Curs I - 2014

FARMACOTOXICOLOGIA
GENERAL
Definiie

= ramur fundamental a farmacologiei, ce studiaz
efectele (reaciile) adverse produse de medicamente.

RA =OMS= sunt reaciile nedorite, duntoare, care
apar la dozele eficace terapeutic.

Cnd RA se manifest cu o anumit inciden i o
anumit gravitate, se poate vorbi de o adevrat
patologie medicamentoas (patologie iatrogen).

boli iatrogene (gr. iatros = medic; boli produse de
medic prin medicamente)
TIPURI DE REACII ADVERSE
Efecte secundare
Efecte toxice
Efecte cancerigene
Efecte mutagene
Intolerana
- congenital (idiosincrazie)
- dobndit (alergie)
Efecte imunosupresive

Tolerana
- Congenital
- Dobndit - acut (tahifilaxia)
- cronic (obinuina)


Dependena - psihic
- fizic
Toxicomanie
(toleran + dependen)

RA la ntreruperea brusc a
administrrii
- Efect rebound
- Sindrom de abstinen
- Insuficiena funcional
glandular

Efecte asupra reproducerii
Efecte adverse asupra
sugarului



1. EFECTE SECUNDARE

Exemple:


ATROPINA




PROPRANOLOL

= consecina ac. fdin secundare ale
medicamentelor;

aciuni care au n general poten <
ac. fdin. principal;

apar de obicei la limita superioar a
dozelor eficace folosite n terapie, dar
pot s aprea i la doze eficace medii


2. EFECTE TOXICE

Cardiovascular
SNC
Ficat
Rinichi
Tub digestiv
Ureche
Ochi
Snge
Muchi
Piele
= tulburri funcionale sau morfologice ale
diferitelor organe, care apar la o parte din
indivizii tratai i care sunt diferite de
efectele farmacodinamice ale med;

gravitatea variabil, de la uoare pn la
fatale;

pot s apara la nivelul tuturor esuturilor i
organelor.

2. EFECTE TOXICE (1)
Cardiovascular
SNC
Evenimente trombotice
(IMA, AVC) AINS
inh. COX
2
(coxibe -
PGI
2
)
Aritmii de tip torsada
vrfurilor risc inh.
CYP3A4
(fluoxetina, cimetidina)
Tulburri de memorie,
halucinaii, dezorientare
anticolinergice -vrstnici
Hepatic
Citoliz hepatic rifampicin,
HIN, paracetamol
Tromboz suprahepatic,
colestaz intrahepatic,
adenom contraceptive orale

2.EFECTE TOXICE (2)
Rinichi Tub digestiv
Nefropatii
aminoglicozide;
Cristalurie, cu iritaia
tubilor renali-
metaboliii acetilai ai
sulfamidelor
antimicrobiene, greu
solubili la pH-ul acid al
urinei
Vrsturi, diaree-prin iritaie
Ulcere, eroziuni i ulceraii
esofagiene bifosfonai
Snge
Aplazie medular i anemie
aplastic cloramfenicol
Hipercoagulabilitate
tromboze - contraceptive orale
Methemoglobinemie
paracetamol
Hemoliz anemie med.
oxidante

2.EFECTE TOXICE (3)
Ureche
Ochi
ototoxicitate -
aminoglicozide
cohlear (auz): kanamicina,
amikacina
vestibular (echilibru):
steptomicina, gentamicina
! Neomicina toxicitate
auditiv cea mai mare -
local
Depozite oculare, cu atrofiea
ireversibil a retinei
hidroxiclorochina
Glaucom cortizonic + cataract
aplicare topic
Muchi
Miopatii rabdomiolize
aminoglicozide, cortocosteroizi
statine fibrai

Piele
Erupii cutanate, prurit, eritem,
fotoreacii, tulburri pigmentare,
alopecie, dermatit exfoliativ,
necroliz epidermic toxic
(letal)

Prurit, erupie acneiform,
eritem nodos, porfirie, alopecie,
tulb. pigmentare de tip boal
Addison Contraceptive orale

Tulb. pigmentare de tip boal Addison
Eritem nodos
3. EFECTE CANCERIGENE
Constau n iniierea i dezvoltarea de celule canceroase
Laten foarte mare (20 30 de ani.) a fazei tumorale
Structuri chimice ce pot determina:
hidrocarburi policiclice (gudronul de crbune, fum de igar);
nitrozaminele (aprute de ex. prin transformarea
aminofenazonei, n prezena HC1, n stomac): aminofenazona
(amidopirina) cancer gastric
aflatoxinele produse de mucegaiuri;
hormonii estrogeni i antagonitii.
terapia estrogenic de substituie crete riscul de cancer de sn
i de endometru;
precauie indicaie strict pe baza raportului beneficiu/risc;
4. EFECTE MUTAGENE
Constau n alterarea mesajului genetic, cu modificarea
genotipului i apoi a fenotipului.
Agenii incriminai sunt:
fizici (radiaii);
chimici (substane mutagene).
- citostatice alchilante;
- toxicele fusului de diviziune celular
(colchicina, podofilotoxina);
- fungicide;
- epoxizi.
5. INTOLERANA
= rspunsul anormal cantitativ i/sau calitativ la un
medicament, deviat de la ac. fdin. a medicamentului,
ce apare numai la o parte din populaie.

Este de dou tipuri:
Congenital
- de specie
- de grup (idiosincrazie)
Dobndit (alergie)
A. INTOLERANA CONGENITAL DE GRUP.
IDIOSINCRAZIA
= deviaie de la rspunsul farmacodinamic normal al populaiei, la
un medicament.
cauza: anomalii enzimatice (enzimopatii) genetice;
apare la scurt timp dup nceperea tratamentului sau chiar la prima
doz;
Tipuri de idiosincrazie:
Idiosincraziile cu manifestri farmacodinamice Ftox.
= rspuns anormale calitativ
(RA diferite de RA obinuite produse de med.)
Idiosincraziile cu manifestri farmacocinetice
= rspuns anormale calitativ (funcie de tipul de metabolizator
rapid sau lent, pot avea urmtoarele consecine Fter.
ineficien terapeutic, la indivizii metabolizatori rapizi Ftox.
Cresc RA specifice ale medicamentului, la indivizii metabolizatori
leni).


Idiosincraziile cu manifestri
farmacodinamice




DEFICIENA DE
GLUCOZO-6-
FOSFAT-
DEHIDROGENAZ
ERITROCITAR
(G-6 PD);

Eritrocite (localizare); (reprezint o mutaie de aprare
fa de agentul malariei, n regiuni cu malaria endemic)
menine concentraia normal de glutation redus (GSH)
n eritrocite.
glutationul redus n eritrocite i rezistena eritrocitelor
fa de substanele oxidante, care vor produce hemoliz.
Exemple de medicamente ce produc hemoliz, n
deficien de G-6PD (favism):
Antimalaricele (chinin, clorochin, mepacrin, primachin);
Sulfonamide antimicrobiene (sulfacetamid, sulfizoxazol,
sulfametoxazol etc.);
Nitroderivai (nitrofurantoin).
Hemoliza poate fi:
redus, fr manifestri clinice;
semnificativ clinic (manifestat cu
anemie sever, iar n cazurile grave
i moarte).
Idiosincraziile cu manifestri
farmacodinamice




DEFICIENA DE UDP-
GLUCURONILTRANSFERAZ
(uridin-difosfat-glucuronat-
glucuroniltransferaz)

catalizeaz glucuronoconjugarea hepatic,
att pentru substanele endogene (bilirubina),
ct i pentru multe medicamente (ca de ex.
sulfamide, barbiturice, morfinomimetice,,
steroizi).
la indivizi cu deficit de enzim, diminueaz
metabolizarea bilirubinei cu
hiperbilirubinemie i apariia icterului, iar la
copii, prin concentrarea bilirubinei n SNC,
apare tabloul clinic al icterului nuclear.
S-a ncercat tratamentul icterului nuclear prin
administrarea de fenobarbital, ce stimuleaz
sinteza i activitatea enzimei prin fenomenul
de inducie enzimatic.

Idiosincraziile cu manifestri
farmacodinamice





DEFICIENA DE
NADH-
METHEMOGLOBIN-
REDUCTAZ
ERITROCITAR
Deficiena afecteaz reducerea
methemoglobinei la hemoglobina ( creterea
nivelelor de methemoglobin de 20 50 ori
peste normal).
Medicamentele puternic oxidante au ca efect
advers toxic producerea methemoglobinemiei,
manifestat prin dispnee i cianoz.

Exemple de medicamente methemoglobinizante:
derivaii de anilin analgezici-antipiretici
(fenacetin, paracetamol);
nitrii i nitrai antianginoi;
sulfonamide;
nitroderivai, cloramfenicol;
antimalarice (chinin, clorochin, primachin).

Idiosincraziile cu manifestri
farmacocinetice
deficien de
pseudocolinesteraz;







polimorfismul N-
acetiltransferazei;



Pseudocolinesteraza (butirilcolinesteraza) plasm,
metabolizeaz esteri ai colinei (succinilcolina -
suxametoniu);
deficit (Irak i Iran) - doze terapeutice de
SUXAMETONIU (curarizant) devin doze toxice i apare
apneea prelungit

=N-acetil-transferaze (hepatic, acetilare);
Variabilitate genetic n viteza de acetilare:
- acetilatori rapizi (20 i 60% la rasa alb i neagr; 90%
rasa galben (japonezi); 95 100%, eschimoii canadieni;
medicamente ineficiente la doze terapeutice
- acetilatori leni: RA la doze terapeutice
Ex: IZONIAZIDA, DAPSONA, PROCAINAMIDA,
SULFASALAZINA
Idiosincraziile cu manifestri
farmacocinetice



polimorfismul
oxidazelor
microzomale
=sistemele oxidazice microzomale hepatice dependente de
citocromul P 450;
Indivizii se impart n:
- oxidatori rapizi
- oxidatori intermediari;
- oxidatori leni

Ex: ANTICOAGULANTE ORALE
(accidente hemoragice leni);
HIPOGLICEMIANTE ORALE
(com hipoglicemic leni)
FENITOINA


B. INTOLERANA DOBNDIT
apare n timpul vieii; este temporar sau permanent.
=hipersensibilitate sau sensibilizare; alergie la medicamente
(mecanism imunologic).

Particularitate: Lipsa relaiei cantitative doz efect advers alergic
(doze mici, ineficiente terapeutic), deosebire fa de efectele
secudare i efectele toxice; titru ridicat de anticorpi;
Mecanismul apariiei: imuno-alergic 2 etape:
1. Substana alergizant (antigen =alergent) ia primul contact cu
organismul, cu formarea de anticorpi (Ig) i/sau sensibilizarea
limfocitelor T;
2. Contact ulterior al alergenului cu organismului sensibilizat
declanarea reaciei alergice.





Tipuri de antigenii
antigeni complei
antigeni incomplei (haptene).
macromolecule
le proteice sau
polizaharidice
peniciline (pe primul loc, ampicilina),
cefalosporine,
sulfamide,
derivai de pirazol
(noraminofenazona, fenilbutazona),
procaina,
acid acetilsalicilic,

Factorii favorizani ai apariiei alergiei la
medicamente
frecvena contactului
cu organismul.
reactivitatea
individual (mai
mare la femei, sau la
indivizii atopici);
calea de administrare
(mai frecvent la
aplicarea local, pe
piele i mucoase).


Atopia
=predispoziie genetic la reacii
alergice de tip I anafilactic


Sunt CI medicamente
alergizante, iar atunci cnd
sunt strict necesare,
administrarea se face cu mare
precauie, evitndu-se calea
cutanat i cile mucoase
(respiratorii, oculare).

Tipurile de RA alergice
Tipul de RA
alergic
Agentul Mecanism
Reacii imediate
Tip I - anafilactic



Tip II citotoxic

Tip III - mediat prin
complexe imune
Ig E reactiv



IgG,IgM

IgG,IgM
reacia antigen-IgE, la nivelul
mastocitelor sau bazofilelor, cu eliberare
de histamin i alte substane tisular
active
reacia ntre IgG i celulele sanguine
purttoare de antigen, cu efect citotoxic
complexele circulante antigen-IgG,
depuse n vasele mici, mediaz inflamaia
Reacii ntrziate
Tip IV
mediat celular
(tip tuberculin)
Limfocite T
sensibilizate
limfocitele T sensibilizate elibereaz
limfokine, ce mediaz infiltrate
monocelulare perivenulare
RA alergice de tip I anafilactic
Manifestri clinice Medicamente alergizante
oc anafilactic, edem
glotic,
edem Quincke,
astm bronic alergic,
conjunctivit i rinit
alergice,
erupii cutanate (prurit,
urticarie)
Peniciline (penicilina G
inj., ampicilina etc.)

cefalosporine,
substane iodate
radiografice de contrast,
anestezice locale i.v.
RA alergice de tip II citotoxic
Manifestri clinice Medicamente alergizante
Anemie hemolitic

Granulocitopenie



trombocitopenie
Sulfamide, peniciline

Sulfamide, peniciline,
pirazolone
noraminofenazona

sulfamide.
!!!Asocierea CI sinergism de potenare a acestor RA alergice
RA alergice de tip III mediate prin
complexe imune
Manifestri clinice Medicamente alergizante
Boala serului
Eozinofilie pulmonar
Vasculit,
Glomerulonefrit,
Artrit
Peniciline
sulfamide
RA alergice de tip III mediate prin
complexe imune
Manifestri clinice Medicamente alergizante
Boala serului
Eozinofilie pulmonar
Vasculit,
Glomerulonefrit,
Artrit
Peniciline
sulfamide
RA alergice de tip III mediate prin
complexe imune
Manifestri clinice Medicamente alergizante
Boala serului
Eozinofilie pulmonar
Vasculit,
Glomerulonefrit,
Artrit
Peniciline
sulfamide
RA alergice de tip IV mediate celular
Manifestri clinice Medicamente alergizante
Rejecia de organ
Test cutanat TBC
La nivel cutanat
dermatita de contact


Boli autoimune


Peniciline
sulfamide
Metode de investigare a sensibilizrii
la medicamente
1. Anamneza este cea mai bun metod i este fr risc
2. Teste in vitro
3. Teste cutanate (intradermoreacia) au valoare de
diagnostic limitat (nu ies pozitive n toate cazurile) i
prezint pericolul declanrii ocului alergic
medicamentos.
Simptome: bronhospasm, edem laringian, hTA colaps
(cu trus de urgen adrenalin hidrocortizon hemisuccinat).