Relatie cantitativa intre

structura si activitate
Date generale despre QSAR
Abrevierea QSAR este o abreviere englez: Quantitative
Structure Activity Relationships, care, inseamna Relatie
Cantitativa intre Structura si Activtiate
Una dintre problemele majore ale chimiei moderne, este
de a stabili relaii ntre structura i proprietile
substanelor. Numrul de noi compusi organici sintetizati
este n permanenta cretere, deci, att mai urgent
sarcin este predicia cantitativa anumitor proprieti
specifice pentru compusi noi inca nesintetizati, predictia
pe baza anumitor parametri fizici i chimici a compusilor
deja cunoscuti.
In metodologia QSAR avem doua tipuri de cercetari -
directa i inversa. Cea direct este de a anticipa activitate
bazat pe cunoaterea structurii. Cea invers este de a
construi structuri chimice cu o anumit activitate.

Date generale despre QSAR
Totul a nceput cu ncercrile oamenilor de tiin
pentru a gsi o relaie cantitativ ntre structurile de
substane i proprietile lor i de a exprima aceast
relaie ntr-o form cantitativ, cum ar fi o ecuaie
matematic. Aceast ecuaie ar trebui s reflecte
dependen a unui set numeric(de proprieti) de un
alt set numeric (reprezentnd structura). Este destul
de simplu de a exprima o proprietate in form
numeric - o serie de activiti fiziologice de
substane poate fi msurat cantitativ. Mult mai dificil
e de a exprima numeric structura compuilor
chimici. Pentru o astfel de expresie n prezent sunt
utilizate aa-numitii descriptori QSAR ai structurii
chimice.

Notiune de DESCRIPTOR
Descriptor - este un parametru ce
caracterizeaz structura compusului
organic, i astfel incit denota anumite
particularitati ai acestei stucturi. n
principiu, discriptor poate fi orice numr
care poate fi calculat din formula
structural de compui chimici - greutate
molecular, numrul de atomi de un anumit
tip (hibridizare), volumul molecular etc

Descriptori clasici
Peste 3.000 de descriptori moleculari sunt acum
disponibili
Pentru a prezice activitatea fiziologic n QSAR, in
calitate de descriptori sunt de obicei folositi cei
bazati pe proprietati sterice (Parametru steric
Taft, Constanta sterica a lui Charton ),
topologice, lipofile ale substantei(Constanta
Substituienta Hidrofobica), efecte
electronice(Constantele Electronice Subtitiente,
Constanta lui Hammett ), solubilitate, punctul de
topire, punct de fierbere, descriptori spectroscopici
s.a .
Descriptorii tridimensionali
In metoda QSAR se aplic de asemenea descriptori
complexi care evalueaza contribuia diferitelor pri ale
moleculei n proprietatea comun.
Astfel Descriptorii tridimensionali au aparut n scen
mai recent, din anii optzeci. Aceti parametri, utilizati n
tehnica 3D-QSAR, in seama de structura
tridimensional a moleculelor. Un exemplu de aplicare
a acestor tehnici QSAR este studiul al interaciunii
dintre un ligand si un receptor, n cazul n care
moleculele sunt aproximate n trei dimensiuni. Aceast
metod ia n considerare conformaia diferita a
stereoizomerilor, enantiomerilor i diastereomerilor a
compuilor studiilor.
Acest grup include indicii moleculari: similitudine i
indicii topologici similitudine cuantica.

QSAR = Ecutie matematica
Astfel, modelul QSAR este
o ecuatie matematica, cu
ajutorul careia poate fi
descrisa o activitate cit
fiziologic atit si orice
proprietate a compusului
cercetat.

Exemplu de aplicare
Metodologie QSAR funcioneaz in modul urmator. Mai intii un grup de
compui cu structur cunoscut i valorile cunoscute ale activitii
fiziologice (obinute din experiment) sunt mprite n dou seturi: de
referinta si de experiment. n aceste seturi numerele care
caracterizeaz activitatea sunt deacum corelate cu o anumit structur.
Apoi se selecteza descriptori. La etapa urmtoare se construieste o
dependenta matematic (se alege o ecuaie matematic) intre activitate
si descriptori selectati, pentru compuii din setul de experiment, si in
final obtinem asa numita ecutie QSAR.
De exemplu, avind un singur discriptor, caracterizat respectiv de un
singur parametru fizico-chimic, cea mai simpla ecuatie, in caz cind ea
se supune regresiei liniare , va arata astfel:

log (1/C) = k1 x logP + k2
unde
log(1/c) este activitatea biologica cercetata
P proprietatea fizici-chimica masurata(cu alte cuvinte discriptorul)

Evaluarea metodei
Corectitudinea ecuaiei QSAR obtinute este testata
pe compusii din setul de referinta. Se calcula
descriptorii pentru fiecare compus din acest set,
apoi valorile discriptorilor se inlocuiesc n ecuaia-
QSAR, se calculeaz valorile activitatii care se
compar cu valorile cunoscute experimental. Daca
datele teoretice si experimentale coincid atunci
acesta QSAR-ecuaie poate fi aplicat pentru a
prezice proprietile a noilor compusi nc ne
sintetizati. Metoda QSAR permite, avind la dispoziie
doar un numr mic de compui chimici cu activitate
cunoscut, de a prezice structura necesara a unui
nou compus.

Exemplu de studiu SAR.
Derivati de Morfina.
Cautarea grupelor farmacofore.
OH-l fenolic
R=Me Codeina
R=Et Etilmorfina
R=Acetyl 3 -Acetimorfina

Activitatea
analgezica
Codeina este eterul metilic al morfinei. Activitatea ei analgezica este de 5 ori
mai mica decit cea a morfinei. De aici s-a tras concluzia ca OH din pozitia 3
este gruparea farmacofora care raspunde de actiunea analgezica. Codeina este
prodrogul morfinei, injectarea ei direct in SNC, nu provoaca nici un effect.
Astfel la marirea restului alcanic la gruparea OH fenolica, activitatea
analgezica scade.
Cautarea grupelor farmacofore.
OH alcoolic din pozitia 6.
R=Acetil 6-Acetilmorfina
R=Et 6-Etilmorfina
R=Me Heterocodeina
Activitatea
analgezica
Activitatea analgezica a morfinei depinde in mare masura
de penetrabiliatea ei prin bariera HE deci de lipofilitatea
ei. Cu micsorarea numarului de grupari polare, ca fiind
OH din pozitia 6 , acest parametru creste.
Cautarea grupelor farmacofore.
OH alcoolic din pozitia 6.
De exemplu
Heroina :


In concluzie , OH alcoolic nu este responsabil de
activitatea analgezica si removarea lui poate fi
binevenita .

in pofida faptului ca OH
fenolic este esterificat,
datorita lipofilitatii sale
marite are activitate
analgezica mai puternica
decit morfina.
Cautarea grupelor farmacofore.
Gruparea N-metilica
X=H Normorfina 25%


+ Me
N N-Oxid 0%
O
din activitatea morfinei
Adaugarea substituentilor la atomul de azot , in general scade activitatea sa
analgezica.
Aceasta se lamureste prin marirea polaritatii si imposibilitatea trecerii barierei
HE.
Cautarea grupelor farmacofore.
Gruparea N-metilica
Alchilarea atomului de azot a permis obtinerea
unor compusi cu actiune antagonista, astfel ca:
din activitatea morfinei


Nalorfina
Naloxona
Naltrexona
Cautarea grupelor farmacofore.
Gruparea N-metilica
Pe de alta parte,
atasarea la azot a
gruparii fenetil,
sporeste activitatea ei,
datorita ciclului
aromatic (marirea
lipofilitatii)

Concluzie : Modificarea naturii substituentului la azot
poate duce la marirea sau micsorarea efectului analgezic,
insa azotul, el insusi este crucial si eliminarea lui completa
duce la disparitia efectului analgezic.
Cautarea grupelor farmacofore.
Inelul Aromatic
Inelul aromatic
este essential.
Compusii in
care el lipseste
nu poseda
activitate
analgezica.

Obtinerea noilor compusi.
Adaugarea gruparilor
extrafunctionale
Adaugarea
grupei OH in
pozitia 16 duce
la marirea
activitatii
analgezice.

Oximorfina
(De 2.5 ori mai actica
ca Morfina)
Obtinerea noilor compusi.
Simplificarea structurii
O alta metoda de a obtine
noi compusi derivati de o
anumita substanta este
simplificarea structurii ei.
Astfel se elimina unele
componente si se observa
modificarea activitatii
biologice.
Acest procedeu este
binevenit fiindca noii
compusi fiind cu o structura
mai simpla sunt mai usor de
sintetizat.

Simplificarea structurii
.Excluderea ciclului D
Ne da o serie de compusi, numiti
MORFINANI

Levorfanol Dextrorfan Levalorfan
(de 5 ori mai active ca MOrfina) (Stereo-izomerul levorfanolului (Antagonit)
Nu poseda actiune analgezica)
Simplificarea structurii
.Excluderea ciclului D
Concluzii:
Excluderea puntii oxigenice nu afecteaza
activitatea analgezica.
Modificarile structurale care afecteaza
activitatea morfinei actioneaza la fel si
asupra morfinanior (de ex:Alchilarea
azotului, adaugarea restului fenetil la Azot)
Morfinanii sunt mai active si cu actiune mai
prelungita decit morfina, insa si mai toxici.
Morfinanii sunt mai usor de sintetizat.

Simplificarea structurii
Excluderea ciclurilor C si D
A deschis o serie de compusi numiti
BENZOMORFANI

Fenazocina
(De 4 ori mai active ca Morfina)
Simplificarea structurii
Excluderea ciclurilor C si D
Bremazocina (de 20 de ori mai
active ca Morfina, are durata de actiune
mai lunga, mai putin provoaca
dependenta, mai putin inhiba
respiratia)
Metazocina (la fel de active ca
si Morfina, insa cu mai putine
efecte adverse.)

Simplificarea structurii
Excluderea ciclurilor C si D
Pentazocina ( 33% din
potenta Morfinei, durata mai
scurta de aciune, efecte adverse
mai usoare, este un agonist-
antagonist)
Concluzii:
Inelele C si D nu sunt esentiale pentru activitatea analgezica
Analgezia si dependenta nu se insotesc neaparat
Benzomorfanii sunt compusi clinic semnificativi, cu activitate
analgezica sporita, insa cu efecte adverse mai putin pronuntate.
Benzomorfanii sunt mai usor de sintetizat

Simplificarea structurii
Excluderea ciclurilor B , C si
D
Da o derie de compusi, numiti 4-phenilpiperidine

Actiunea analgeziva a acestor compusi a fost descoperita
accidental, initial acesti compusi se studiau pentru proprietati
spasmolitice.
Descoperirea actiunii analgezice a permis presupunerea ca
fenilpepiridinele sunt derivati de morfina.

Simplificarea structurii
Excluderea ciclurilor B , C si
D
Potenta analgezica
creste de 6 ori la
introducerea OH -
lui fenolic si
scimbarea gruparii
esterice in ceto.
Asefel se obtine :

Ketobemidon
Unul din cei mai
de success derivati
piperidinici este
Fentanilul.(de 100 de ori mai activi ca
Morfina, actioneaza mai rapid si are durata de actiune mai
scurta)

Simplificarea structurii
Excluderea ciclurilor B , C si
D
Concluzii
Inelul aromatic si azotul sunt esentiali
pentru activitatea analgezica, dar gruparea
OH fenolica nu.
Piperidinele pastreaza efectele adverse ale
morfinei,
Actioneaza mai repede si au durata de
actiune mai scurta.

Simplificarea structurii
Excluderea ciclurilor B, C, D
si E
Metadona
Metadona isi pastreaza activitatea analgetica comparativ cu cea a morfinei, insa si
efectele adverse specifice. Mai putin severe doar cel emetic si constipant.
Metadona poate fi administrate oral. Contine centru chiralic, activ fiind doar
enantiomerul R.
Se foloseste pentru tratarea narcomaniei morfinice si heroinice
Obtinerea noilor compusi
Rigidifierea
O alta metoda de obtinerea derivatilor clinic
semnificativi este rigidifierea moleculei.
Aceasta este legat cu faptul ca efectele adverse
sunt legate de interactiunea substantei cu anumiti
receptori nedoriti.
Aceasta interactiune este datorata faptului ca
molecula poate avea mai multe conformatii.
Se presupune ca conferirea moleculei unei
rigiditati sporite va micsora numarul posibilelor
conformatii si a interactiunilor substantei cu
receptorii nendoriti.
Obtinerea noilor compusi
Rigidifierea
In grupa derivatilor de morfina astfel de
compusi sunt ORIPAVINELE
Ele se obtin din Tebaina(alcaloid extras din
opium care el insusi nu are actiune
analgezica)
Interactiunea Tebainei cu Metil vinil cetona
( )

face molecula mai rigida
Ulterior se efectueaza diverse modificari in
vederea conferirii substantei activitatii
analgezice.
Tebaina
Obtinerea noilor compusi
Rigidifierea
Astfel s-au obtinut urmatorii compusi:

R2
R1
Obtinerea noilor compusi
Rigidifierea
R1 = CH3 ; R2 = Propil Etorfina (
Este forte hidrofoba, poseda afinitate
fata de receptorii analgezici, de 20 ori
mai mare ca Morfina, se foloseste ca
tranchilizant pentru sedarea animalelor
mari(elefanti))

R1 = R2 = CH3 Diprenorfina
(Antagonist foarte puternic, de 100 ori
mai puternic ca Nalorfina)
Obtinerea noilor compusi
Rigidifierea
R1 = R2 = t - butil
Buprenorfina ( Este foarte lipofila, e de
100 de ori mai activa ca morfina in
calitate de agonist . Foarte putin inhiba
respiratia, provoaca euforie si
dependenta. Se foloseste ca analgezic
si pentru tratarea narcomaniei heroinice
ca o alternativa mai inofensiva a
Metadonei)
Epilog
n rile dezvoltate n domeniul QSAR
cercetarile cres permanent - aplicarea
metodelor QSAR pentru a crea noi
compusi cu proprietati dorite poate
reduce semnificativ timpul i resursele i
permite sinteza mai orientata a
compusilor cu activitate dorita.

Sfirsit

Multumesc
pentru atentie