Disfunctii hepatice si biliare

1. Anatomo-fiziologia ficatului, vezicii biliare si

circulatia entero-hepatica
2. Functiile ficatului
3. Teste biochimice ale functiei hepatice
4. Icterele
5. Hepatitele
6. Ciroza hepatica
1. Anatomo-fiziologia ficatului, vezicii
biliare si circulatia entero-hepatica
Ficatul = cea mai mare glanda a organismului, acoperita de o
retea de tesut conjunctiv (capsula lui Glisson)
Lob drept
Lob stg
Ligament
falciform Vezica biliara
Vena cava
inferioara
Aorta
abdominala
rinichi
Din capsula Glisson pornesc n interiorul ficatului septuri
conjunctive care mpart lobii n mii de lobuli hepatici
Lobulul hepatic = unitatea functionala a ficatului
Organ capabil de
auto-regenerare
constituit din
4 lobi inegali: drept,
stang, cuadrat si
caudat, conectati la
diafragma si peretii
abdominali prin 5
ligamente
Ficatul este alimentat cu sange de artera hepatica si vena porta
artera hepatica aduce sange bogat in O2 de la inima
vena porta - transporta sange prin tractul digestiv unde colecteaza
substante nutritive (pe masura ce mancarea este digerata) si toxine
si le aduce in ficat pentru procesare sau eventuala depozitare
Tractul portal= o triada compusa din ramuri ale venei porte, arterei
hepatice, ductului biliar si nervi
Sangele dreneaza din ficat prin vena centrala (hepatica)
Organizarea
lobulara a
ficatului
Zonarea metabolismului hepatic la nivelul lobulului:
Hepatocite periportale (la exteriorul lobulului)
= bine oxigenate si
aprovizionate cu metaboliti:
metabolismul oxidativ si
gluconeogeneza
Hepatocite perivenoase -
in vecinatatea venei
centrolobulare: glicoliza si
producerea de corpi
cetonici
Bila formata in hepatocite canalicule biliare duct biliar

Sinusoide:
= capilare cu endoteliu discontinuu ce permit schimburi de
substante intre hepatocite si sange
- dreneaza sangele din venule hepatice in vena centrala
si de aici in vena cava inferioara
Reprezentarea sinusoidelor hepatice
Sinusoidul = lumenul vascular delimitat de un endoteliu discontinuu
Celulele Kupffer sunt fixate de celulele endoteliale si se proiecteaza
in sinusoide
Intre celulele endoteliale si hepatocite se afla spatiul Disse
Celulele stelate (Ito) sunt prezente in acest spatiu si prezinta
extensii intre hepatocite
Vezica biliar (colecistul):
un rezervor temporar al bilei, lung de 10-12 cm, situat n fosa
colecistului de pe faa inferioar a ficatului
Acest organ este conectat cu:
- ficatul, de unde primete si stocheaza bila (50 ml)
- duodenul, unde elibereaz bila
Anatomia
vezicii biliare
Bila

= fluid complex sintetizat si secretat de ficat
- depozitat n vezica biliar (in perioada interprandiala)
In cond fiziologice se produc 400 - 1100 ml bila hepatica (BH) pe o
perioada de 24 ore

In vezica biliara (VB):
- BH este stocata si concentrata de cca 10-20 ori
- este eliberata intermitent in timpul alimentatiei prin canalul
coledoc in duoden datorita contractiei veziculare (stimulata de
colecistokinina) si relaxarii sfincterului Oddi.

Compozitia bilei:
Saruri biliare (~1/2 din substanta uscata)
Bilirubina (rezultata din degradarea Hb)
Colesterol (endogen si exogen)
Electroliti si apa, IgA
Lecitina etc.
Compozitia bilei
Sunt sintetizate de
hepatocite din colesterol
Acizii biliari primari:
acid colic si
chenodeoxicolic
- eliberati in bila
conjugati cu glicina sau
taurina





Rol in absorbtia AG,
monogliceridelor si
colesterolului prin
formarea de micelii
solubile in chimul gastric
Sarurile biliare
Rolul sarurilor biliare in organism

Emulsionarea lipidelor (v. slide anterior) - efect tensioactiv
indispensabil pentru digestia lipidelor, prin care lipidele sunt
transformate n picturi fine care pot fi supuse hidrolizei enzimatice






Faciliteaza absorbtia AG
monogliceridelor
colesterolului si
vitaminelor liposolubile prin formarea micelelor

Stimuleaza motilitatea intestinala rol laxativ

Neutralizeaz chimul gastric acid trecut n duoden, asigurnd
un pH favorabil aciunii enzimelor pancreatice
Mentine in echilibru flora microbiana a intestinului gros,
combatand flora de putrefactie (rol antiputrid)

Faciliteaza excretia unor produi de catabolism:
- pigmeni biliari

- excesul de colesterol

- unii metabolii ai hormonilor

- unele medicamente

- sruri ale metalelor grele

Stimuleaza secretia biliara in hepatocite (secretie de bila
dependenta de bila) rol coleretic

! In lipsa sarurilor biliare se pierd prin fecale peste 40% din lipide
Circulatia entero-hepatica a bilei
Bila circula din ficat (unde este
produsa), la vezica biliara (care
o concentreaza si o secreta in
intestin in timpul digestiei)

In intestinul subtire ajuta la
digestia si absorbtia lipidelor,
dupa care:
De la nivelul ileonului:

90% din acizii biliari sunt
reabsorbiti activ in sange si prin
circulatia portala se reintorc in
ficat (95%) si 5% intra in
circulatia sistemica

10% sunt excretati prin fecale
2. Functiile ficatului
1) In metabolismul proteinelor

Ficatul: principala surs de proteine ce sintetizeaz zilnic
aproximativ 20g proteine care asigur:
- presiunea coloidosmotic

- transportul hormonilor
vitaminelor liposolubile
elementelor minerale i
a unor metabolii (de ex. bilirubina i acizii grai)

Excepii:
- gamaglobulinele: sunt produse n sistemul reticulo-
endotelial (de plasmocite)

- unele componente ale sistemului complement sintetizate
prioritar in ficat dar si de macrofage tisulare, monocite si celule
epiteliale din tractul genito-urinar si gastro-intestinal
- proteine cu rol n coagulare, fibrinoliz i adeziune celular
(sintetizate de celulele endoteliale)

- unele lipoproteine (sintetizate de celulele mucoasei
intestinale)

Ficatul primete aminoacizi din intestin i muchi
- prin controlul vitezei gluconeogenezei i transaminrii
regleaz nivelurile acestora n plasm

2) In procesele de transaminare i deaminare oxidativ a
aminoacizilor

Ca rezultat al transaminarii, aminoacizii pot intra in ciclul
Krebs si apoi pot functiona in metabolismul intermediar al glucidelor
si lipidelor
Prin transaminare sunt sintetizati in ficat majoritatea
aminoacizilor neesentiali
Deaminarea oxidativa, care conduce la conversia
aminoacizilor la cetoacizi (si amoniac), este catalizata de L-
aminoacid oxidaza, cu doua exceptii:
- oxidarea Gly este catalizata de glicin-oxidaza
- oxidarea Glu este catalizata de glutamic dehidrogenaza

In cazul leziunilor hepatice severe (necroza hepatica
masiva):
- utilizarea aminoacizilor este afectata
- nivelul aminocizilor liberi din sange creste si se poate
produce o aminoacidurie de tip supraincarcare

Deaminarea aminoacizilor = sursa principal de amoniac
NH
3
este convertit n uree la nivelul rinichilor i excretat prin urina
- mijloc de eliminare a amoniacului (produs toxic)

Tulburarea acestui proces are o importanta clinica deosebita la
pacientii cu boli hepatice severe, acute si cronice
3) In metabolismul glucidelor

Meninerea homeostaziei glucozei la nivelul sngelui i a ntregului
organism - funcie major a ficatului

Sinteza i degradarea glucidelor sunt concentrate n ficat:

Gluconeogeneza
= formarea glucozei din surse neglucidice (piruvat, lactat, alanina)
functie importanta in starea de inanitie

Glicogenosinteza
= sinteza glicogenului de la glucozo 6-P

Glicogenoliza
= liza glicogenului la glucozo 6-P

Glicoliza
= degradarea glucozei (C6) la 2 moli piruvat (lactat)
4) In metabolismul lipidelor

Ficatul= situsul major pentru:
- conversia AcCoA la AG, TAG i colesterol
- transformarea colesterolului n acizi biliari

Funcia major a ficatului este n metabolismul lipoproteinelor ce
sunt sintetizate in special in ficat:
Chilomicronii: transporta lipidele exogene (in sp TAG) de la
intestin la alte tesuturi (ficat, tesut adipos, cardiac, muschi scheletic)

VLDL: transporta lipidele endogene (TAG, PL, colesterol) de
la ficat catre tesuturile periferice

LDL: transporta colesterol si TAG de la ficat la tesuturi

HDL: indeparteaza colesterolul din tesuturile periferice si il
transporta catre ficat pentru excretia biliara, proces denumit
transport invers al colesterolului
Transportul
colesterolului prin
intermediul
lipoproteinelor
Compozitia lipoproteinelor
HDL sunt deasemenea secretate de ficat dar pot fi
formate si prin modificarea chilomicromilor si VLDL
5) In formarea corpilor cetonici (aproape exclusiv n ficat)
Cerina crescuta pentru gluconeogenez (in inanitie) sau
exacerbarea acestui proces (diabet netratat) epuizeaz OxAc

In aceste conditii:
AcCoA - nu poate fi convertit destul de rapid la citrat C Krebs
- se acumuleaz in organism
- este convertit de tiolaza (condensarea a 2 molecule de
AcCoA) in acetoacetil-CoA sursa a 3 n corpi cetonici:
- Acetoacetat; Acetona; HMG-CoA
ce sunt eliberai n snge si transportati in tesuturile extrahepatice

6) In formarea si secretia bilei

7) Funcia de depozitare a vitaminelor
Ficatul este situsul de stocare:
- a tuturor vitaminelor liposolubile (A,D,E,K)
- a unor vitamine hidrosolubile (ex. vitamina B12)
- rol in conversia b-carotenului n vitamina A
8) Funcia imunologic a ficatului

Ficatul acioneaz ca o sit pentru antigenele aduse pe
cale portal din tractul gastro-intestinal - antigene ce sunt fagocitate
i degradate de celulele Kupffer

Celulele Kupffer: macrofage ataate la endoteliul sinusoidelor
hepatice
- sunt activate de foarte muli factori (agenti infecioi)
- secret: interleukine: IL-6, IL-8
factorul de necroz tumoral-a (TNF-a)
colagenaza
hidrolaze lizozomale
- ndeplinesc un rol important n vtmarea
parenchimului hepatic (citokinele stimuleaz apoptoza hepatocitelor)

In acest caz, antigenele sunt degradate fr producere de
anticorpi deoarece ficatul conine foarte puin esut limfoid
! se previn reaciile imunologice adverse generalizate
9) Funcia de inactivare a hormonilor (proteici, peptidici i
steroidici)

Hormonii activi, preluati din circulatie devin hidrosolubili in
hepatocit prin conjugarea cu acidul glucuronic

In insuficienta hepato-celulara:
Reducerea functiei hepatice determina cresterea nivelului
sanguin al hormonilor, urmata de incetinirea turnover-ului hormonal

In cirozele hepatice:
Inactivarea deficitara a estrogenilor poate fi corelata cu:
- aparitia ginecomastiei si
- rarirea pilozitatii sexuale secundare la barbati
desi cresterea raportului estrogen/testosteron liber nu este in relatie
directa cu aceste modificari

La pacienti cu ciroza tratati, ginecomastia, poate fi si secundara
administrarii prelungite de spironolactona (diuretic anti-aldosteronic)
10) Funcia de detoxifiere i metabolizare a medicamentelor

Ficatul protejeaza organismul de substane potenial vtmtoare
absorbite prin tractul intestinal i toxice prin produii de metabolism

Medicamentele hidrosolubile si substantele endogene sunt de
obicei excretate nemodificate in urina sau bila
! Compusii liposolubili tind:
- sa se acumuleze in organism
- sa afecteze procesele celulare daca nu sunt transformati in
compusi mai putin activi sau in metaboliti mai hidrosolubili usor
excretabili

Cel mai important mecanism n activitatea de metabolizare a
compusilor nocivi: un sistem enzimatic complex (citocrom P450),
prezent in sistemul microzomal (REN) din hepatocite

O reactie tipica catalizata de cit P450:
NADPH + H
+
+ O
2
+ RH ==> NADP
+
+ H
2
O + R-OH
3. Teste biochimice ale functiei ficatului
Evaluarea nivelului (in plasma sau ser) de:

bilirubina
albumina
transaminaze (AST si ALT)
fosfataza alcalina (ALP)
5 nucleotidaza
-glutamil transferaza (GT)
lactat dehidrogenaza
Albumina
Niveluri scazute in sange:
- cand hepatocitele sunt reduse numeric sau alterate
structural si functional (ciroza, inflamatii etc)

Niveluri mari in sange: stari de deshidratare

Transaminaze aminotransferaze
- implicate in inter-transformarea amino- si ceto- acizilor
AST (GOT) oxalacetat aspartat 5 45 U/l
ALT (GPT) piruvat alanina 5 40 U/l
AST i ALT:

- 2 enzime folosite larg pentru a stabili gradul de distrugere
hepatocelular

AST- L- aspartat : 2- oxoglutarat aminotransferaza (GOT)
- prezenta n toate esuturile, n special n:
- inim
- ficat i
- muchiul scheletic
- exist n 2 forme diferite structural:
- izoforma citosolic (120000 Da) - se regsete n ser
- izoE mitocondrial (100000 Da), dei prezent n concentraii
mai mari (aproximativ 80%), nu circul n mod normal n ser
Prezenta ei in ser in concentratii mari distrugeri tisulare

ALT- L-alanin : 2-oxoglutarat aminotransferaza (GPT)
= indicatorul de citoliza hepatica cel mai frecvent folosit
pentru depistarea chiar si a unor leziuni minore
n hepatita viral sever ce determin necroza hepatocelulara
extensiv, pot fi inregistrate valori crescute marcant (10-20x) ale
GPT

- creteri moderate in boli uor cronice sau focale:
- hepatita viral subclinic sau anicteric
- ciroza alcoolic
- tumori hepatice

- creteri minimale se produc n obstrucia biliar

IMPORTANT:
- s se fac determinri seriale ale aminotransferazelor n
urmrirea evolutiei pacienilor cu hepatita acut sau cronic

- sa se acordat atenie n interpretarea valorilor anormale
deoarece:
- transaminazele serice pot inregistra diminuari ale
activitatilor enzimatice la anumii pacieni cu hepatit acut sever
Fosfataza alcalina (ALP)

Enzima ce catalizeaza hidroliza nespecifica a unor fosfoesteri
- prezenta ntr-o serie de esuturi (in ficat: pe suprafata
hepatocitelor si in microvilii ductului biliar) fiind folosit cel mai
adesea n diagnosticarea clinic a bolilor de oase i ficat

Nivele crescute de ALP:
- obstrucia biliar extrahepatic (un calcul n ductul biliar
comun)
- colestaza intrahepatic: de natura medicamentoas
in ciroza biliar primar
- metastaza hepatic sau osoasa
Creteri uoare pn la moderate:
- n hepatite
Creteri pasagere:
- n toate tipurile de boli ale ficatului
! Enzima este gsit n placent la femeile nsrcinate
nregistreaz valori ridicate
5 Nucleotidaza

Proteina asociata membranar in special in canaliculele biliare si
sinusoidele hepatice

Prezinta importanta clinica deoarece permite stabilirea faptului
dac o cretere a ALP este determinat de boli hepatice sau
osoase:
In boli ale ficatului:
Valori crescute att ale 5 nucleotidazei ct i ale ALP
In bolile osoase primare:
- activitatea ALP este crescut
- activitatea 5 nucleotidazei este de obicei normal sau
numai uor crescut

Este o enzim mult mai sensibil n evaluarea prezentei
metastazelor la nivelul ficatului dect este ALP deoarece:
- spre deosebire de ALP, valoarea sa nu este marcant
crescut n alte condiii (Ex. sarcina sau in copilrie)
gama-Glutamil transpeptidaza (GGT, GT )

Enzima care catalizeaza o reactie de transpeptidare implicata in
metabolismul glutationului: catalizeaza hidroliza glutamilului din
GSH si transferul sau la alt aminoacid sau peptida
Prezenta n special n rinichi i ficat

= supraexprimata in serul majoritii pacienilor cu boli hepatobiliare

- nu este specific pentru orice tip de boal a ficatului

- reprezinta frecvent primul test funcional anormal al ficatului
n serul alcoolicilor (valori crescute in intoxicatia cu alcool acuta
sau cronica)

- test util pentru:

- confirmarea neoplasmului hepatic dac icterul este absent

- confirmarea bolii hepatice la pacienii cu valori crescute ale
fosfatazei alcaline
Lactat dehidrogenaza(LDH)

Parametru biochimic cu valoare clinica limitata deoarece:
- enzima este prezent n toate organele i
- eliberat n ser dintr-o varietate de esuturi vtmate

LDH: tetramer (140000 Da ) compus din 4 subuniti (35000
Da fiecare).
- Subunitile sunt de 2 forme: H (heart) i M (muscle) care
sunt polarizate pentru a forma 5 izoenzime
- Subunitatea H conine relativ mai mult Asp i Glu dect
subunitatea M, care este mai bogat n Arg i Met tetramerul H4
este cel mai electronegativ (migreaza cel mai rapid) iar tetramerul
M4 este cel mai electropozitiv (ultimul pe electroforegrama)

! Evidentierea electroforetica a celor 5 izoenzime specifice
tisular poate da informaii utile despre situsul de origine al nivelului
ridicat al LDH
LDH-5 (M4) este prezent n cea mai mare parte muchiul scheletic
i ficat

Creteri moderate ale nivelului seric al LDH sunt comune n:

- hepatita viral acut
- ciroz

Valori serice mari: n carcinomul hepatic
la pacientii cu icter

LDH indeplineste rol important si in diagnosticarea unor procese
- hemolitice si
- tisular distructive la nivelul miocardului
cand se inregistreaza:

- cresteri ale valorilor serice de LDH1 (4H) i LDH2 (3HM)
- o schimbare a raportului LDH1/ LDH2 in ser (LDH1>LDH2)