii +474 cum ar fi tiagabidC
c! analogi +474 cum este gabapentinC
d! blocani ai canalelor de calciu cum ar fi flumarizin care reduce excitabilitatea neuronal i eliberarea
transmitoruluiC
e! antagonitii glutamatului, compui experimentali care blocheaz receptorii ="14 s 'au artat
promitori ca droguri anticonvulsivanteC
f) inhibi tori ai eliberrii glutamat ul ui din neuroni, cum ar fi lamotri gi n, sti mulantel e
S.N.C.