Efectul placebo n clinic i cercetare

Prof Horaiu D. Boloiu

Termenul placebo este adesea greit neles, ceea ce este deplin explicabil n contextul
etimologiei sale eratice i a utilizrii sale mai mult sau mai puin potrivite, ntr-un
domeniu att de neregulat al medicinii, cum este rspunsul terapeutic. De aceea, se
spune adesea: Toat lumea tie ce este placebo; pn cnd i ntrebi!.
Nu exist specialitate n cadrul creia se administreaz remedii, care s nu fie
confruntat cu problemele practice, dar i doctrinare, adesea chiar filosofice, pe care
le ridic fenomenul placebo.

Istoric i etimologie

Forma la persoana ntia singular timpul viitor al verbului placeo (lat. a mulumi, cu
sensul de a face plcere) este placebo (lat. voi satisface). Cu aceasta debuta versetul
rugciunii pentru mori din versiunea Vulgata a Bibliei Sfntului Ieronim (Placebo
Domino in regione vivorum). n secolul al XIII-lea, termenul a fost extins pentru a
numi ntregul serviciu funebru, iar cei care participau la acesta i l intonau, cereau s
fie rspltii din partea bisericii sau rudelor decedatului, ca un fel de bocitoare.
Astfel, un prestator de placebo a ajuns sa fie identificat ca sicofant. Nu se cunoate
cum a ajuns acest cuvnt s ctige semnificaia actual, dar este evident c prima sa
definiie ntr-un dicionar medical un procedeu destinat mai degraba s amuze,
dect s vindece a fost cel puin precar.

Definiie

n accepiunea actual, termenul este de fapt un adjectiv substantival, cu sensul de
plcut. Astzi se consider nepotrivit a vorbi pur i simplu de (un) placebo,
recomandarea fiind s se atribuie totdeauna o conotaie suplimetar, cum ar fi cea de
substan sau medicament de acest fel, sau, mai potrivit, pentru a sublinia centrarea pe
persoana tratat, de efect, rspuns sau reacie placebo. Calificativul de reacie este
probabil cel mai potrivit, pentru ca subliniaz caracterul subiectiv i legat de
ateptrile subiectului.
Definiia clasic pentru reacia placebo acoper consecinele dezirabile, plcute i
benefice pe care le are un pacient dup utilizarea unei substane inerte, fr legatur
cu vreo activitate farmacologic, n ntregime datorate presupunerilor, credinei,
convingerilor i ateptrilor sale c acestea se vor realiza. n realitate, efecte
dezirabile pur subiective pot fi obinute i prin medicamentele active, nct definiia ar
trebuie completat n acest sens, cum a fcut-o Kennedy vorbind despre o
component de rspuns placebo n oricare tratament, chiar dac reaciie sunt contrare,
pentru c:
aceiasi substan inactiv poate produce reacii contrare (ex analgezie sau
hiperalgezie),
acelai efect poate fi dorit (ex imunodepresia dup un medicament placebo,
la un subiect cu boal autoimun) sau nedorit (ex imunodepresie la un bolnav
care nu sufer de o boal autoimun,
medicul nu afl care efect va fi fost dorit sau nedorit, dect dup ce substana
fost administrat,
fiind vorba despre aprecieri subiective, ca favoabile sau nefavorabile,
substane lipsite de efecte farmacologice vor fi percepute diferit de persoane
diferite.

Efecul placebo

Efectul placebo n practica medical

Istoricete vorbind, intervenia fenomenului placebo n terapeutic este tot att de
veche ca medicina, dar administrarea deliberat a unor astfel de remedii cu scopul de
a face bine, fr existena unei baze farmacologice, dateaz de pe la nceputu
secolului al XIX-lea, pe cnd Thomas Jefferson vorbea despre aceasta metod ca
despre o fars (sau fraud) pioas. Explicaia pentru aceast atitudine benevolent,
situat la marginea eticii medicale, ine mai ales de lipsa unor mijloace terapeutice
eficiente i de intenia de a da satisfacie pacientului (placebo = voi face plcere).
Cam pe la mijlocul secolului al XX-lea au aprut n paralel dou direcii de
dezvoltare: descoperirea unor medicamenete nalt eficiente i dezvoltarea celor dou
instrumente pe care se bazeaz buna practic statistica medical si epidemiologia
clinic. Astfel, n anul 1955, H Becher ii publica volumul Puternicul placebo, n
care descrie studiile clinice controlate ca instrument al stabilirii beneficiului real a
unui tratament. Cu acesta ocazie, autorul fcea o semnalare nelinititoare; beneficiile
(nespecifice) aduse de efectul placebo se cifreaza undeva n jur de 35%. Astzi tim
c n activitatea medical fenomenul trebuie privit din dubl perspectiv: hazardul su
de a interveni n oricare act terapeutic (adesea denumit fenomen contextual, spre a-l
deosebi de cel caracteristic, de ordin farmacologic) i utilizarea deliberata ca
tratament a unei substane inerte.
Efectul contextual, definit ca mai sus, este de neevitat n practic, dar intervine n
proporie diferit n funcie de cteva circumstane, n primul rnd boala i tipul de
tratament, dar i o serie de trsturi individuale ale pacientului i de mprejurrile
terapeutice. Ultimele dou sunt prezentate sintetic in tabelul 1.

Tabelul 1 Efectul placebo i contextul terapeutic

___________________________________________________________
Cadrul psihologic
Precondiionarea genetic
Sperana
Efectul psiho-somatic
nvarea i condiionarea
Mesajul psiho-social
Ritualul terapeutic
Expectaia
Mitul terapeutic
Ritualul social
Perspectiva terapeutului
Sugestie, relaxare, reasigurare
Informare, cooperare, parteneriat, predicia efectului
ndrumare: dedicare, persuasiune, charism, imagine
Cldura: atenie, empatie, atitudine, atingere
Situaia i mprejurrile
Semantica remediilor: infecii, echipament
Obiecte de ritual: halat alb, stetoscop, prescripie
Reclama, inovaia i faima medicului
Punctul de vedere al subiectului
Credina n miracol, sperana
Sugestibilitatea
Stabilirea unei relaii alternative
Gratificarea, compensarea pentru boal
Compliana, plauzibilitatea metodei
Modul pozitiv de a mnui decepia
Autoncrederea, sensibilitatea individual
Decepia fa de remedii clasice

Se admite c bolile cele mai susceptibile de a include cea mai mare rat de contribuie
placebo la realizarea beneficiului terapeutic sunt cele care evolueaz cu durere, un
simptom foarte frecvent ntlnit n medicin, n ntregime subiectiv i modulat de
numeroi factori. Urmeaz, n ordine: bolile psihice, tulburrile de motilitate i alte
manifestri neurologice, boilile imune, endocrine, cardiovasculare i respiratorii.
Trebuie menionat c rspunsul contextual se manifest ndeosebi n sfera subiectiv
i funcional, pe simptome, rareori sau deloc n cea a alterrilor organice, motiv
pentru care se spune ca placebo nu trateaza orice, ci mai degrab nu trateaz totul.
Exist nc o polemica n jurul ponderii efectului placebo n unele intervenii
terapeutice, cum ar fi acupunctura sau homeopatia. Exista studii n care manevrarea,
ntr-un fel sau altul, a punctelor zise energetice, produce efecte diferite fa de cea a
unora nvecinate (acupunctura alba), dar cu toate acestea se susine c aceast
procedur nu ar trebui s fie ramburasat de asiguratori. Ct despre homeopatie,
majoritatea autorilor independeni i chiar Comitetul pentru Stiin i Tehnologie al
Parlamentului Britanic, consider c este 100% un procedeu-placebo. Exist de
asemenea opinia c ponderea efectului contextual n medicina naturist,
vitaminoterapie i suplimentarea nutritiv (ca indicaie general, pentru ntrire, n
absena unei carene dovedite) i unele proceduri de fizioterapie este de ordinul a 60-
80%.
n cadrul tratamentului cu medicamente farmacologic-active sunt cunoscui mai muli
determinani ai efectului/rspunsului placebo, dintre care unii sunt selectai in tabelul
2.

Tabelul 2 Determinani ai rspusului placebo

Tabletele roz sau potocalii au efect stimulator, cele albastre sau verzi unul sedativ.
Dou tablete au efect superior uneia, la aceiai doz.
Un medicament de firm este superior unuia comun.
O substan n a crei denumire comercial apare x (eventual dublat!) este mai
puternic dect alta.
Injeciile sunt superioare tabletelor.
Procedeele noi sunt mai bune dect cele vechi.


Medicamentele lipsite de efect farmacologic administrate ca unic tratament, cunoscute
ca interventii-placebo, sunt rare dar nu lipsesc din medicina modern (Placebo place
doctorilor!), dei li se adreseaz numeroase obiecii de ordin tiinific i etic, pentru
c este imoral s prescrii remedii-placebo unor bolnavi a cror suferin se bazeaz
pe un grad de decepie (sau nu?!). O statistic vorbete despre faptul c n SUA
medicii prescriu un astfel de tratament n 18% din cazuri, dac mprejurrile o cer,
i ntre 24-58% dac bolnavii o cer, pentru a respecta principiul consimmntului
informat. Dar ntrebarea care se pune n legatur cu ultimul grup este dac acetia,
cunoscnd c primesc o substan inactiv, nu se mistific n legtur cu efectul
terapeutic?
n recomndarea interveniilor-placebo se poate ntrevdea o ngrijorare fa de
toxicitatea remediilor farmacologic-active, dar i alunecarea partenerilor n sntate
spre aa-numita soft medicine, ca o reacie de respingere la medicina bazat pe dovezi,
pentru c nu avem dreptul s ne dispensm de oricare tratament care opereaz, chiar
dac nu suntem siguri cum o face. n SUA, lucrurile au ajuns pn acolo nct astfel
de medicamente sunt comercializate n form quasitipizat, sub denumiri exotice,
cum ar fi Obecalp (inversul de la placebo) sau Cebocap (de la capsule-placebo).
n ciuda caracterului lor inactiv din punct de vedere farmacologic, interveniile-
placebo nu sunt lipsite de efecte secundare, de tip nocebo (urmrii postarea viitoare
n acest seciune). De obicei, substana-placebo exprim acelai spectru de reacii
adverse ca i medicamentul activ n numele cruia este administrat; de exemplu,
depresie respiratorie dup opiacee. Mai mult, ndeprtarea unui remediu-placebo se
poate solda cu fenomenul de sevraj. Este cunoscut exemplul femeilor din marele
studiu Women Health Initiative, care au primit estrogeni sau placebo in medie pentru
5,7 ani. n 40% din cazuri, cele care erau sub placebo au nregistrat fenomene de
sevraj, fa de 63% dintre cele care fuseser incluse n grupul de terapie hormonal
adevrat.
Probleme de ordin etic ridic i utilizarea procedeelor-placebo n scopul
diagnosticului, de exemplu pentru a afla dac o boal este sau nu real (ex simularea,
somatizrile, sindromul Munchausen etc). Se apreciaz c aceast tehnic ocup 28%
din toate interveniile-placebo, chiar dac este evident c un rspuns pozitiv nu
exclude cu desvrire suferina real.
n sfrit, fenomenul placebo ar trebui discutat i n contextul biologic al vindecrii
spontane sau cel antropologic al vindecrii prin credin.
Vindecarea spontan sau evoluia favorabil autolimitativ, cunoacut n
practic, corespunde abilitii genetice de a selecta i repara structurile
morfologice lezate i/sau de a stabiliza echilibrul proceselor biologice,
fizice i psihologice, cum este cazul supravieuirii celulelor i al
ndeprtrii proteinelor alterate sau vindecarea plgilor prin cicatrizare.
Principiul vital al foamei de vindecare sau vis naturae curantur este o
variant a celui general de stabilitate a organismelor, definit ca
homeostazie. Vindecarea spontan nu trebuie vzut ca un efect palcebo,
dei este greu de deosebit de acesta fr a opera cu grupuri comparative.
Vindecarea prin credin, fie religioas - cu tot arsenalul acesteia
(rugciune, practici rituale etc) - sau profan (magie alb, vrji de
vindecare, ritualuri-placebo) poate avea rezultate benefice, dar i ceea ce
Hahn i Kleineman numeau ieiri paradoxale, adic rspuns nocebo.

Efectul placebo n studii clinice

n conformitate cu principiul medicinii bazate pe dovezi, orice tip de tratament nou-
introdus trebuie s fie susinut prin studii clinice placebo-controlate. Cu toate acestea,
numai aproximativ jumtate dintre metodele terapeutice actuale s-au conformat
acestei reguli de aur, din dou motive principale: ntroducerea mai recent a acestei
metodologii de evaluare i costurile sale ridicate. Pentru medicamentele mai vechi,
sunt acceptate meta-analizele.
La nceputul erei margarinei, o reclam provoca consumatorii s diferenieze gustul
acesteia de al untului, presupunnd c toi oamenii vor recunoate calitatea
organoleptic identic a celor dou produse alimentare. Dar acest lucru era de
presupus ca valabil i pentru cei cu acuitate gustativ normal sau cei care sufereau de
ageuzie, n sensul c ambele categorii ar fi trebuit s fie la fel de incapabile s
sesizeze deosebirea. Este absolut evident c testul propus este total lipsit de
sensibilitate. Pentru a avea putere de discriminare n relaie cu efectul terapeutic, n
studiile clinice a fost ntrodus controlul prin placebo.
S ne imaginm un studiu simplu, n care un medicament presupus activ (verum) ar fi
testat pentru efectul antialgic. n acest caz, indicatorul de sensibilitate trebuie sa fie o
substan inactiv, n mod cert lipsit de oricare efect asupra durerii (un placebo).
Dac verum functioneaz iar placebo nu, cel dinti este identificabil ca un analgezic.
Acest model teoretic este prea frumos ca s fie adevrat, pentru c n realitate n
ambele grupuri se face simit intervenia efectului placebo, care niveleaz parial
rspunsul ntre cele dou grupuri, i anume ntr-o proporie de aproximativ 30%.
Acest zgomot poate fi mai nsemnat n studiile pentru boli cum ar fi fibromialgia
(45%) sau neuropatia diabetic (62%). Pentru ca un studiu s fie declarat pozitiv,
trebuie ca diferenele ntre cele dou grupuri s fie semnificative statistic, evident n
favoarea grupului verum.
Studiul dscris mai sus corespunde modelului de placebo ca si control pasiv.
Alternativa este controlul activ, n care tratamentul X, al crui efect este cunoscut,
este administrat n doz ntreag unui grup de subieci, n vreme ce altul primete o
doz redus. Criteriul de sensibilitate este satisfcut dac beneficiile celor dou
regimuri terapeutice sunt similare, i invers. Acest tehnic este preferat pentru boli
n care meninerea unui pacient pe un tratament-placebo este ne-etic (ex boli cronice
progresive sau cu potenial letal) sau n studiile multidoz, de faz II A.
Plecnd de la aceste modele de baza, cercettorii au imaginat design-uri din ce n ce
mai sofisticate pentru studiile lor clinice placebo-controlate.
Utilizarea controlului prin placebo n studiile clinico-terapeutice ridic unele
probleme conceptuale nc nerezolvate. Este efectul placebo n grupul placebo
ntradevr de aceiai magnitudine ca i contribuia placebo-ului la beneficiul observat
n grupul verum, sau invers? Fr a intra n amnunte, trebuie de asemenea s
menionm intervenia perturbatoare a efectului Hawthorne (pentru detalii vezi Rev
Rheumat 78, 2011, 32-38 i 301-302) sau a fenomenului statistic de regresie la medie.
Ar mai fi de menionat c reaciile adverse, impuatbile efectului nocebo pot s apar
n ambele grupuri de studiu. Acestea sunt pure n grupul placebo i poluate de
cele farmacologice n grupul verum, dar, idiferent de caz, fac dificil comparaia
statistic.
Studiile comparative pot fi adapatate i altor tipuri de intervenii dect cele
medicamentoase: fizioterapie, interveniile minim-invazive i chiar cele chirurgicale
majore. Aici designer-ul trebuie s dea dovada de ingeniozitate pentru a asigura
puritatea placebo-ului, de la fizioterapia alba pn la imitarea tuturor timpilor
operatori, mai puin cel decisiv.




Mecanismele efectului placebo

Efectul placebo, care interfereaz numeroase domenii ale medicinii, ndeosebi
terapeutica i prognosticul, opereaz prin mecanisme care ncep s fie descifrate, ca
urmare a progreselor nregistrate n domenii att de diferite ca neurobiologia, imageria
funcionala, psihologia (individual i social), psihiatria etc.
Primele explicaii care au aprut s-au bazat pe teorii psihologice. n cazul
experimentelor care au studiat anticiparea psihologic a agravrii durerii, mecanismul
avut n vedere a fost angajarea circuitului anxietate durere i autointreinerea
acestuia. Astfel, s-a putut stabili o filiaie ntre anxietate i activarea colecistokininei.
Studiile dedicate acestui aspect au fost realizate i pe un model clinico-experimental
n care s-a procedat la intreruperea la vedere i ascuns a morfinei n strile
postoperatorii, cu instruciunea vei primi un medicament pentru durere, fr s tii
cnd. n primul grup, durerea s-a accentuat imediat, n cellat mai trziu i mai puin
pregnant.
Reaciile placebo sunt mediate de procese psihologice, cum ar fi ateptarea
(expectaia) i condiionarea. Sugestiile verbale asociate cu procedee de condiionare
simpl, n sensul pavlovian (ex stimuli vizuali), se pot manifesta, n funcie de
coninutul mesajului, n sens bidirecional. La rndul su, expectaia intervine prin
activarea circuitelor cerebrale de rsplat.
Teoriile neurobiologice au aprut atunci cnd s-a descoperit c analgezia placebo este
mediata de opioizii endogeni, odata cu constatarea c naloxonul i colecistokinina o
antagonizeaz. Pe de alt parte, rspunsul placebo nu pare s fie legat de
betaendorfine. Studiile de neuroimagerie (tomomografia prin emisie de pozitroni) au
stabilit c efectul placebo este mediat prin jocul antagonist al neurotransmisiei prin
dopamin si opioizii endogeni, ntr-o reea neuronal tipic implicat n mecanismele
de rsplat i comportament motivat. Rspunsul placebo este asociat cu creterea
activitii dopaminergice n nucleul accumbens (25% din efect).
S-a spus adesea c terapia medicamentos este o intoxicaie dirijat. Dar oare nu
este n aceiai msur i o manipulare psihologic acceptat i uneori dorit?
(Acest material a aprut iniial n sptmnalul Viaa medical, 2012)