A. CONINUTUL GENETICII UMANE.

1. GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII

1.1. EREDITATEA
Ereditatea este proprietatea unui individ de a transmite la urmai caracterele sale
personale precum i cele ale speciei creia i aparine. Acest proces realizeaz similitudinea
biologic dintre prini i descendeni.
Prinii nu transmit ns la copii caractere ci informaiile (coninute n enele din
amei! necesare pentru realizarea caracterelor. "n acest conte#t$ ereditatea este un proces
informaional care presupune stocarea$ e#presia i transmiterea in%ormaiei ereditare$ pentru
realizarea caracterelor ale unui individ. Ereditatea este deci o funcie$ esenial pentru via.
a!. Acidul deoxiribonucleic (ADN) este substratul molecular al ereditii. Aceast
macromolecul$ alctuit din dou catene polinucleotidice dispuse spaial su& %orma unei
du&le spirale 'elicoidale ((elicea vieii(!$ ndeplinete trei roluri ma)ore (%iura 1.1!*
ADN deine informaia genetic codificat pentru realizarea caracterelor speci%ice unui
oranism. +nitatea %undamental de in%ormaie ereditar este gena , un segment de ADN
care determin un anumit caracter. -odi%icarea structurii unei ene normale$ numit
mutaie$ produce o variant enic (alel!$ normal sau anormal.
ADN exprim informaia ereditar, prin sinteza unor proteine speci%ice$ care vor %orma
caracterele mor%oloice i %uncionale ale oranismului ((o en o protein un
caracter(! (%iura 1.1.a!.
ADN conserv informaia ereditar n succesiunea eneraiilor de celule i oranisme.
Procesul se realizeaz prin biosinteza a dou molecule noi i identice de AD. prin
replicare semiconservativ$ urmat de distribuia lor eal i total$ prin diviziune celular
(%iura 1.1.&!. Replicarea i diviziunea se e%ectueaz cu mare precizie$ asiur/nd %idelitatea
de transmitere a in%ormaiei0 ele pot su%eri totui erori$ care enereaz mutaii.
&!. Aparatul genetic al celulei cuprinde structurile celulare ce conin AD.$ nucleul i
mitocondriile. Elementul principal al aparatului enetic este nucleul, centrul de comand i
control al ma)oritii activitilor celulare.
"n nucleul interfazic$ %iecare molecul de AD. se asociaz speci%ic cu anumite
proteine ('istone! i %ormeaz$ prin spiralizri i plieri succesive$ o fibr de cromatin. 1a
nceputul diviziunii %i&ra de cromatin se condenseaz i %ormeaz un cromosom
Cromosomii reprezint substratul morfologic al ereditii0 ei sunt oranite
permanente ale nucleului dar vizi&ile numai n diviziune. Numrul i forma cromosomilor
sunt elemente caracteristice fiecrei specii. 1a om$ n celulele somatice sunt !" de cromosomi
CAPI!"#" $
GENETICA UMAN
I IMPORTANA EI N MEDICINA MODERN
(2n 3 numr diploid!0 n celulele se#uale mature (amei! numrul de cromosomi este redus$
prin meioz$ la #$ de cromosomi (n 3 numr 'aploid!. Termenul de genom uman este %olosit$ n
prezent$ pentru a descrie totalitatea in%ormaiei enetice din celulele umane. El este alctuit dintr,un
genom nuclear i un genom mitocondrial Pentru a %ace distincia dintre enomul celulelor somatice
i al ameilor se mai %olosesc termenii de genom diploid i genom %aploid
%itocondriile conin o mic parte din AD. celular (4.56!.
1.2. 7ARIA8I1ITATEA
&ariabilitatea reprezint %enomenele care produc diferenele genetice dintre indivizii
unei populaii$ precum i ntre populaii di%erite.
9ursele principale de varia&ilitate sunt mutaiile, recombinrile genetice (care au loc
n meioz$ n timpul %ormrii ameilor! i migraiile unor indivizi dintr,o populaie n alt
populaie (dup ncruciarea lor se produc modi%icri n structura enetic a descendenilor!.
Datorit proceselor de varia&ilitate fiecare individ are o structur genetica unic i
caracteristic
2. GENETICA UMAN - DISCIPLIN FUNDAMENTAL, CLINIC I
MEDICO-SOCIAL.
'enetica uman studiaz ereditatea (i )ariabilitatea fiinelor umane. Ea este o
tiin %undamental i aplicativ$ care are un rol ma&or n teoria i practica medical.
a!. 'enetica uman este o disciplin fundamental deoarece studiaz structurile,
mecanismele i legile de &az ale stocrii$ transmiterii i e#presiei in%ormaiei ereditare pentru
%ormarea$ dezvoltarea i %uncionarea oranismului uman. :enetica uman are un rol
important pentru baza conceptual a medicinii deoarece o%er o nou perspectiv medicinii
moderne, dominat de &ioloia molecular a celulei$ enetic i imunoloie.
&!. 'enetica uman este (i o disciplin clinic deoarece studiaz relaia dintre
ereditate i &oal sau$ mai e#act$ rolul mutaiilor 'n producerea bolilor sau predispoziiei la
boal 9e cunosc peste 14.444 de boli determinate sau condiionate genetic$ care afecteaz
()*+ din nou)nscui0 ele au o mare diversitate i se resesc n aproape toate specialitile
medicale. 'enetica medical , ca parte a eneticii umane , este ns o specialitate clinic
distinct care se ocup de dianosticul i nri)irea pacienilor cu &oli enetice precum i de
familiile lor$ prin s%at enetic$ dianostic prenatal$ screenin neonatal sau dianostic
presimptomatic. :enetica este domeniul de activitate al unor specialiti dar %iecare medic
practician tre&uie s %oloseasc o abordare (g*ndire) genetic n relaia sa cu pacientul i
%amilia acestuia.
c!. 'enetica uman + medical este (i o disciplin medico,social deoarece &olile
enetice au devenit$ n ultimii 24 de ani$ ,probleme ma&ore de sntate public(
1
Ele sunt
numeroase$ n ansam&lul lor %recvente (peste 56 nou nscui! i au deseori consecine grave
pentru individul afectat i familia sa. Datorit caracterului lor cronic i invalidant$ &olile
enetice in%lueneaz neativ mor&iditatea i mortalitatea in%antil i necesit c%eltuieli
medicale importante0 de aceea$ &olile enetice sunt o povar important pentru societate- "n
aceste condiii e%orturile specialitilor i oranizatorilor de sntate pu&lic tre&uie s se
%inalizeze printr,un sistem naional de prevenire i depistare precoce a bolilor genetice.
B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL.
1. INDIVIDUALITATEA GENETIC I BIOLOGIC.
1
Pentru ca o &oal sau un rup de &oli s %ie o (pro&lem de sntate pu&lic( tre&uie s ndeplineasc trei
condiii* s ai&e o %recven mare$ s necesite c'eltuieli importante pentru nri)irea &olnavilor i s poat %i prevenit
e%icace$ prin prorame speciale.
2
1.1. I.DI7ID+A1ITATEA :E.ETI;<.
=iecare %iin uman se %ormeaz dintr,o celul iniial$ zigotul$ rezultat prin
%ecundarea ameilor 'aploizi* nucleul spermatozoidului se unete cu cel al ovulului i
%ormeaz nucleul ziotului$ prima celul a unei noi %iine. 1a ziot se reface astfel numrul
diploid de !" de cromosomi, caracteristic speciei umane$ i se stabilete sexul genetic. // sau
/0 De %apt$ se %ormeaz 2> perc'i de cromosomi omologi$ identici ca mrime$ %orm i
coninut enetic dar diferii ca origine$ unul matern i altul patern. Rezult c %iecare caracter
este determinat de o perec%e de gene$ ce ocup aceiai poziie (locus! n cromosomii omoloi0
ele se numesc gene alele
?iotul reunete n nucleu enele parentale din amei ntr,o combinaie nou, unic
i constant denumit indi)idualitate genetic sau genotip. ;itoplasma ziotului este
exclusiv de oriine matern. Deci$ mitocondriile din ziot$ care conin AD.$ i ulterior
mitocondriile tuturor celulelor somatice provin de la mam.
;romosomii ziotului conin n enele lor informaia ereditar necesar pentru
%ormarea caracterelor noului oranism$ precum i pentru programul genetic al dezvoltrii
sale viitoare* %iecare individ parcure n cursul e#istenei sale &ioloice mai multe etape
succesive, obligatorii, diferite calitativ i precis definite 'n timp$ ce constituie dez)oltare
ontogenetic-
1.2. I.DI7ID+A1ITATEA 8I@1@:I;<.
:enetica modern a demonstrat c fiecare om este unic at/t prin structura sa enetic
c/t i prin mediul n care s,a dezvoltat n timp
1ediul cuprinde totalitatea %actorilor ecoloici (naturali! i mai ales psi'oloici i
socio,culturali$ care acioneaz asupra omului$ ntr,o anumit perioad a dezvoltrii sale
ontoenetice. El determin unele caractere ale oranismului i in%lueneaz realizarea
caracterelor condiionate primar de ereditate.
;ele dou (%ore( care particip la %ormarea caracterelor noastre se condiioneaz
reciproc. Ereditatea determin un potenial pentru %ormarea unor caractere$ care se %inalizeaz
variat$ n %uncie de condiiile speci%ice de mediu socio,economic i cultural n care se
dezvolt o anumit persoan. Rezult deci c unicitatea omului este bio)psi%o)social
Ansamblul unic de caractere specifice, produse prin interaciunea permanent, dar 'n
proporii diferite, dintre ereditate 2genotip3 i mediu se numete indi)idualitate biologic sau
fenotip.
1.>. I-P@RTA.AA ;@.;EPT+1+I DE I.DI7ID+A1ITATE
:E.ETI;< BI 8I@1@:I;<.
Analiza rolului ereditii i mediului n determinismul caracterelor umane ne,a permis
s precizm dou idei %oarte importante* unicitatea bio)psi%o)social a %iecrei %iine i
interaciunea permanent, dar 'n proporii variate, a ereditii i mediului (ntre (nnscut i
do&ndit(! n eneza caracterelor umane$ normale i patoloice. Aceste idei de &az ale
conceptului de individualitate &ioloic au in%luene importante n /ndirea i practica
medical. Dar conceptul n sine are aplicaii i n alte sectoare ale activitaii umane* culturale$
politice i sociale.
In medicin$ individualitatea &ioloic a %iecrei persoane e#plic*
diferenele de rspuns ale %iecrui oranism la aresiunile mediului i$ deci$
vulnerabilitatea diferit a oamenilor la m&olnvire0
determinismul bolilor comune$ prin interaciunea dintre structura enetic a unui individ
(ce determin o anumit predispoziie la &oal! i %actorii aresivi din mediu0
manifestrile variabile i gravitatea di%erit ale aceleiai &oli la pacieni di%erii0
rspunsul diferit$ particular$ la acelai tratament aplicat unor &olnavi di%erii$ su%erind de
>
aceeai &oal
2
. ,Nu exist tratamente general valabile pentru o boal ci terapii adaptate la
bolnavi,$ n %uncie de capacitatea lor de meta&olizare a unui medicament.
A%orismul mai vec'i .nu exist boli ci numai bolna)i. capt ast%el o e#plicaie
corect$ eminamente enetic$ i determin aciuni precise i individualizate n dianosticul i
tratamentul &olnavilor i$ mai ales$ n pro%ila#ia &olilor. "n acest ultim domeniu$ se a)une la o
prevenie personalizat i la o medicin predicti)* n %uncie de e#presia unor elemente ale
structurii enetice individuale$ motenit de la prini$ se va putea sta&ili ce riscuri de
'mbolnvire are o anumit persoan. Toate aceste elemente au in%luene importante i n
planul eticii medicale.
In )iaa social, diversitatea genetic i socio)cultural a indivizilor este o premiz
valoroas de interare$ armonizare i prores social. 4amenii sunt diferii i aceasta le permite
s ai& fiecare un rol social util i s se completeze armonios n societate. Di%erii nu
nseamn ns i ineali. ,Egalitatea este un concept moral care a fost inventat tocmai pentru
c fiinele umane nu sunt identice, (=.Caco&!. :enele nu sunt eale sau ineale ci pur i
simplu di%erite$ determinnd caliti i aptitudini di%erite. Diversitatea este cel mai valoros
capital al speciei umane.
-ediul socio,cultural i educaional adecvat este deose&it de important n realizarea
potenialului enetic individual (vezi 5aseta 66! ,7piritul i cultura 'i permit omului s nu
fie total dependent de motenirea sa ereditar, dob'ndindu)i adevrata libertate de fiin
bio)psi%o)social, (Dilson!. "n acest conte#t e#aerarea rolului %actorilor enetici$ de ctre
aa numita socio,biologie$ consider/ndu,se c structura enetic cu care s,a nscut un individ
va determina (ca un destin implaca&il! tot ce va %ace el n cursul vieii$ precum i
%undamentarea inealitilor sociale pe &aza aa,zisei inealiti enetice a oamenilor sunt idei
a&surde i periculoase.
CASETA 1.1.
Individualitatea i!"#$i%!"$!&ial'.
Fiecare fiin uman este unic datorit structurii sale genetice i mediului n care a
trit. Factorii de mediu socio-economici i psiho-culturali au o pondere important n
formarea individualitii noastre bio-psiho-sociale. Ea determin cel puin dou
consecine majore n viaa social.
Metodele educaionale n familie i coal trebuie reevaluate. Mediul familial n care
cresc copiii trebuie s fie n primul rnd cultural. entru de!voltarea lor intelectual
prinii trebuie s le ofere copiilor cultur. "-a constatat c n condiii relativ identice
de mediu social# diferenele de inteligen $%.&.' dintre copii se corelea! semnificativ
cu ocupaia prinilor i gradul de cultur al familiei. (evine evident c nivelul cultural
sc!ut al unor prini sau declinarea obligaiilor educaionale pe seama colii# au
efecte negative asupra de!voltrii copilor. &n coal# nvmntul ar trebui difereniat
n funcie de posibilitile# calitile i aptitudinile elevilor. )niformi!area metodelor
educaionale - generea! inegaliti individuale.
*apacitile i aptitudinile individuale trebuie folosite adecvat# dup formula +omul
potrivit la locul potrivit+# deoarece fiecare om poate fi valoros ntr-un anumit domeniu.
,ceasta presupune selecia# formarea i promovarea valorilor# nelegnd prin +valori+
orice caliti deosebite# utile societii. +*urajul de a recepiona valoarea i de a
sprijini direct afirmarea ei este o demonstraie de mare i adevrat patriotism+ $M.
Malia'.
(. DETERMINI)MUL CARACTERELOR *ENOTI+ICE.
2
Recent s,a demonstrat c di%erii &olnavi cu 'ipertensiune arterial esenial rspund di%erit la medicamentele
de &az %olosite n aceast a%eciune* &eta,&locani$ in'i&itori A;E i &locani de canale de calciu. .ecesitatea
unei terapii individualizate devine ast%el evident.
E
;aracterele %enotipice normale sau anormale ale oranismului sunt produse prin
aciunea ereditii (enotipului! i mediului. "n %uncie de ponderea celor doi %actori cauzali se
pot deose&i teoretic trei cateorii de caractere (%iura 1.2!* caractere pur ereditare0 caractere
determinate de interaciunea ereditate , mediu0 caractere pur ecoloice (neereditare!.
2.1. ;ARA;TERE =E.@TIPI;E P+R EREDITARE.
;aracterele pur ereditare sunt determinate exclusiv de structura genetic$ normal sau
modi%icat$ a unui individ$ deci de ctre enotip. ;aracterele pur ereditare sunt de trei %eluri*
caractere de specie$ caractere ereditare normale$ caractere anormale F &oli enetice.
a!. Caracterele de specie sunt strict genetice* %iecare specie are o anumit structur
enetic$ ordonat ntr,un set fix i caracteristic de cromosomi$ cu o anumit mor%oloie.
Aceast con%iuraie speci%ic realizeaz o (&arier( reproductiv ntre specii.
&!- Caracterele ereditare normale sunt determinate monogenic i transmise
mendelian. Ele sunt reprezentate de di%erite sisteme grupale* rupele sanuine (A8@$ R'$
-.$ etc.!$ serice ('aptolo&ine$ trans%erine$ .a.!$ enzimatice (%os%ataz acid$etc.! i tisulare
(antienele G1A!.
-area ma)oritate a acestor sisteme sunt polimorfice$ sindu,se n populaie n mai
multe variante (de e#..$ rupele A$ 8$ A8 i @ pentru sistemul A8@!0 un individ posed ns
numai o anumit variant dintr,un sistem. Datorit numrului mare de sisteme polimor%ice
(H>4! si de variante n %iecare sistem$ un individ posed o combinaie specific de variante,
este un unicat biologic///
Acest lucru poate %i demonstrat parial i indirect n %elul urmtor* s presupunem c o persoan I
prezint variantele cele mai comune n populaie pentru >4 de caractere J@$ R'K$ -.$ 9e$ 1e$ ... pentru
rupele sanuine0 :m,1$ Gp 2.1$ ;> ... pentru proteinele serice0 PA,c$ AL,11$ P:- 1 pentru enzime0
G1A* A1 A>$ 8M 8N... pentru rupele tisulareO. Pro&a&ilitatea de a nt/lni o alt persoan identic$ cu
aceeai con%iuraie de variante$ este eal cu produsul %recvenelor populaionale ale %iecrui caracter0
rezultatul este edi%icator 1 * M44.444.444.
9tudiul caracterelor ereditare normale are importan teoretic pentru localizarea
(cartora%ierea! enelor pe cromosomi i e#plicarea unor %enomene enetice (inclusiv a
transmiterii mendeliene! dar$ mai ales$ o valoare practic deose&it n* identi%icarea
persoanelor$ e#pertiza paternitii i %iliaiei$ trans%uzii i transplante$ dianosticul di%erenial
al emenilor monozioi (-?! i dizioi (D?!$ identi%icarea persoanelor vulnera&ile la
di%erite m&olnviri$
c!. Caracterele ereditare anormale sunt prezente numai la unii indivizi Ele sunt
produse de mutaii i reprezentate de &olile cromosomice$ &olile monoenice i &olile
mitocondriale.
0olile cromosomice sunt produse de adiia 2trisomie3 sau pierderea 2monosomie3 unui
cromosom 'ntreg sau a unei pri din cromosom0 de e#.$ sindromul DoPn (trisomia 21! sau
sindromul Turner (monosomia I!.
0olile monogenice sunt produse de mutaia unei gene 2din genomul nuclear3 cu efect
ma&or$ care determin &oala prin anomalii ale unor proteine de structur ('emolo&in$
colaen$ %actori de coaulare$ etc.! sau enzime (erori nnscute de meta&olism etc.!. Aceste
mutaii se trasnmit n succesiunea eneraiilor dup tipul mendelian
>
* autosomal dominant
(de e#.$ %ipercolesterolemie familial!$ autosomal recesiv (de e#. fibroza c%istic! sau leat
de I (de e# %emofilia!. ;u toate c sunt (pur( enetice$ mani%estarea unora din aceste &oli
poate %i in%luenat pozitiv prin intervenie medical$ deci de anumite condiii de mediu.
De e#emplu* 1enilcetonuria (P;+! este o &oal ereditar (@-I- Q 2R1R44! care evoluiaz
spre retard mintal sever0 ea poate %i prevenit prin depistarea la natere a &olnavilor i
%olosirea unui reim dietetic %r %enilalanin0 am&ele aciuni medicale in%lueneaz
mani%estarea acestei &oli enetice i purttorii mutaiei pot %i normali$ n anumite condiii de mediu.
>
Despre transmiterea monoenic$ mendelian$ a caracterelor normale i &olilor monoenice vom discuta mai
t/rziu$ n capitolul 5. Aici vom preciza doar c e#ist un catalo al tuturor &olilor monoenice (@-I- S@n line
-endelian In'eritance o% -an! n care %iecare a%eciune este de nreistrat print,un numr de cod.
5
0olile mitocondriale sunt un tip particular de &oli monoenice produse de mutaii n
genomul mitocondrial$ care a%ecteaz producerea de enerie n muc'i i nervi0 ele au un
rol important n m&tr/nirea celular. 8olile mitocondriale se motenesc ntr,un mod
particular* de la mam la toi copii, dar bieii afectai nu transmit boala.

2.2. ;ARA;TERE DETER-I.ATE DE I.TERA;AI+.EA EREDITATE , -EDI+
.umeroase caractere %enotipice$ normale sau anormale$ sunt produse de interaciunea,
'n proporii diferite, dintre ereditate i mediu (%iura 1.2!. De aceea aceste caractere sunt
numite caractere multifactoriale.
a!. Caracterele multifactoriale normale sunt determinate de interaciunea varia&il
dintre ereditate i mediu0 e#.* talia$ reutatea$ tensiunea arterial$ inteliena$ etc. "n realizarea
acestor caractere multi%actoriale ereditatea determin o parte din caracter$ mai mare sau mai
mic (denumit 2eritabilitate!$ precum i limita superioar sau potenialul genetic p/n la
care poate %i dezvoltat acel caracter$ n cele mai %avora&ile condiii de mediu (%iura 1.>!.
-ediul produce o alt parte din caracter i determin sau nu atingerea limitei superioare sau
realizarea potenialului genetic individual.
De e#emplu* talia , este condiionat enetic n proporie de RM6 . =iecare individ are o ,limit
superioar, determinat enetic$ p/n la care poate crete i pe care nu o poate depi. Ea este o
caracteristic familial$ %iind determinat de talia prinilor i condiiile n care crete copilul. Atinerea
acstei limite depinde de mediul de via al individului. Aa se e#plic %aptul ca emenii monozioi (care
au o ereditate identic!$ crescui n medii di%erite vor avea nlimi di%erite$ iar populaii enetic di%erite
ce triesc n acelai mediu vor avea talii di%erite.
Ereditatea nu determin deci un caracter unic ci un ir de capaciti fenotipice numit
.norm de reactie. a individului la mediu sau potenial enetic. De aceea$ Aristotel avea
dreptate spunnd c ,8 natura omului nu este cea cu care s)a nscut ci aceea pe care el o
poate dezvolta, Potenialul nostru enetic ne permite s ne adaptm la cele mai variate
condiii de mediu$ dar$ %irete$ nu putem depi anumite limite. "n condiii o&inuite nici nu
e#ist un asemenea risc0 exist 'ns pericolul de a folosi incomplet, subliminal, potenialul
genetic al organismului
&!. Caractere multifactoriale anormale sunt reprezentate de anomaliile congenitale
izolate (de e#.$ mal%ormaiile conenitale de cord$ spina &i%ida$ despicturile la&io,ma#ilo,
palatine etc! i de numeroase boli comune ale adultului ('ipertensiunea arterial esenial$
&oala coronarian$ dia&etul za'arat$ ulcerul astric F duodenal$ unele cancere$ etc.!
In producerea acestor &oli %actorii ereditari (reprezentai de o&icei prin mai multe
ene! i %actorii de mediu interacioneaz permanent i comple#. Deaceea$ aceste a%eciuni au
un determinism etioloic (cauzal! comple# i se numesc boli multifactoriale ( 56 din
populaie!. Ele pot avea o distribuie familial dar .+ se transmit mendelian (T!. De cele mai
multe ori$ %actorii enetici realizeaz o predispoziie genetic$ o vulnerabilitate individual la
m&olnvire. 8ineneles$ nu toi indivizii predispui se m&olnvesc deoarece este necesar i
intervenia %actorilor de mediu care trans%orm predispoziia n &oal (%iura 1.E!. 8oala apare
deci prin interaciunea o&liatorie dintre ereditate i mediu (P:K-38!.
Ast%el$ persoanele cu grupa sanguin 4 i nesecretori (deoarece nu elimin antienele de rup
sanuin prin secreii! %ac mai %recvent ulcer duodenal$ dar sunt mai rezisteni la in%eciile
virale. Indivizii (negusttori( (care nu simt ustul amar al unor su&stane! se m&olnvesc mai
des de u nodular dec/t cei (usttori($ dac consum su&stane naturale antitiroidiene (care
au ust amar!. Indivizii cu 9p#)# au un risc crescut de &oal coronarian. Riscul relativ al
persoanelor care posed antienul 9:A ;#< de a %ace &oli reumatismale cronice este de 124 ori
mai mare dec/t cei care nu au acest antien.
Identi%icarea factorilor care determin predispoziia enetic la m&olnvire$ precum i
a persoanelor enetic predispuse$ reprezint modaliti importante pentru profilaxia &olilor
comune ale adultului$ prin descoperirea i evitarea factorilor de mediu care transform
predispoziia 'n boal. Deoarece genele ce determin boala sau predispoziia la boal se
transmit 'n familie, se poate spune c ,nu exist boli ci 8familii de bolnavi, Acest %apt este
R
deose&it de important n practica medical ntruc/t extinde obligatoriu atribuiile medicului
de la &olnav la %amilia lui.
c) 0olile prin mutaii somatice sunt produse prin e%ectul cumulativ al unor mutaii
somatice succesive, 'n gene diferite$ unele determinate de %actori de mediu$ altele prin erori de
replicare a AD.. E#. marea ma)oritate a cancerelor$ multe &oli autoimune i procesul de
m&tr/nire. Aceste &oli se produc dup concepie$ sunt limitate la celulele somatice i deci
N= se transmit la descendeni0 ntr,un procent mic de cazuri o mutaie iniial (important
dar nu su%icient pentru producerea &olii! se poate moteni de la unul din prini$ produc/nd o
predispoziie enetic la &oal (e#.$ mutaia enei 8R;A1 n cancerul de s/n %amilial!.
2.>. ;ARA;TERE =E.@TIPI;E DETER-I.ATE DE -EDI+.
a)- Caractere .ecologice.- 1ediul extern este reprezentat de di%erii aeni %izici$
c'imici sau &ioloici care pot produce deseori m&olnviri* arsuri$ traumatisme$ &oli de
iradiere$ into#icaii$ in%ecii. Aceste &oli sunt aparent negenetice.
Dar$ %oarte pro&a&il e#cept/nd accidentele$ efectele agresiunilor exogene asupra
organismului sunt influenate de structura genetic, specific fiecrei persoane. :enotipul
individual determin o eficien diferit a mecanismelor de aprare imun sau de
meta&olizare a unor su&stane$ deci un mod specific de rspuns la agresiuni, in%luen/nd
apariia$ mani%estarea i ravitatea m&olnvirilor. Datorit acestei influene genetice se
consider c aproape nu e#ist caractere (pur( ecoloice.
Ast%el$ n infecii s,a constatat$ din cele mai vec'i timpuri$ c n di%erite epidemii nu se
m&olnvesc toi cei care vin n contact cu microoranismele patoene i c ravitatea &olii
variaz de la un individ la altul. Astzi se tie c vulnera&ilitatea sau rezistena la in%ecii
este determinat de constituia enetic a %iecrei persoane i$ n special$ de structura
proprie de antiene G1A, ,sistemul de supraveg%ere, alarm i aprare imunologic a
organismului, (vezi cap.N!. +nele com&inaii (de e#.* A1 , 8N , DR>! produc un rspuns
umoral puternic i cei care le posed sunt mai &ine prote)ai de aciunea microoranismelor
patoene$ dar pot %ace &oli autoimune0 alte com&inaii (de e#.* A> , 8M , DR2! dau un
rspuns mult mai sla&. ;e enial previziune a avut ;laude 8ernard a%irmnd$ la s%/ritul
secolului 1U* ,microbul nu)i nimic, terenul este totul,
b)- Ecogenetic (i farmacogenetic- 9tudiul variaiilor individuale determinate
genetic la aciunea %actorilor e#terni se realizeaz astzi de o ramur a eneticii umane
numit ecogenetic. De e#. alergenii induc astm la perosanele suscepti&ile (atopie!0 laptele
sau alcoolul nu sunt tolerate de persoanele cu de%iciene n lactaz i$ respectiv$
alcoolde'idroenaz.-
Ecoenetica include i farmacogenetica care studiaz diferenele genetice individuale n
rspunsul oranismelor la aciunea medicamentelor. Aceast pro&lem va %i discutat pe
lar n capitolul N$ aici vom aminti un sinur e#emplu* deficiena 'n glucoz)")fosfat
de%idrogenaz 2>"?D3 a lo&ulului rou (&oal recesiv leat de I!(@-I- Q >45U44!.
Persoanele cu aceast de%icien nu prezint o&inuit nici o mani%estare clinic0 dup
e#punerea la anumite medicamente (antimalarice$ %urazolidon etc!$ su&stane c'imice
(na%talen!$ consumul alimentar de &o& (@icia Aava3 sau in%ecii0 ele dezvolt o anemia
'emolitic acut.
.umeroase o&servaii au demonstrat c ,nu exist tratamente general valabile pentru o
boal ci terapii adaptate la bolnavi,$ n %uncie de capacitatea lor de meta&olizare a unui
medicament.
3- RELATIA GENOTI+ *ENOTI+ MEDIU.
Interaciunea dintre ereditate i mediu se poate e#prima sintetic prin relaia*
'EN!IP 1EN!IP

%EDI#
M
Reamintim c prin genotip se nelee structura enetic unic i caracteristic unui
individ$ care se sta&ilete n momentul %ecundrii i rm/ne stabil n cursul dezvoltrii. Prin
termenul de fenotip se de%inete totalitatea caracterelor mani%este i speci%ice ale unui
oranism determinate de interaciunea enotipului cu mediul n care triete acel oranism.
Dependent de ereditate i mediu fenotipul este variabil$ se poate sc'im&a.
>.1. RE1AAIA :E.@TIP =E.@TIP.
Relaia enotip %enotip
E
este o relaie cauzal$ dar nu este total deoarece unele
ene (recesive! nu se mani%est %enotipic$ iar o parte din caracterele %enotipice sunt produse de
mediu. ;aracterele %enotipice determinate de enotip sunt caractere pur erditare (e#.* rupele
sanuine$ serice$ enzimatice$ tisulare!.
Relaia enotip %enotip este ns mult mai complex. =r a intra n detalii (pe care
le vom discuta ulterior! vom meniona succint trei %enomene* 'eteroenitatea enetic$ o
en,mai multe &oli i norma de reacie.
4eterogenitatea genetic este fenomenul prin care genotipuri diferite se pot manifesta
fenotipic identic. De e#* mutaii n enele pentru %actorii 7III i II ai coaulrii$ ene
situate n loci di%erii pe cromosomul I$ se mani%est clinic asemntor$ prin 'emoraii
importante la traumatisme minime (datorit pertur&rii coaulrii!0 aceste dou mutaii
di%erite produc 2emofiliile A si 8. ;onceptul de 'eteroenitate enetic are o deose&it
importan practic pentru realizarea unui dianostic etioloic (cauzal! precis al unor &oli
di%erite cu mani%estare identic0 pe aceast &az se va putea %ace un tratament e%icace
(adecvat cauzei! i se va realiza o evaluare corect a riscului de recuren$ prin s%atul enetic.
! gen5 mai multe boli. -utaii di%erite n aceiai en pot produce &oli di%erite. De e#.$
mutaii variate n ena ,lo&inei produc drepanocitoz, )talasemie, met%emoglobinemie.
+n alt e#emplu* mutaii di%erite n ena BEC produc o %orm %amilial de cancer medular a
tiroidei (izolat sau asociat sindroamelor -E.2A i -E.280 -E. , de la 1ultiple
Endocrine Neoplasia! precum i meacolonul conenital (&oala Girsc'prun!
Norma de reacie (potenialul enetic! se caracterizeaz prin %aptul c un enotip nu
determin ntotdeauna un anumit fenotip0 datorit interaciunii cu alte ene i cu mediul$ un
acelai enotip poate determina %enotipuri di%erite sau$ mai e#act$ variaii de mani%estare ale
aceluiai caracter . De aceea se consider c enotipul determin un potenial %enotipic sau
o norm de reacie la mediu. ,>enotipul este DpartituraD, iar fenotipul este DsimfoniaD pe
care noi o auzim, marcat de personalitatea efului de orc%estr, minunat sau fr
strlucire, dup calitile executanilor, (A.CaVuard!.
K -EDI+ 1
=E.@TIP 1
:E.@TIP
=E.@TIP 2
K -EDI+ 2
Potenialul enetic realizat di%erit n %uncie de mediu e#plic ,variaiile 'n expresia unor
gene,$ de tipul penetran$ e#presivitate etc. (vezi cap. 5!.
>.2. RE1AAIA -EDI+ =E.@TIP.
Relaia mediu %enotip este o relaie cauzal$ dar caracterele %enotipice produse de
mediu (numite i (modi%icaii(! sunt neereditare. Ele sunt cel mai adesea caractere anormale
sau &oli produse de aeni %izici$ c'imici sau &ioloici* arsuri$ traumatisme$ into#icaii$
avitaminoze i mai ales in%ecii. Dar$ aa cum am mai precizat$ e#cept/nd accidentele$ e%ectele
aresiunilor mediului asupra oranismului sunt in%luenate de structura sa enetic speci%ic.
E
Relaia enotip %enotip se poate aplica i n sens restr/ns* (o ena un caracter(.
N
+neori caracterele %enotipice produse de mediu se manifest identic sau %oarte
asemnator cu caracterele %enotipice produse de enotip. De e#.$ microcefalia
(
poate %i
produs de o in%ecie %etal sau de o mutaie enic. Di%erenierea cauzal n aceste cazuri$
cunoscute su& numele de fenocopii$ este %oarte important n evaluarea riscului de recuren
la sarcinile urmtoare* n primul caz (microce%alia produs de %actorii de mediu! riscul de
recuren este practic nul dac se evita o nou aresiune0 n al doilea caz$ riscul este mare i
depinde de tipul mutaiei.
>.>. RE1AAIA -EDI+ :E.@TIP
-ediul poate aciona direct asupra enotipului produc/nd modi%icri ale materialului
enetic sau mutaii- Ele pot a%ecta structura enei sau a cromosomilor i pot avea consecine
variate* unele modi%icri enereaz %enotipuri mutante anormale$ altele determin variantele
polimor%ice populaionale pe care le prezint un caracter.

>.E. RE1AAIA :E.@TIP =E.@TIP -EDI+ 1A .I7E1 -@1E;+1AR.
Relaia dintre enotip i %enotip i dezvluie ntreaa sa semni%icaie atunci c/nd este
analizat la nivel molecular. Termenul de enotip poate %i su&stituit prin nsi su&stratul
material al enelor* molecula de AD.. ;aracterele %enotipice sunt determinate de proteine
structurale (colaen$ osein$ elastin$ 'emolo&in$ .a! sau enzime."n acest %el relaia enotip
%enotip devine* AD. PR@TEI.E i se traduce prin ideea %undamental c AD. deine
i e#prim in%ormaia necesar pentru sinteza proteinelor$ ce constituie suportul &ioc'imic al
caracterelor ereditare ale oranismului.
Relaia AD. PR@TEI.E se poate nuana i completa dac inem cont de
urmtoarele elemente*
W e#presia in%ormaiei ereditare nu se face direct0 ea este copiat prin procesul de
transcripie ntr,o molecul de AR.m$ care trece n citoplasm $ unde are loc sinteza
proteinei (translaie!0
W in%ormaia enetic din molecula de AD. se poate transmite (conserva! n succesiunea
eneraiilor$ prin replicare semiconservativ$ %ormndu,se molecule de AD. identice0
W %iecare element i etap a relaiei poate %i influenat de mediu.
Pe &aza acestor date$ relaia AD. PR@TEI.E poate %i (re%ormulat(. @&inem
ast%el o nou relaie$ denumit %recvent dogma central sau fundamental a geneticii.
transcripie translaie
ADN m A6N P6!EINE
AD. -EDI+
,. OMUL " )UBIECT DE )TUDIU AL GENETICII UMANE
a!. Deza)anta7e- "n comparaie cu alte oranisme$ %iina uman pare$ la prima vedere$
un (material( de studiu enetic care prezint su%iciente inconveniente* diversitatea enetic a
indivizilor$ mare i necontrolat0 di%icultatea studiilor enealoice0 numrul mic al su&iecilor
o&servai0 dispersia eora%ic etc0 n plus$ nu se pot %ace e#periene enetice pe om.
&!. A)anta7e- "n realitate omul a devenit rapid un subiect important pentru cercetrile
enetice deoarece este fiina cea mai bine studiat. 9unt disponi&ile pentru cercetri populaii
mari$ n care se pot analiza numeroase i variate tipuri de mutaii$ verita&ile (e#perimente( ale
naturii. Prin %olosirea unor metode adecvate$ inclusiv a unor te'nici noi de culturi celulare i
analiz molecular$ pot %i depite di%icultile inerente ale studiilor %amiliale. 9e poate
5
Reducerea perimetrului cranian su& ,2 D9 (deviaii standard! nsoit de retard mintal
U
conc'ide %r rezerve ca omul reprezint un su&iect deose&it de interesant pentru studiile
enetice.

C. I)TORIA GENETICII UMANE
Relaia dintre enetic i medicin tre&uie analizat dintr,o perspectiv istoric$
urmrind modul n care evoluia geneticii a interferat i influenat 'n timp evoluia medicinii$
a)un/nd la stadiul actual de (medicin molecular(. Interaciunea dintre medicin i enetic
a %ost permanent$ &idirecional i %oarte productiv$ mai ales n ultimele decenii. 7om
prezenta n mod succint i sc'ematic principalele etape i evenimente din evoluia eneticii umane.
3- ETAPA PRETIINIFIC ( 1865).
"n aceast etap s,au realizat numeroase o&servaii corecte privind agregarea
familial i transmiterea ereditar a unor boli ('emo%ilie$ polidactilie$ al&inism!- numeroase
interpretri erau ns eronate. 9e caracterizeaz prin lipsa cunotinelor privind procesele de
&az (concepie$ reproducere etc!$ eludarea analizei i a&sena unei teorii generale,
convintoare$ care s e#plice %enomenele ereditare.
2. ETAPA FUNDAMENTRII GENETICII CA STIIN
I INTRODUCERII SALE N MEDICIN (1865 16!) .
=undamentarea eneticii ca tiin a %ost %cut de ctre 'regor %endel (1NR5!$ care
introduce conceptul genei i %ormuleaz legile ereditii. 1a nceputul secolului II$ prin
contri&uia mai multor cercettori dar mai ales a lui -4-%organ (primul premiu .o&el
pentru enetic! se %ormuleaz teoria cromosomic a ereditii Apar primele studii de
genetic 'n medicin* 1- 'alton (1NU4! analizeaz unele caractere umane comple#e$
(cantitative( (talia$ inteliena!$ introduce conceptul interaciunii dintre ereditate i mediu$
iniiaz studiul emenilor i dermatoli%elor0 A- 'arrod (1U42! introduce mendelismul n
medicin prin studiul primelor ,erori 'nnscute de metabolism, (alcaptonuria$ al&inismul$
cistinuria i pentozuria! precum i ideea Xindividualitii bioc%imice, prin care e#plic
rspunsurile di%erite la drouri i in%ecii ale unor persoane di%erite.
"n deceniile cinci i ase ncepe era geneticii moleculare, prin demonstrarea rolului
enetic al AD. (AverY et al. 1UEE! i descoperirea modelului structurii AD. (Datson i
;ricZ$ 1U5>!.
Apariia geneticii medicale a %ost determinat de dou descoperiri remarca&ile* 1.
Paulin (1UEU! demonstreaz c o &oal ereditar$ anemia 'emolitic cu 'ematii n secer
(sicZlemia sau drepanocitoza! este produs de o 'emolo&in anormal (G& 9!$ care se
deose&ete de G& A prin nlocuirea unui sinur aminoacid0 sicZlemia devine prima boal
molecular identi%icat la om0 C. 1e)eune (1U5U! descoper prima anomalie cromosomic la
om$ trisomia 21$ n sindromul DoPn.
3- DE"#OLTAREA GENETICII MEDICALE (16! 1$!).
"n aceast scurt perioad (Xdeceniul de aur! se acumuleaz numeroase dovezi
privind rolul important al factorilor genetici 'n producerea bolilor umane. ;oncomitent cu
reducerea marcat a %recvenei &olilor in%ecioase i nutriionale$ a devenit evident c &olile
enetice sau condiionate enetic reprezint$ cel puin n rile dezvoltate$ o cauz ma&or de
morbiditate i mortalitate$ o problem de sntate public.
9,au ampli%icat aplicaiile practice ale geneticii medicale$ care capt o pondere tot
mai important 'n practica medical0 dintre acestea menionm* per%ecionarea diagnosticului
14
bolilor metabolice i a depistrii sistematice la nou nscui a unor &oli %recvente i trata&ile
(%enilcetonuria$ 'ipotiroidia conenital!0 ameliorarea te'nicilor de analiz cromosomic$ prin
metode noi de marca) n &enzi$ care permit identi%icarea precis a unor anomalii structurale minime0
dezvoltarea sfatului genetic (evaluarea riscului de apariie a unor &oli enetice n %amilii!0
introducerea i ampli%icarea diagnosticului prenatal0 optimizarea tratamentului simptomatic i
patogenic n di%erite &oli enetice$ care nceteaz s mai %ie (%r sperane terapeutice(.
%. NOUA GENETIC UMAN I MEDICIN MOLECULAR (18! )
a)- 6e)oluia metodologic a geneticii moleculare
P/n n anul 1UM4 enele erau entiti virtuale$ inaccesi&ile analizei &ioc'imice. 1a
nceputul deceniului opt se descoper te'nici per%ormante de analiz direct a ADN$ a genei.
Ele au permis* identi%icarea i localizarea unor ene0 izolarea i clonarea lor0 desci%rarea
(mesa)ului( enelor (prin secvenializarea AD.! i$ eventual$ e#presia lor n di%erite celule
(azd($ n care se o&in proteinele codi%icate de en. Aceste te'nici de (manipulare
enetic( sau .ADN recombinant. reprezint o verita&il ,inginerie genetic,
:enetica iese din cadrul su a&stract i ncepe o nou er a genetiii moleculare. Ea
produce o veritabil revoluie 'n biologie$ deoarece desc'ide calea neleerii marilor enime*
oriinea vieii$ evoluia$ speciaia$ di%erenierea celular i mor%oeneza$ senescena$
oranizarea i %uncionarea sistemului nervos i imun$ cancerul etc. Iniial noile metodoloii
ale eneticii moleculare au %ost receptate de ctre lumea tiini%ic cu )usti%icat team$
atri&uindu,li,se pericolul unor consecine ne%aste i necontrola&ile. Rezervele s,au dovedit
ulterior puin )usti%icate i$ treptat$ (inineria enetic($ simpli%ic/ndu,i procedurile iniiale i
cresc/ndu,i radul de accesi&ilitate$ a (invadat( toate sectoarele &ioloiei i n special medicina.
Dei au trecut doar 15,24 ani de la introducerea noilor te'noloii de studiu direct al
enei$ aceste descoperiri$ recompensate cu numeroase premii .o&el$ au enerat consecine
ma&ore pentru genetica uman dar mai ales pentru teoria i practica medical (ta&elul 1.1!
b)- Noua genetic uman (i medicina molecular-
;u a)utorul te'nicilor de analiz molecular a 'nceput descifrarea i cartografierea
genomului uman. P/n n prezent au %ost identi%icate i localizate pe cromosomii umani peste
14444 de ene normale i mutante. 9,au studiat e%ectele unor ene (importante( n %izioloia
i patoloia uman* enele pentru imunolo&uline$ inter%eroni$ %actori de cretere$ receptori
'ormonali$ lipoproteine$ colaen$ oncoene$ etc.
"n anul 1UN4 s,a iniiat .Proiectul genom uman.5 unul din cele mai ample i am&iioase
prorame de cercetare medical0 n %e&ruarie 2441 s,a %inalizat sc'ita secvenei ntreului enom uman
i se estimeaz c p/n n anul 2445 toate cele circa >4.444,E4.444 de ene %i identi%icate i analizate.
Anatomia i %izioloia$ normal i patoloic a enomului uman determin o a&ordare
molecular a tuturor pro&lemelor de enetic medical0 deoarece ea este at/t de di%erit de
a&ordrile anterioare a %ost numit ,noua genetic uman,
Restructur/ndu,i elementele sale %undamentale$ prin introducerea anatomiei i
fiziologiei genomice$ medicina anilor [U4 devine o medicin molecular. E%orturile i
realizrile cele mai mari s,au %cut n domeniul elucidrii mecanismelor moleculare de
producere a bolilor. A%eciunile enetice au %ost$ %irete$ primul &ene%iciar al aplicrii noilor
te'nici de analiz molecular. "n ultimii ani se constat ns o e#tensie a c/mpului de aciune
al analizei patoeniei moleculare la bolile comune* cancerul$ &oala coronarian$ dia&etul
za'arat$ 'ipertensiunea arterial$ etc ncerc/ndu,se descoperirea enelor implicate n
predispoziia la &oal. Pe &aza cunoaterii mecanismelor moleculare s,au introdus noi metode
de dianostic i tratament$ care se adreseaz moleculelor implicate 'n procesele patologice "n
acest conte#t$ rolul eneticii medicale devine din ce n ce mai important.
11
Taelul 1.1 Li$ta lau-ea.il!- +-e/iil!- N!el
#ent-u de$&!#e-i-i 0n d!/eniul 1eneti&ii
A.+1 1A+REAAI DE9;@PERIRE
1U>> T'omas Gunt -oran
1UER G C -uller
1U5N : D 8eadle$ E 1 Tatum$ C
1eder&er
1U5U 9 @c'oa$ A Lorn&er
1UR2 =rancis ;ricZ$ Cames Datson$ -aurice
DilZins
9tructura molecular a AD.
1UR5 =rancois Caco&$ CacVues -onod$
Andre LPo%%
Relarea enetic
1URN Ro&ert GolleY$ :o&ind L'orana$
-ars'all .iren&er
Desci%rarea codului enetic
1UM5 Renato Dul&ecco$ GoPard Temin$
David 8altimore
Interaciunea dintre virusurile
tumorale i AD. nuclear
1UMN Dilliam Ar&er$ Daniel .at'ans$
Gamilton 9mit'
Endonucleazele de restricie
1UN4 8aru) 8ernacerra%$ :eore 9nell$ Cean
Dausset
;ontrolul enetic al rspunsului imun
1UN4
(c'imie!
= 9aner$ Paul 8er$ D :il&ert
1UN> 8ar&ara -c;lintocZ :enele mo&ile (transposonii!
1UN5 -ic'ael 8roPn$ Cosep' :oldstein Receptorii celulari n
'ipercolesterolemia %amilial
1UNM ToneaPa 9usumu Aspectele enetice ale anticorpilor
1UNU -ic'ael 8is'op$ Garold 7armus 9tudiul oncoenelor
1UU> Ric'ard Ro&erts$ P'ilip 9'arp 9tructura discontinu a enelor
1UU>
;'imie
L 8 -ullis$ - 9mit'
1UU5 EdPard 1ePis$ ;'ristiane .usslein,
7ol'ard$ Eric Diesc'aus
:enele 'omeotice si alte ene
implicate n dezvoltare
D. IM+ORTANA GENETICII 2N MEDICINA MODERN
1. BOLILE GENETICE
8olile enetice erau considerate rariti cu care practicianul se nt/lnea nt/mpltor n
cursul activitii sale. Pe msur ce te'noloiile de studiu i cunotinele de enetic au
proresat iar %recvena &olilor neenetice (cauzate de malnutriie$ in%ecii$ .a.! a diminuat
spectaculos$ a devenit evident impactul masiv al patoloiei enetice n practica medicinii
moderne.
0olile genetice sunt numeroase0 se cunosc peste 6EEEE de boli determinate sau
condiionate genetic0 ele au o mare diversitate$ se mani%est la orice v/rst$ orice sistem de
orane i deaceea se resesc n aproape toate specialitile medicale. 0olile gentice sunt
frec)ente8 ele afecteaz cel puin ()*+ din nou)nscui (1 din 24! i pro&a&il >4S E4 6 de
indivizi n tot cursul vieii (ta&elul 1.2!
12
Taelul 1.( In&iden.a
3
!lil!- 1eneti&e
(modi%icat dup ;onnor \ =eruson,9mit'$ 1UUM i Corde et al. 2444!
Tipuri ma)ore de &oli enetice .umr de
su&tipuri
Incidena la 1444
nou,nascui vii
B!li &-!/!$!/i&e (ex.: sindrom Down) > 600 6 - 9
B!li /!n!1eni&e 4/endeliene5
Autosomal dominante (ex.: boala
polichistic renal a adultului AD!"D#
Autosomal recesi$e (ex.% &ibro'a chistic)
(e)ate de * (ex.: hemo&ilia# daltonismul)
+,--.
,/0.
/-
/0
/
/
B!li /it!&!nd-iale 60 1are
B!li /ulti6a&t!-iale (debut 2nainte de /, ani)
3al&orma4ii con)enitale ma5ore (ex.% spina
bi&ida% D67% despicturile labio-maxilo-
palatine)
8oli comune ale adultului
(ex.: hipertensiunea arterial% diabetul
'aharat% boala ulceroas% schi'o&renia)
>,0

>,0
/0 - ,0


T!tal 40nainte de (7 ani5 78 " 9:
B!li 1eneti&e ale &elulel!- $!/ati&e
;
>900 /,0
:otal ;00 - ;+;
. Dup <3=3 (999+).
;
Acest tip de boli apar dup na>tere% la circa /,? adul4i.
0olile genetice au o contribuie ma7or la mortalitatea infantil (i morbiditate-
Acum mai puin de un secol &olile produse de cauze neenetice (malnutriie$ in%ecii$ condiii
insalu&re etc! produceau ma)oritatea deceselor la copil0 n sec. II sntatea pu&lic s,a
m&untit i ca rezultat mortalitatea in%antil s,a redus iar bolile genetice au devenit o cauz
ma&or a deceselor la copil. De e#emplu n -area 8ritanie decesele prin &oli enetice erau
1R$56 n 1U1E i 546 n 1UMR. >4,54 6 din internrile n spitalele de copii sunt determinate
de a%eciuni enetice sau anomalii conenitale0 circa 14 6 din internrile n spitalele de aduli
sunt produse de &oli enetice sau condiionate enetic. ;irca 546 din avorturile spontane din
trim.I sunt produse de anomalii cromosomice. Apro#imativ 2,>6 din nou,nscui au o
anomalie conenital ma)or$ deseori produs de %actori enetici0 ali 26 nou,nscui au o
anomalie cromosomic sau o &oal monoenic.
0olile genetice sunt boli cronice care realizeaz %recvent un 2andicap %izic$
senzorial$ motor sau mintal. 8olile enetice produc peste 546 din cazurile severe de retard
mintal$ de surditate sau cecitate la copil. Inri)irea pacienilor cu &oli enetice implic
c2eltuieli importante-
9e poate conc'ide$ %r rezerve$ c bolile genetice reprezint o problem ma7or de
sntate public$ ce impune aciuni concrete i e%icace de dianostic i un Program naional
de profilaxie a bolilor genetice$ &azat pe s%at enetic$ screenin i dianostic prenatal$
screenin neonatal (pentru &oli %recvente i trata&ile!$ reistre reionale sau naionale i
dianosticul presimptomatic n %amiliile cu risc enetic crescut.
(. GENETICA MEDICAL
>enetica medical , ca parte a eneticii umane S a devenit o specialitate clinic
distinct care se ocup de dianosticul i nri)irea pacienilor cu &oli enetice precum i de
R
Fncidena se re%er la rata cu care se produc cazuri noi. ?revalen se re%er la proporia unui rup a%ectat la
un anumit moment (n cazul &olilor enetice prevalena este mai mic dec/t incidena %ie din cauza speranei de
via mai reduse$ %ie din cauza de&utului &olii la v/rste mai tardive. Arecvena este un termen nespeci%ic$ %olosit
uneori sinonim pentru inciden
1>
familiile lor prin* sfat genetic, diagnostic prenatal, screening neonatal sau diagnostic
presimptomatic. ?onderea acestor servicii de genetic n asistena medical a populaiei este
important i nu poate %i inorat. "n %iecare an se nasc n Rom/nia circa M244 copii cu
anomalii conenitale iar 12.444 vor %i a%ectai de di%erite &oli enetice nainte de 25 de ani.
Deci circa 24.444 de copii i %amiliile lor (n care i alte persoane au un risc enetic! au
nevoie anual de dianostic$ e#plorri i s%at enetic0 aceasta impune cu necesitate crearea unei
reele naionale de ;entre de :enetic -edical reionale i ;a&inete )udeene.
.umeroasele descoperiri din ultimul deceniu au avut e%ecte importante asupra teoriei
i practicii medicale 7om enumera cele mai importante consecine.
Diagnosticul genotipic. "n plan dianostic$ per%ecionarea metodelor de analiz molecular$
la nivel enic$ a permis ameliorarea capacitii de identi%icare a unor &oli$ indi%erent de
v/rsta pacientului (%t$ nou nscut$ copil$ adult! i deseori nainte de mani%estarea clinic a
&olii (presimptomatic!. Dianosticul enotipic devine ast%el o nou i e%icace aciune n
medicina practic. Deasemeni$ cu a)utorul unor sonde speci%ice$ se pot detecta enomurile
unor virusuri$ &acterii i parazii care in%ecteaz oranismul uman.
Aarmacologia genomic i terapia genic. Pe plan terapeutic te'nicile de AD.
recom&inant au dus la o&inerea unor noi mi)loace i soluii terapeutice. A nceput
fabricarea industrial a unor proteine umane cu valoare terapeutic (insulin$ inter%eron$
'ormon de cretere$ eritropoietin$ %actor 7III$ streptoZinaz$ .a.! prin inseria unor ene
umane n &acterii i cultivarea lor n &ioreactoare. A aprut farmacologia ,genomic, n
care prin sinteza unor in'i&itori ai transcripiei enelor mutante sau a unor olionucleotide
anti,sens (complementare AD. sau mAR.! se ncearc &locarea %uncionrii enelor
mutante sau a enomurilor e#oene a unor virusuri (de e#.$ GI7!. A devenit operaional
(din 1UU1! i terapia genic$ n care prin %a&ricarea i introducerea unor ene normale n
celulele somatice ale unor &olnavi cu a%eciuni enetice rave se poate ameliora F cori)a
e%ectul enelor mutante.
?rofilaxia personalizat i medicina predictiv Pro%ila#ia &olilor capt$ raie eneticii$ o
nou dimensiune. Adres/ndu,se %amiliilor sau persoanelor cu risc enetic$ pro%ila#ia devine
individualizat, personalizat. Identi%icarea unor ene ce determin suscepti&ilitatea unor
persoane sntoase la anumite &oli (de e#.$ la anumite %orme de cancer! precum i studiul
unor marZeri enetici individuali asociai cu vulnera&ilitatea la &oal (de e#.$ la
'ipertensiune arterial$ &oal coronarian$ .a.! desc'id calea unei medicini predictive$
&azat pe (previziunile( prenatale sau premor&ide. -edicina predictiv$ cu toate dilemele
etice pe care le suscit$ o%er mari sperane pentru prevenirea &olilor.
:. MEDICINA 2N ERA +O)T" GENOMIC
Desci%rarea complet a secvenei enomului uman va avea implicaii certe asupra
practicii medicale$ determin/nd prorese ma)ore n dianosticul$ tratamentul i prevenirea
multor &oli. Desiur$ nu tre&uie s e#aerm rolul eneticii medicale i nici nu tre&uie s
uitm riscul potenial al discriminrii entice sau numeroasele implicaii etice$ leale i
sociale pe care le vor avea noile descoperiri ale eneticii.
9ecvenierea enomului uman este doar s%/ritul unei etape i nceputul erei
postgenomice n care se vor multiplica e%orturile de a identi%ica enele asociate cu variate
caracatere &ioloice$ inclusiv &oli$ i se vor identi%ica variantele alelice ale enelor i
pro%ilurilor de e#presie n di%erite esuturi normale sau anormale. @ atenie special se va
acorda interaciunilor comple#e dintre ene precum i ntre ene i mediu. -uli eneticieni$
i nu numai ei$ cred c toate acestea vor %undamenta noua er a medicinii moleculare.
@ptimitii cred c studiul &olilor &azat pe mecanismele lor moleculare i &ioc'imice
va sc'im&a orientarea practicii medicale de la dianostic i tratament la predicie i pro%ila#ie$
&azate pe ene de suscepti&ilitate. Dar i elemntele tradiionale se vor modi%ica deoarece
1E
nimeni nu se ndoiete c dianosticul enotipic (deseori presimptomatic sau prenatal! va %i
tot mai mult aplicat iar %armacoenomica va permite un tratament &azat pe enotipul
individual$ va descoperi noi ]inte^ pentru medicamente i va ]ra%ina^ speci%icitatea lor de
aciune.
Pesimitii consider c secvenierea enomului nu este dec/t unul dintre paii
numeroi pe care medicina i are de %cut pentru a nelee mai &ine procesele patoloice.
:enele acioneaz ntr,o reea de interaciuni comple#e$ cu alte ene i cu mediul$ ast%el c
orice corelaie dintre enotip i %enotipul clinic (mai ales n &olile comune! va %i di%icil.
Testele enetice predictive vor avea o e%icien mic asupra mor&iditii i mortalitii$
deoarece o proporie redus din populaie este a%ectat de &oli monoenice iar rata mutaiilor
noi este destul de important. Testele de suscepti&ilitate identi%ic numai o predispoziie la
&oal nu i riscul e%ectiv de &oal (determinat de parametri mai comple#i!. "n plus$ persoanele
cu risc (de e#emplu pentru cancer! au nc opiuni terapeutice reduse. Terapia enic rm/ne
o posi&ilitate a unui viitor nu prea apropiat. Implicaiile etice$ sociale i leale pot %i
importante n a&sena unei politici clare de protecie a con%idenialitii in%ormaiei enetice.
Ec'ili&rul necesar dintre punctele mai e#treme de a&ordare a e%ectelor secvenierii
enomului uman asupra practicii medicale pleac de la recunoaterea %aptului c am intrat n
era postenomic$ decisiv pentru disecia mecanismelor moleculare ale &olilor. Aplicaiile
clinice vor depinde de a&ordarea etic i social a pro&lemelor dar cu certitudine vor o%eri
soluii de reducere a consecinelor at/t a &olilor enetice c/t i acelor comune$ multi%actoriale.
.imeni nu poate inora c medicina a devenit molecular i c enetica va contri&ui decisiv
la dezvoltarea i e%iciena ei.
CA9EA $-:
&a re)oluiona genetica %EDICINA;
,cesta este titlul unui articol publicat de ctre -olt!man i Marteau n anul .//. n
prestigioasa revist 0e1 England 2ournal of Medicine# care a generat numeroase de!bateri
i opinii divergente. 3n anali!a lor# autorii pornesc de la un punct de vedere amplu e4primat i
sinteti!at de Francis *ollins# directorul &nstitutului naional de cercetare a genomului uman#
din "),5 6...$noua genetic' va permite o nelegere nou a contribuiei geneticii la bolile
umane i de!voltarea unor strategii raionale de reducere sau prevenire a tuturor bolilor7# cu
referire special la bolile comune ale adultului.
,utorii recunosc c secveniali!area genomului uman va schimba profund
diagnosticul i tratamentul bolilor monogenice# mendeleene# dar acestea numai o mic parte
din populaie# comparativ cu bolile comune ale adultului care au o cert predispo!iie
genetic5 diabetul !ahart# boala coronarian# hipertensiunea arterial# astmul bronic#
psiho!ele# cancerele de sn i colon etc. 3n ciuda unor cercetri intense# s-au descoperit
puine gene de susceptibilitate $cu penetran mare' i acestea e4plic doar 8-9: din toate
ca!urile de boal iar efectul lor asupra riscului de mbolnvire este relativ redus# cresc riscul
doar de .-8 ori. (ificultile sunt e4plicabile prin faptul c riscul de boal depinde de
interaciunea mai multor gene i a unor factori de mediu. 3n aceste condiii# prevenia prin
testare n mas pentru identificarea persoanelor cu risc are o eficien redus i o finalitate
limitat n absena unor tratament eficiente $de e4. n cancere'. 3n opinia autorilor#
comple4itatea etiologiei bolilor comune las dubii dac predicia precis pentru un numr
mare de persoane din populaie $deci nu din familiile cu risc crescut' va fi vreodat posibil.
3n aceste condiii contribuia geneticii va fi mai mic i nu este bine s pierdem din vedere
alte posibiliti de mbuntire a sntii publice.
Fr ndoial observaiile autorilor sunt pertinente# n momentul actual# dar n
condiiile n care medicina a devenit molecular i progresele cunoaterii sunt rapide# cu
consecine greu de prev!ut n pre!ent# nu credem ca putem anula optimismul benefic pe
care noua genetic l aduce abordrii bolilor comune; fr genetica molecular patogenia lor
va fi la fel de misterioas iar interveniile profilactice i terapeutice puin eficace.
15
,. ABORDAREA GENETIC 2N RELAIA MEDIC " +ACIENT
:enetica devine nu numai o parte interant a medicinii moderne ci i o component
de rutin a nri)irii &olnavilor i %amiliilor lor. 9e produce ast%el o modi%icare important n
relaia ,medic)pacient,
Este important s reamintim c practica medicinei se &azeaz pe a&ordarea unui individ cu o
problem de sntate. ;on%runtat cu pacientul &olnav medicul tre&uie s adune datele necesare
pentru a rspunde la dou ntre&ri speci%ice* 1. ;are este problemaG (ce are &olnavul_! 2. ;e se
poate %ace pentru rezolvarea acestei pro&leme_ "n esen$ rspunsul la cele dou ntre&ri
nseamn diagnostic i tratament, elemente tradiionale i eseniale pentru practica medical.
Totui$ alte dou ntre&ri adiionale au devenit importante odat cu dezvoltarea eneticii* >. De
ce aceast persoan are aceast pro&lem (a%eciune! acum_ E. E#ist ci F mi)loace pentru a
preveni sau reduce o pro&lem viitoare (pentru aceast persoan sau %amilia sa!_ Aceste dou
ntre&ri necesit cunotine sporite de %iziopatoloie i enetic.
Aa cum am artat$ a&ordareaF /ndirea enetic se &azeaz pe trei principii
%undamentale* 1! individualitatea 2unicitatea3 genetic a fiecrei persoane (vezi 8.1.>!- 2!
rolul important al factorilor genetici n producerea &olilor sau a predispoziiei la di%erite
m&olnviri0 >! transmiterea genelor mutante la ali mem&ri ai %amiliei$ ceea ce %ace ca
familia s fie o unitate de interes i aciune. ;ele trei componente ma)ore ale abordrii
2gHndirii3 genetice se pot rezuma n sintame cunoscute*
` nu exist boli ci numai bolnavi-
` aproape orice boal are o component genetic-
` nu exist boli ci 8 familii de bolnavi
A&ordarea enetic presupune informarea pacientului asupra* a! modului su particular
de a %ace &oala i rspunde la tratament0 &! componentei enetice a &olii0 c! caracterului ei
%amilial. 1a aceast aciune se adau implicarea medicului 'n familia bolnavului, pentru
dianosticul unor cazuri noi de &oal sau identi%icarea unor persoane cu risc$ care tre&uie
s%tuite i a)utate corespunztor. .u este vor&a de %apt ,de a ti genetic medical,
(specialitate clinic distinct! ci de a practica o bun medicin pe baze genetice
"n esen$ a&ordarea enetic n medicin$ neleerea i aplicarea n practic a
celorlalte descoperiri ale eneticii i medicinii moleculare presupune o cultur i 8 o
concepie 2g'ndire3 genetic$ care tre&uie nsuite. Pentru medicul practician aceast aciune
pare di%icil dar toate lucrurile noi sunt di%icile0 a&ordarea lor merit %cut atunci c/nd
&ene%iciile sunt reale i importante.
7olumul i comple#itatea in%ormaiilor enetice au crescut su&stanial i nu pot %i utilizate %r
a recure la sistemele in%ormatice de stocare$ resire i utilizare datelor (prorame
in%ormatice$ ;D,R@- (actualizate($ Internet!. (vezi 5aseta 6#.!. 7aloarea i utilitatea
practic a datelor enetice (n special n individualizarea tratamentului sau pro%ila#iei! nu mai
pot %i inorate i oblig pe clinicieni s foloseasc aceste informaii pentru a)i asista
pacienii. Aceasta presupune nu numai cunoaterea principiilor de &az ale eneticii medicale
ci i disponi&ilitate pentru un sistem de educaie medical continu$ care nu poate %i inorat de
nimeni.
Pentru studentul n medicin care nu are nc o perspectiv clar a medicinii i
practicii medicale$ dar tre&uie s memoreze numeroase lucruri$ enetica prin caracterul ei
raional$ loic i aplicativ ar putea %i un moment &ine venit. "n plus e#ist i o puternic
motivaie* genetica 'narmeaz viitorul medic cu principiile necesare 'nelegerii viitorului
medicinei
CA)ETA 1.:.
Geneti&a u/an' #e Inte-net
1R
&0<E=0E<)> este un sistem internaional amplu care leag ntre ele
computerele individuale i reele locale din universiti# laboratoare de cercetri#
organi!aii guvernamentale sau comerciale. ?orld ?ide ?eb $111' este o modalitate de
folosire a internetului cu ajutorul unui program 1eb bro1ser. ?eb folosete documente
h@perte4t sau http $de la h@perte4t transmission protocol'# care arat ca un te4t obinuit
$ce poate fi citit# editat# stocat# etc.' dar unele cuvinte sau cadre $bo4es' sunt subliniate
printr-o culoare $albastr'; acestea sunt legturile $linAs' de acces la alte documente.
Facnd clicA pe o astfel de legtur se poate accesa un alt computer# la mii de Ailometri
distan.
Fiecare document 1eb are un cod propriu numit uniform resource locator $)=>'
sub forma http5BB111 numele serverului. (e e4. )=> pentru serverul 111 de la <he
0ational *enter for Ciotchnolog@ &nformation este http5BB111.ncbi.nlm.nih.govB iar )=>
pentru European Cioinformatics &nstitute este http5BB111.ebi.ac.uAB (up ce se scrie
adresa# 1eb bro1serul computerului deschide -ome age din care prin cadrele de
legtur se pot accesa alte pagini 1eb.
,dresele diferitor ba!e de date se pot schimba. (ac una din adresele cunoscute
nu funcionea! trebuie s o cutm# plecnd de la un punct start# folosind +o main de
cutare+ de tipul Dahoo5 http5BB111.@ahoo.com; folosind acest sistem se pot cuta
documente cu un subiect specific. (e la acest punct de start se pot gsi legturile ctre
diferite ba!e de date.
,dresele cele mai folosite n genetica uman sunt5
EM&M $Enline Mendelian &nheritance in Man' este catalogul caracterelor monogenice
umane normale i patologice# creat de Fictor McGusicA# care este continuu actuali!at.
EM&M este legat de alte ba!e de date. oate fi accesat5 in )",5
http5BB111.ncbi.nlm.nih.govBomim ; in )G5 http5BB111.hgmp.mrc.ac.uA.BomimB
Henome (atabase5 http5BB11.gdb.orgB
Hene cards5 http5BBbioinformatics .1ei!mann.ac.ilBcardsBinde4Bhtml re!int# ntr-o
form concis# date integrate din multiple ba!e de date.
*@togenetic resources5 http5BB111.Aumc.eduBgecBgeneinfo.html pre!int o legtur
foarte util cu multiple site-uri# inclusiv5 *@togenetic &mages &nde4# Hene Map of
human chromosomes# -uman *@togenetics (atabase# *hromosome (atabases#
Gar@ot@pes of normal and abnormal chromosomes.
Medline5 http5BB111.ncbi.nlm.nih.govBubMedB ( informaii $re!umate' asupra
articolelor publicate n revistele biomedicale; ele pot fi accesate pe autori# titluri# cuvinte
cheie etc.
<he 0ational *enter for Ciotchnolog@ &nformation5http5BB111.ncbi.nlm.nih.govB
<he 0ational *enter for Henomic =esources5 http5BB111.ncgr.org
<he 0ational -uman Henome =esearch &nstitute -ome age5
http5BB111.nhgri.nih.gov
European Cioinformatics &nstitute este http5BB111.ebi.ac.uAB
Descrierea acestor site-uri >i altora% utile 2n documentarea >i acti$itatea celor
interesa4i de domeniul )eneticii medicale este pre'entat la s&@r>itul cr4ii 2ntr-o anex
special. (a &iecare capitol se $or pre'enta adresele siteAurilor rele$ante pentru capitolul
respecti$.
0ibliografie specific selecti)
<
M
8i&liora%ia speci%ica selectiv cuprinde o selecie de articole recente privitoare la capitol si recomandate
cititorilor pentru completarea in%ormaiilor. 1a s%/ritul crii e#ist o &i&liora%ie eneral ce include tratate$
monora%ii$ cri de enetic uman i medical. Deasemeni $ ntr,o ane# special sunt date adresele unor site,
uri de internet accesi&ile pentru completarea in%ormaiilor n aceste domenii.
1M
1. 8aird P.A.$ Anderson T.7.$ .ePcom&e G.8.$ 1oPrY R.R. >enetic disorders in c%ildren
and Ioung adults. a population studI, Am.C.Gum.:enet 1UNN0 E2*RMM,RU>
2. :uttmac'er A.E.$ ;ollins =.9. >enomic medecine J a primer. .eP E.C.-ed 24420>EM*1512,
1524
>. 1aPrence 9.$ :iles ;1 , AccessibilittI of information in t%e Keb , .ature$ 1UUU$ E44$ 14M,
Goltzman ..A.$ -arteau T.-. Dill enetics revolutionize medicine_ .eP E.C.-ed 24440
>E>*1E1,1EE
E. -a#imilian ;. , >eneza individualitii S Ed. 9port,Turism$ 8ucureti$ 1UN4
5. -cLusicZ 7.A. 9istorI of medical genetics in Rimoin D1$ ;onnor C-$ PYeritz RE (>
rd
eds! , EmerY and Rimoin[s Principles and practice o% medical enetics. 7ol.1$ ;'urc'ill
1ivinstone$ Edin&ur'$ pp 1,>4
R. -cLusicZ 7.A. 1edical genetics. a !E)Iear perspective on t%e evolution of a medical
specialtI from a basic science. CA-A$ 1UU>0 2M4*2>51,2>5R
M. Peltonen l.$ -cLusicZ 7.A. >enomics and medicine. Dissecting %uman disease in t%e
postgenmics era. 9cience 244102U1*122E,122U
N. Dilliams 9.C$ GaYPard ..L. C%e impact of t%e 9uman >enome ?ro&ct on medical
genetics. Trends -ol.-ed. 24410M*22U,2>1
U. Dilson :... C%e genomics of %uman dIsmorp%ologI Am.C.-ed.:enet. 1UU20 E>*1NM,
1UR
14. a a a 8-C nr. M2U>$ 2441 (numr dedicat eneticii!* >enetics)delivering t%e dreamsG
1N