Studii clinice

1. Definiia studiilor clinice

Dup ce un compus cu posibil efect terapeutic(lead compound) a fost
optimizat i testat n laborator i au fost realizate studii
farmacologice(preclinice) care arat c prezint potenial s devin
medicament, el este apt pentru studii clinice pe oameni.
Conform Conferintei Internationale pentru Armonizare (ICH) un studiu
clinic este definit astfel: orice investigaie pe subieci umani destinat
descoperirii sau verificrii efectelor clinice, farmacologice i/sau altor
efecte farmacodinamice i/sau identificrii oricror efecte adverse ale
unui produs investigat, i/sau studierii absorbiei, distribuiei,
metabolizrii i excreiei unui produs investigat cu scopul stabilirii
siguranei i eficacitii.
n ultimii 20 de ani numrul mediu de studii pe medicament nou a crescut
de la 30 la mai mult de 70. Numrul de pacieni recrutai pentru testarea unui
medicament ntr-o cerere depus pentru autorizaia de punere pe pia a
crescut de la 1500 la peste 5000.
2. Consideraii etice
n proiectarea i conducerea unui studiu clinic trebuie respectate
constrngeri etice i reglementri. Institutul National pentru Sntate din
Statele Unite (The United States National Institutes of Health (NIH)) a
stipulat apte cerine etice, pentru a minimiza poteniala exploatare a unei
fiine umane i a asigura un raport beneficiu/risc , favorabil:
valoare social; raport beneficiu - risc
validitate tiinific; favorabil;
selecie corect a subiecilor; examinare independent;
consimmnt informat; respect pentru subiecii umani.
2.1 Valoare social
Studiul clinic este justificat pe baza cercetrii tiinifice i va conduce la
mbuntirea sntii sau la progresul cunoaterii tiinifice. Astfel,
resursele nu sunt direcionate ctre cercetri nesemnificative i subiecii
umani nu sunt exploatai.
2.2 Validitate tiinific
Studiul clinic trebuie condus metodic, cu obiective clare i rezultate
verificabile statistic. Datele preclinice i toxicologice trebuie analizate cu
grij i trebuie s confirme constatrile tiinifice. Studiul trebuie s fie
imparial i s poat fi executat fr obiecii i condiii nerezonabile.
2.3 Selecie corect a subiecilor
Selecia subiecilor se bazeaz pe obiective tiinifice i nu pe baza
privilegierii sau vulnerabilitii subiecilor sau a comoditii. Criteriile de
includere sau de excludere din studiu sunt bine gndite i formulate numai
pe baze tiinifice. Trebuie s existe dovezi documentate care s susin
alegerea criteriilor de selecie.
n 1917, au fost efectuate n Georgia (SUA) studii comparative care s
evalueze efectele unor regimuri alimentare asupra copiilor cu pelagr.
Copiii au fost selectai din orfelinate. Aceast practic nu mai este permis
azi, deoarece s-ar profita de copii instituionalizai, care nu i pot apra
drepturile.
2.4 Consimmnt informat
Subiecii sunt informai asupra scopului, metodelor, riscurilor i
beneficiilor studiului. Subiecilor trebuie s li se explice existenta
alternativelor. Ei trebuie s se nroleze voluntar n studiu i s l poat
prsi n orice moment fr constrngeri sau penalizri. Pentru minori i
pentru persoanele care nu au discernmnt, trebuie obinut acordul
prinilor sau tutorelui legal.
2.5 Raport beneficiu - risc , favorabil
Raportul risc - beneficiu trebuie estimat pe baza datelor tiinifice
acumulate n stadiul preclinic. Dac exist ndoieli asupra acestui raport
studiul nu trebuie efectuat.
2.6 Examinare Independent
Existenta unor comisii care supervizeaz starea subiecilor studiului
clinic i se asigur c studiul este condus conform cerinelor(Comitetul
Independent de Etic (IEC)-SUA). Au drept scop si rezolvarea
eventualelor conflicte de interese. Membrii si sunt clinicieni, oameni de
tiin, avocai, lideri religioi i persoane care nu sunt experi dar
reprezint diferite puncte de vedere i protejeaz drepturile subiecilor.
Investigatorii informeaz aceste comisii dac se produc schimbri n
activitatea de cercetare. Asemenea schimbri, dac prezint riscuri pentru
subieci, trebuie s fie aprobate nainte de continuarea studiului. IEC are
dreptul s opreasc studiul sau s solicite schimbarea procedurilor i a
metodelor.
2.7 Respect pentru subiecii umani
Subiecii trebuie protejai i monitorizai pe parcursul studiului. Trebuie
furnizat tratament adecvat. Trebuie s li se transmit cum progreseaz
studiul, att ca riscuri ct i ca beneficiu i decizia subiectului trebuie
respectat. Rezultatele studiului trebuie comunicate prompt i imparial.
n plus fat de ghidurile etice ale NIH, Asociaia Medical Internaional
(World Medical Association) a aprobat Declaraia de la Helsinki
Principii Etice pentru Cercetarea Medical pe Subieci Umani care descrie
constrngerile din cercetarea care implic fiine umane. rile care au
semnat-o trebuie s respecte principiile etice impuse.
.
3. Studii clinice
Studiile clinice sunt divizate n patru faze: faza I - faza a IV-a. O
propunere recent este introducerea fazei 0 - un studiu de microdozare pe
subieci umani
Faza 0, microdozarea
Termenul microdozare, sau faz 0, se refer la testarea in vivo pe subieci
umani a substanelor candidate pentru noi medicamente, la doze de 100 de
ori mai mici dect doza terapeutic presupus. La aceast doz este puin
probabil s apar reacii sistemice,
Poate fi studiat cu tehnic analitic sensibil, permind evaluarea
farmacocineticii cu riscuri foarte mici. Un asemenea studiu poate
identifica mai devreme i cu costuri mai mici, daca un medicament este
viabil.
3.1 Faza I
Studiul clinic de faz I este primul experiment n care un medicament
este testat pe organismul uman. Scopul principal al acestui studiu este
evaluarea siguranei medicamentului.
Alte arii de studiu includ farmacocinetica i farmacodinamica. Pentru
studiile de faz I sunt recrutai voluntari sntoi, care primesc n multe
cazuri compensaii financiare pentru participarea la studiu. n unele situaii
li se ofer posibilitatea includerii n studiu i unor pacieni grav bolnavi
sau n faze terminale, dup considerarea raportului risc/beneficiu.
Studiile de faz I se desfoar de obicei cu eticheta deschis (open
label), adic subiecii tiu ce medicamente li se administreaz. Numrul de
subieci este de obicei ntre 10 i 100.
Dozele de ncepere sunt stabilite pe baza rezultatelor din studiile
preclinice.
Dozele cresc pe msur ce studiul progreseaz pentru subiecii recrutai
n fazele ulterioare. Subiecii sunt monitorizai verificndu-se cum
tolereaz medicamentul i incidenta efectelor adverse. n funcie de studiu,
pot fi obinute probe de snge, urin, fecale sau alte informaii fiziologice
pentru evaluarea absorbiei, distribuiei, metabolizrii i eliminrii
medicamentului din organism.
Sunt luate n consideraie i alte observaii despre cum se simte pacientul
(de exemplu durere, durere de cap, febr, indispoziie i iritabilitate),
semnele vitale (presiune sanguin, puls) i aspecte comportamentale.
n funcie de complexitatea studiului, costul pentru faza I este n jur de
10 milioane $, iar studiul poate dura de la cteva luni la un an.
3.2 Faza a II-a
Scopul studiului clinic de faz a II-a este examinarea siguranei i
eficacitii medicamentului pe grupul int de bolnavi.
De obicei studiul este realizat cu un grup de control i un grup care
primete medicamentul. Grupul de control primete fie tratamentul
standard, fie placebo. Se evalueaz raportul risc - beneficiu pentru a stabili
dac grupul de control primete tratamentul obinuit sau placebo, astfel
nct calitatea vieii subiecilor s nu fie compromis n timpul studiului.
Pacienii sunt repartizai aleatoriu, imparial, fie n grupul de control, fie n
cel care primete medicamentul.
O alt practic este ca studiul s fie

n orb, adic subiecii nu tiu dac

primesc medicamentul sau placebo. n unele studii nici investigatorii nu
tiu n ce grup sunt subiecii. Acesta este numit studiu dublu orb.
Rezultatele studiului de faz a II-a ofer informaii pentru stabilirea
dozei efective, a frecventei i a duratei administrrii medicamentului.
Sunt folosii markeri sau semne (endpoints) clinice specifice pentru a
evalua influenta medicamentului asupra bolii.
Sunt dou tipuri de markeri: definitivi i surogat.
De exemplu, n cazul cancerului sau hipertensiunii, markerii definitivi
sunt mortalitatea, respectiv accidentul vascular cerebral, iar markerii
surogat pot fi, n cazul cancerului, mrimea tumorii sau proteine asociate
cancerului: p53, TGF-, iar n hipertensiune presiunea sanguin i nivelul
colesterolului.
Sunt realizate analize statistice pentru a evalua influenta
medicamentului asupra unor grupe diferite de pacieni, pentru a determina
condiiile optime.
Pentru faza a II-a, numrul de pacieni este 50 - 500. Studiul dureaz 1-2
ani sau mai mult. Costul unui studiu poate depi 20 de milioane $. Rata
de succes a studiilor de faz I i II este n jur de 30 %.
3.3 Faza a III-a
Dup terminarea cu succes a studiului de faz II, obiectivul fazei a III-a
este confirmarea eficacitii pe un grup larg de pacieni. Faza a III-a
este o extensie a fazei a II-a i studiul este condus n cteva spitale n
amplasri demografice diferite, pentru a determina influenta rspunsurilor
etnice, mpreun cu ncorporarea unor criterii noi de ajustare fin a
studiului pentru a atinge performante optime. Acest studiu se numete i
"studiu

multisite".
Deoarece rezultatele sunt cruciale pentru determinarea eficacitii
medicamentului, studiul de faz III este considerat studiul central.
Rezultatele acestei faze permit companiilor farmaceutice s stabileasc
doza, frecventa i durata tratamentului i grupurile int de pacieni pentru
medicamentul respectiv.
Informaiile i analizele acumulate, mpreun cu analizele fizico-
chimice, de fabricaie i control sunt trimise autoritilor de reglementare
pentru a primi autorizaia de punere pe pia.
Numrul de pacieni poate varia de la cteva sute la mii. Cel mai mare
numr se ntlnete de obicei n studiile care implic boli infecioase cum
este gripa sau vaccinuri, astfel c n aceste studii pot fi recrutai pn la
zece mii de oameni pentru a furniza un eantion de mrime mai mare
pentru detectarea unor efecte adverse rare. Trebuie stabilit dovada
statistic a eficacitii unui medicament pentru grupul de pacieni int.
Trebuie realizate cel puin dou studii de faz a III-a. Datorit mrimii
studiului, poate dura 3-5 ani i poate costa 50 - 100 de milioane $.
3.4 Faza a IV-a
Studiile clinice de faz a IV-a sunt studii de aprobare postmarketing care
monitorizeaz eficacitatea i efectele adverse ale medicamentului n
situatii reale, necontrolate . Sunt numite i studii de supraveghere
postmarket. Sunt comparate informaiile despre eficienta medicamentului
fat de tratamentele recunoscute, efectele adverse, calitatea vieii
pacientului i eficienta economic.
Orice efect advers este raportat. Evenimentele serioase sunt raportate
autoritilor de reglementare ntr-un timp specificat i, dac se consider
necesar, medicamentul este retras sau doctorii i pacienii sunt anunai.
4. Cerine , reglementari pentru studiile clinice
Studiile clinice sunt realizate n conformitate cu regulile de bun
practic clinic (GCP).
Altfel, studiile pot fi considerate neconforme i rezultatele lor devin
nevalide.
Desfurarea normal a unui studiu clinic implica :
-pregtirea de ctre Sponsor a brourii investigatorului i selectarea unui
investigator care s conduc studiul.
-sponsorul i investigatorul pregtesc apoi protocolul studiului care este
trimis pentru aprobare(Ex: Consiliul Instituional de Examinare sau la
Comitetul Independent de Etic ).
-solicitarea aprobarii autoritii de reglementare, cum este FDA n SUA
sau agenia de Reglementare pentru Produse pentru ngrijirea Sntii i
Medicamente (MHRA) din Marea Britanie.
Diferite ri au cerine diferite pentru studii clinice. Totui, cele dou
documente principale pe care se bazeaz majoritatea studiilor clinice sunt
documentele de la FDAi ICH. Documentele relevante sunt:
FDA 21 CFR prile 50, 56, 312,
ICH Ghidul Tripartit Armonizat pentru Buna Practic.
Pentru ca studiul s poat ncepe este necesar acordul autoritii de
reglementare.
Exista civa termeni importani pentru cerinele unui studiu clinic, n
acord cu GCP :
investigator;
broura investigatorului;
consimmnt informat;
protocol;
criterii de includere i de excludere;
formularul de relatare a cazului (case report form);
randomizare, placebo - controlat i dublu-orb;
monitorizare;
efecte adverse;
statistici;
sponsor;
organizaie de cercetare clinic;
markeri surogat.
4.1 Investigator
Investigatorul este persoana care conduce studiul. Dac exist o echip
de investigatori, atunci exist un investigator principal. Acesta este de
obicei un expert n domeniul bolii care este investigat. Responsabilitatea
sa este s asigure implementarea GCP n timpul studiului, respectarea
drepturilor i bunstrii subiecilor, meninerea imparialitii.
Investigatorul nu este angajat al sponsorului (compania care dezvolt
medicamentul), pentru a se asigura transparenta i a evita conflictele de
interese i nu are ctiguri financiare dac medicamentul are succes.
4.2 Broura investigatorului
Broura investigatorului este o colecie de informaii pregtit i
actualizat de ctre sponsor pentru investigator. Informaia const n toate
datele relevante pentru medicamentul studiat i include proprietile
medicamentului, PK, PD i toxicitatea la animale.
4.3 Consimmnt informat
Este un aspect fundamental care a fost descris anterior.
4.4 Protocol studiului clinic: Acest document stabilete cum va fi
condus studiul. El conine expunerea motivelor pentru care se face studiul
clinic, metodologia de proiectare a studiului, numrul de subieci care va
fi recrutat, biomarkerii, sau semnele clinice (endpoints) care arat
eficacitatea medicamentului, metodele statistice care vor fi folosite pentru
analiza datelor, modalitatea de protejare a subiecilor din studiu,
consimmntul informat i confidenialitatea, frecventa monitorizrii.
Biomarkeri: Conform Grupului de Lucru pentru Biomarkeri, un
biomarker este o caracteristic msurat obiectiv i evaluat ca un indicator
al proceselor biologice normale, patologice, sau al rspunsului
farmacologic la o intervenie terapeutic. Ei sunt folosii pentru a arta
sigurana i eficacitatea medicamentului i reprezint indicatorii finali
(endpoints) ai strii de sntate a pacientului. n studiile clinice biomarkerii
sunt folosii pentru a indica o stare particular de boal i progresia ei.
Exemple: nivelul de colesterol, presiunea sanguin, ncrctura viral,
concentraia enzimatic, mrimea tumorii.
.
Protocolul pentru studiul clinic
Include urmtoarele informaii :
titlul protocolului;
numele i adresa sponsorului i a supraveghetorului,
numele persoanei autorizate:
numele expertului medical al sponsorului;
numele investigatorului responsabil de studiu;
numele medicului responsabil pentru deciziile medicale legate de
studiu;
numele laboratorului clinic i al altor instituii implicate n studiu;
numele i descrierea protocolului de studiu clinic;
rezumatul rezultatelor studiilor nonclinice;
riscurile i beneficiile poteniale pentru subiecii umani;
descrierea i justificarea cii de administrare, dozei i a planului de
tratament;
conformitatea cu GCP;
descrierea populaiei care va fi studiat;
literatura de referin i date nrudite;
procedurile standard de operare.
4.5 Criterii de includere i de excludere
Aceste criterii stabilesc condiiile n care o persoan poate sau nu poate
s fie inclus n studiu. Pot include tipul bolii, istoricul medical, grupa de
vrst, sexul etc.
4.6 Formularul de relatare a cazului (Case Report Form)
Toate informaiile legate de un subiect sunt nregistrate n acest
formular..
Markerii proiectai sau semnele clinice (endpoints) sunt nregistrai i
analizai n fiecare stadiu definit al studiului. Acestea pot include
informaii despre dozare, semne vitale, analize ale sngelui, nivele
enzimatice int, schimbri hormonale s.a. Se nregistreaz i comentariile
pacientului, efectele adverse, comentariile spontane ale investigatorului.
Datele sunt analizate statistic i naintate autoritilor de reglementare
pentru autorizarea punerii pe pia a medicamentului.
Exemplul 11: Formular ipotetic de relatare a cazului
(Case Report Form)
Date personale
Prenumele pacientului: Numele: Iniiala
Vrsta: ani ;Sex: M/F ;Rasa: Etnicitate
Adresa:
Numr de telefon, Email:
Datele studiului
Numrul studiului: Numrul pacientului: Data vizitei: Detalii:
Date clinice
nlime: Greutate: Simptome, semne i reacii adverse: Istoricul bolilor
asociate: Medicamentele administrate:
Analize de laborator:
Hemoglobin: Nr. de trombocite:
Bilirubin: alaninaminotransferaza(ALT)
: Colesterol/LDL: Colesterol/HDL:
Alte detalii:
Comentariile pacientului: Numele
medicului/adresa/numr de telefon:
Persoana care a completat formularul:
Semntura: Data:
4.7 Randomizare, placebo, studiu dublu-orb
Unele studii sunt conduse cu etichete deschise (open labels), adic
subiecii tiu ce tip de medicament le este administrat, iar altele cu eticheta
inchisa. n majoritatea studiilor subiecii sunt mprii n grupul de
tratament i grupul de control folosind un proces de randomizare statistic,
pentru a asigura imparialitatea studiului. ntr-un studiu dublu-orb nici
investigatorul, nici subiecii nu tiu dac primesc medicamentul sau
placebo. Codul de randomizare este inut n siguran i este deschis la
sfritul studiului pentru analiza datelor sau n cazul apariiei
evenimentelor adverse.
Exemplu : Tehnici de randomizare
Randomizare paralel n grupuri cu doz fix (Randomized Parallel
Group Fixed Dose). Subiecii sunt mprii n cteva grupuri, cum ar fi
placebo, 10 mg, 20 mg i 40 mg i continu cu acea schem terapeutic
pn la sfritul studiului.
Randomizare paralel n grupuri cu titrare forat (Randomized Parallel
Group Forced Titration). Subiecii sunt mprii n grup care primete
placebo i grupuri care primesc substana activ. Cei din grupurile active
pornesc cu aceeai doz, de exemplu 10 mg. Un grup continu cu 10 mg,
alt grup primete mai trziu o doz crescut la 20 mg i rmne la aceast
doz. Un al treilea grup activ creste de la 10 mg la 20 mg i n final la 40
mg progresiv.
Randomizare paralel n grupuri cu titrare optionala (Randomized
Parallel Group Optional Titration.) Subiecii sunt mprii n grup care
primete placebo i grupuri care primesc substana activ. Cei din
grupurile active pornesc cu aceeai doz, de exemplu 10 mg. In funcie de
rspuns i de evalurile de siguran doza poate fi crescut la 20 mg i apoi
la 40 mg pentru subieci selectai.
Proiect de randomizare ncruciat (Randomized Crossover Design).
Subiecii sunt mprii n grup care primete placebo i grup care primete
substana activ. Dup un timp, cele dou grupuri sunt inversate grupul
care iniial primea placebo acum primete substana activ i invers. Poate
fi o perioad n care nu primesc nimic (washout period) nainte de
inversare pentru a permite eliminarea efectului substanei active i
placebo. Aceast metod necesit un numr mai mic de subieci i este
util n cazul studierii unor boli rare sau mai stabile.
Proiectul randomizat latin ptrat (Randomized Latin Square Design).
Este un proiect ncruciat cu doze aranjate . De exemplu, schemele
terapeutice pentru sase grupuri separate sunt: (1) placebo, 10 mg, 20 mg;
(2) placebo, 20 mg, 10 mg; (3) 10 mg, 20 mg, placebo, (4) 10 mg, placebo,
20 mg; (5) 20 mg, placebo, 10 mg; (6) 20 mg, 10 mg, placebo. Este o
metod foarte puternic de demonstrare a eficacitii unui medicament din
studiu.
4.8 Monitorizarea
Este un proces de interaciune cu subiecii: se urmresc starea de
sanatate a subiecilor, efectele medicamentului i placebo, evenimente
adverse, etc. Informaiile sunt nregistrate n formularul de relatare a
cazului. Toate procesele sunt nregistrate n conformitate cu Procedurile de
Operare Standard, care descriu cum se desfoar studiul, i cu GCP.
4.9 Evenimente adverse
Sunt reacii ale subiecilor, care sunt o consecin a administrrii
medicamentului sau placebo. Subiecii sunt controlai i, dac
evenimentele adverse sunt serioase, pot fi ndeprtai temporar din studiu.
Dac evenimentul advers persist, subiectul poate fi retras din studiu.
Codul de randomizare poate fi deschis, pentru a determina dac subiectul
lua medicamentul sau placebo. Exist ghiduri reglementate pentru
accesarea evenimentelor adverse pentru a permite luarea de decizii
informate.
Exemplul : Un studiu clinic asupra anticorpului monoclonal - TGN
1412
TGN1412 (CD28 - SuperMAb) este un anticorp monoclonal umanizat
care se leag i acioneaz ca agonist pe receptorul CD28 al celulelor T din
sistemul imunitar. Se inteniona folosirea lui pentru tratamentul leucemiei
limfocitare cronice cu celule B (B - CLL) i al artritei reumatoide.
Primul studiu clinic a fost realizat n martie 2006 n Marea Britanie, dar a
produs n mod neateptat subiecilor insuficient sistemic,dei doza/kg
administrat era mai mic de 500 de ori dect doza sigur pentru animale.
Din opt subieci nrolai, doi erau pe placebo. Cei ase subieci activi au
fost spitalizai i patru au artat semne de disfuncii multiple de organ, cu
unul avnd semne c dezvolt cancer. Studiul a fost oprit. Investigaiile
ulterioare au confirmat c subiecii au trecut printr-o "furtun citokinic" i
celulele lor albe au disprut aproape complet n urma administrrii MAb.
Deoarece studiile preclinice pe primate nu au gsit efecte vizibile la doze
semnificativ mai mari, situaia la oameni a fost total neateptat. Aceasta a
condus autoritatea de reglementare s sugereze n aprilie 2006 c problema
a fost cel mai probabil produs de "aciuni biologice umane neprevzute".
4.10 Analiza statistica
Analiza statistic furnizeaz mijloacele matematice , cu care se
demonstreaz, cu un anumit nivel de ncredere, c medicamentul este
eficient. Aceasta este raportat n mod obinuit n forma unui test de putere
statistic, care analizeaz erorile de tipul I i erorile de tipul II.
Pe baza proiectului protocolului de studiu, statisticile sunt folosite pentru
a calcula numrul de persoane care vor fi recrutate pentru studiu, cum va fi
randomizat studiul i analizele finale ale datelor.
Ele furnizeaz un mijloc imparial pentru evaluarea rezultatelor
studiului.
Obiectivul studiilor clinice este demonstrarea siguranei i eficacitii
unui medicament comparativ cu placebo sau cu un control.
Un test statistic este folosit de obicei pentru a calcula i a compara
valorile medii ale unor parametrii de interes , pentru grupul placebosau
referinta i grupul activ.
Metoda statistic folosit de obicei se numete testarea ipotezei .
Sunt stabilite 2 ipoteze :
-ipoteza nul (H0) afirma c nu exist nici o diferen () ntre control
sau placebo (C) i medicamentul care este testat (d).
- ipoteza alternative (Ha), care spune c exist o diferen () ntre
control sau placebo i medicamentul care este testat (d), care sunt
nedatorate hazardului
Matematic sunt reprezentate astfel:
H
0
:
c
d = 0
H
A
:
c
d 0
unde
c
i d reprezint valoarea medie a unui parametru masurat pe
populaia din grupul de control, respectiv grupul cu medicament.
Parametrii de comparaie dintr-un studiu pot fi:
- nivelul mediu de colesterol (n cazul unui medicament care scade
colesterolul),
- cantitatea de anticorpi din organism (n cazul unui vaccin),
- reducerea mrimii i severitii unei tumori (n studii despre cancer),
- tensiunea arteriala(in studii ale hipertensivelor).
In testarea ipotezelor statistice se folosesc doua tipuri de erori:
Erori detipul I (, eroaredeprimaspeta, falspozitiv): probabilitatea de
a respinge in mod eronat ipoteza nula, ajungnd pe pia un medicament
nefolositor. n mod obinuit se alege un nivel de semnificaie de 5%, ceea
ce nseamn un nivel de ncredere de 95% n decizie (adic = 0,05).
Valoarea lui poate fi chiar mai mic n cazul unui potenial medicament
periculos. Valoarea lui este o condiie cerut de obicei de agenia de
reglementare i are o valoare n majoritatea cazurilor n jurul 0.05-0.1.
Erori de tipul al II -lea (, eroare de speta a doua ,fals negative):
probabilitatea de a trage concluzia eronata, c nu exist o diferen acolo
unde n fapt exist o diferen, pierzndu-se un medicament bun. Aceste
erori sunt limitate n mod obinuit la 5 - 20% (adic = 0.05 0.2) i sunt
stabilite de companie.
4.11 Sponsor
Este o organizaie sau o persoan care iniiaz i finaneaz studiul
clinic. Organizaia poate fi un departament guvernamental, o companie
farmaceutic, o universitate sau o persoan. De obicei este o companie
farmaceutic.
4.12 Organizaie de studiu clinic
Este organizaia contractat de sponsor pentru realizarea i urmrirea
studiului clinic. Ea furnizeaz i un anumit grad de independent studiului
i mrete validitatea rezultatului studiului prin nencrcarea lui cu
conflicte de interese.
4.13 Markeri surogat
Uneori nu este posibil msurarea efectului direct al medicamentului.
Semnele clinice (endpoints) sau biomarkerii surogat sunt folosii pentru
urmrirea farmacodinamicii i farmacocineticii medicamentului. Aceti
markeri pot fi schimbri ale tensiunii arteriale, nivelului de colesterol,
concentraiei anumitor enzime, proteine, glicemiei i factori asemntori
5. Rolul autoritilor de reglementare
Autoritile de reglementare au un rol important i activ n asigurarea
respectrii reglementrilor n desfurarea unui studiu clinic.
Agenii ca FDA n SUA inspecteaz studiile clinice. n unele cazuri
trebuie implementate imediat msuri de corecie i FDA trebuie s si dea
acordul nainte ca studiul s poat continua.
Exemplul : Studiul pentru vaccinul antipoliomielit
n anii 1950, dr. Jonas Salk i dr. Albert Sabin de la Universitatea
Pittsburgh (USA) au dezvoltat vaccinuri antipoliomielit. Salk a folosit
virus poliomielitic inactivat, n timp ce Sabin a folosit o form vie.
Oamenii de tiin aveau preri diferite despre varianta care ofer cel mai
bun vaccin. Ambii erau de acord c mai sunt necesare teste nainte de
nceperea unui program de vaccinare n mas. Fundaia Naional, care
finanase cercetarea i publicul american doreau o campanie de vaccinare
n mas urgent. Incidenta medie a poliomielitei n 1949 - 1953 era de 25,7
cazuri la 100 000 de copii. Fundaia Naional a comandat 27 milioane de
doze din vaccinul lui Salk pentru un studiu i au oferit vaccinul la 749 236
de copii din clasele nti, a doua i a treia, iar 401 974 au terminat studiul.
Acesta a fost unul din cele mai mari triumfuri din istoria medicinii. n
cinci ani poliomielita a fost eradicat n SUA.
6. Studii clinice de terapie genic
Pe msur ce progreseaz cercetarea genomic, posibilitatea nlocuirii
genelor defecte ale unei persoane devine realitate. n prezent sunt multe
probleme tiinifice i de etic legate de terapia genic. Pentru un studiu de
terapie genic FDA cere completarea cererii IND (Investigational New
Drug) la fel ca cea pentru medicamente obinuite. Totui, sunt cerine mai
riguroase asupra sursei i testelor efectuate pe gena care se insereaz
subiectului. Este nevoie i de o urmrire mai atent, att din partea
investigatorului ct i a FDA.
Atunci cnd un medicament este proiectat s acioneze dup un
mecanism nou i parametrii studiului nu sunt bine definii, ansele de eec
sunt mari.
7. Studiu de caz: Plavix
Studii clinice efectuate pe Plavix (antiagregant plachetar).
Plavix: au fost realizate dou studii clinice: CAPRIE i CURE.
Studiul CAPRIE :a fost un studiu pe 19 185 pacieni, n 304 centre,
internaional, randomizat, dublu-orb, cu grup paralel care a comparat
Plavix (75 mg zilnic) cu aspirin (325 mg zilnic).Biomarkeri : prima
apariie a unui nou accident vascular cerebral ischemic, nou infarct
miocardic, sau alt moarte de cauz vascular.
Rezultatele pentru Plavix au artat reducerea tuturor evenimentelor.
Factor Plavix Aspirin
Pacieni
Accident vascular cerebral ischemic
Infarct miocardic
Alt moarte de cauz vascular
Total
9599
438 (4.6%)
275 (2.9%)
226 (2.4%)
939 ( 9.8%)
9586
461 (4.8%)
333 (3.5%)
226 (2.4%)
1020 (10.6% )
Studiul CURE :
-a cuprins 12 562 de pacieni randomizai s primeasc Plavix (300 mg
doz de ncrcare urmat de 75 mg zilnic) sau placebo, tratai pn la un
an.
Pacienii au primit de asemenea aspirin sau alt tratament standard, ca
heparina.
Rezultatele au artat pentru Plavix o reducere relativ a riscului de 20%
comparativ cu placebo (582 cazuri de moarte cardiovascular, infarct
miocardic sau accident vascular cerebral) versus 719 cazuri pentru
placebo.
8. Rezumat:
1. Studiile clinice sunt realizate pentru a testa efectele unor substane
candidate pentru noi medicamente de uz uman. Un studiu clinic are patru
faze:
Faza I - studiu de siguran, 10 - 100 subieci, etichete deschise (open
label).
Faza a II-a - studii de siguran i eficacitate, 50 - 500 de subieci,
randomizate, dublu orb.
Faza a III-a - studii fundamental, multisite, 100 - 1000 de subieci,
randomizate, dublu orb.
Faza a IV-a - studiu dup aprobarea de punere pe pia pentru
urmrirea siguranei i eficacitii medicamentului.
2. Autoritile de reglementare stipuleaz necesitatea respectrii unor
principii etice atunci cnd sunt efectuate studii clinice. Studiile clinice nu
vor fi efectuate niciodat pentru a acumula cunoatere . Ele trebuie s se
bazeze pe evaluarea raportului risc - beneficiu, consimmnt informat i
respect pentru fiina uman. Subiecii trebuie s fi protejai fr a se profita
de ei.
3. Studiile clinice trebuie efectuate n conformitate cu GCP. Trebuie s
existe un protocol care s justifice motivele pentru care se face studiul, cum
va fi realizat, numrul de persoane incluse, criteriile de eligibilitate, testele
medicale i observaiile care vor fi efectuate, informaiile care vor fi
colectate. Protocolul pentru studiul clinic trebuie aprobat de de agentii de
reglementare sau comitete de etica naintea nceperii studiului.
4. Analiza statistic este o parte integrant a studiului clinic. Un protocol
de studiu clinic include informaii asupra parametrilor statistici pe care se
ateapt s se bazeze studiul i metodele pentru analiza datelor.
5. Un investigator, nu un angajat al sponsorului, este desemnat ca
responsabil pentru desfurarea studiului. Este respectat un sistem adecvat
de calitate i sunt raportate abaterile de la protocolul studiului.
Evenimentele adverse serioase trebuie s fie raportate autoritilor de
reglementare ntr-un interval de timp specificat.