BIOTRANSFORMAREA

MEDICAMENTELOR

PROF. MOGOS ANTONESCU
DAN
DEFINITIE
Biotransformarea (metabolismul)
medicamentelor definete, n general
transformrile chimice suferite de acestea n
organism sub aciunea enzimelor microzomiale
sau nemicrozomiale.
Efectul acestui proces const n principal n
reducerea liposolubilitii, respectiv modificarea
aciunii biologice a medicamentului.

Majoritatea medicamentelor se transform n unul
sau mai muli metabolii
Metaboliii pot fi: - inactivi (majoritatea);
- la fel de activi sau chiar mai
activi dect medicamentul;
- toxici (uneori).
! Observaie: unele medicamente devin biologic
active numai dup metabolizarea lor n
organism; aceste medicamente care nu au
activitate farmacologic dect prin metabolizare
se numesc: pro-medicamente (pro-drugs).

TIPURI DE METABOLITI

Medicament activ metabolit inactiv (majoritatea)
Medicament activ metabolit activ metabolit toxic
Codeina, Heroina Morfin
Fenacetina Paracetamol N-acetil-p-benzo-chinon-imina
Diazepam Nordiazepam Oxazepam
Medicament activ metabolit activ
Amitriptilina Nortriptilina
Propranolol 4-hidroxi-propranolol

Tipuri de metaboliti

Medicament inactiv (pro-medicament) metabolit activ

Ciclofosfamida 4-hidroxi-ciclofosfamida

Pivampicilina
Bacampicilina Ampicilina
Levodopa Dopamina
Enalapril Enalaprilat
Locul biotransformarii
Metabolizarea medicamentelor ar putea
avea loc virtual n orice esut al
organismului, dar cantitativ cele mai
importante sisteme enzimatice pentru
biotransformarea substanelor exogene
sunt localizate n ficat
Principalul loc al metabolizrii este n ficat,
n microzomii hepatic
Locul biotransformarii
FICAT Plamani
Rinichi
Sange
Mucoasa intestinala

Efectul primului pasaj hepatic

Medicamentele administrate oral ajung prin
vena port n ficat nainte de a ptrunde n
circulaia sistemic. Dac medicamentul
este metabolizat n proporie mare la nivel
hepatic => diminuarea aciunii
farmacologice. Acest metabolism este
cunoscut sub denumirea de efectul
primului pasaj sau metabolism presistemic
Exemple de medicamente care sufer o
eliminare presistemic semnificativ:

Acid acetil salicilic Nitroglicerina
Alprenolol Nortriptilina
Clorpromazina Petidina
Isosorbid dinitrat Propranolol
Levodopa Salbutamol
Metoprolol Verapamil
Morfina Xilina
Etapele biotransformrii medicamentelor

Biotransformarea medicamentelor n
metabolii mai puin polari (hidrosolubili)
cuprinde un numr important de reacii
biochimice.
Biotransformarea este catalizat de
enzime microzomiale (localizate mai ales n
ficat) sau nemicrozomiale (localizate n
plasm, ficat, etc.).

FAZA I
n prima faz au loc procese de: oxidare,
reducere i/sau hidroliz. Medicamentele
liposolubile se transform n compui mai
polari, mai hidrosolubili.

Oxidarea este considerata reacia
metabolic cea mai important.

FAZA II
n a II-a faz au loc procese de conjugare.
Reacia de conjugare implic cuplarea moleculei de M
sau a metabolitului su cu un substrat endogen (grupare
glucuronil, sulfat, metil, acetil) i formarea compusului
conjugat. Acesta este:
- metabolit inactiv (n general);
- mai hidrosolubil dect precursorul su;
- eliminat mai uor prin urin sau bil.
Glucoronoconjugarea este cea mai obinuit reacie
a fazei a II-a. Are loc n ficat, dar i n plmn sau
rinichi.

FACTORII CARE INFLUENTEAZA
BIOTRANSFORMAREA
MEDICAMENTELOR
a) Factorii de mediu;
b) Varsta;
c) Sexul;
d) Factorii genetici;
e) Starea fiziologica
particulara;
f) Starile patologice;
g) Asocierea
medicamentelor.
Asocierea medicamentelor
Inductia enzimatica => efectul farmacologic
al M;
Fenobarbital Rifampicina
Carbamazepina Diazepam
Fenitoina

Fenilbutazona
Inhibitie enzimatica => efectul farmacologic al M
Substante inhibitoare M cu metabolizare diminuata

Cloramfenicol Dicumarol, Tolbutamida
Izoniazida
Cimetidina Diazepam, Xilina, Teofilina

! Fenilbutazona
a) Factori de mediu

Exemplu:
- fumtorii metabolizeaz unele medicamente mai rapid dect nefumtorii
(prin fenomenul de inducie enzimatic)
b) Vrsta
Una dintre cele mai durabile axiome din farmacologie este afirmaia potrivit
creia vrstele extreme (nou-nscutul i respectiv vrstnicii) sunt cele mai
sensibile la aciunea medicamentelor.
Exemple:
- la nou-nscut echipamentul enzimatic este n general insuficient dezvoltat;
anumite procese de conjugare (glucoronoconjugarea) se realizeaz mai lent.
Au toxicitate crescut: Cloramfenicolul care nu se metabolizeaz i provoac
"sindromul gri", opiaceele. Nou - nscutul poate metaboliza unele
medicamente care traverseaz placenta (Fenitoina, Carbamazepina) ca i
adultul.
- vrstnicul: metabolizarea la vrstnic este modificat fa de adult i tnr att
prin reducerea activitii enzimelor hepatice, a masei ficatului ct i a perfuziei
sale sanguine.

C) sexul:

- diferene de metabolizare dependente de sex au fost
semnalate pentru: Propranolol, hormoni estrogeni,
benzodiazepine, salicilai (sunt datorate hormonilor
androgeni).
d) Factorii genetici
Influenez activitatea enzimelor metabolizante.
Exemplu: metabolizarea prin acetilare a izoniazidei este
sub control genetic. Exist:
- acetilatori leni care sunt expui riscului toxicitii
izoniazidei prin acumularea M;
- acetilatori rapizi la care dozele uzuale de izoniazid
pot deveni doze subterapeutice.

ELI MI NAREA
MEDI CAMENTELOR
Calea renala de eliminare a
medicamentelor
Principala cale de eliminare a M din organism
Depinde de:
starea functionala a rinichiului;
pH-ul urinar.
Eliminarea renala implica trei mecanisme:
1. Filtrarea glomerulara;
2. Reabsorbtia tubulara;
3. Secretia tubulara activa.
Modificarea eliminarii renale (E.R.):
a) E.R. poate fi accelerata in intoxicatii;
b) E.R. poate fi incetinita: in stari patologice
Factorii care influenteaza viteza de E.R.:
diureza, pH-ul urinar;
mecanismul de eliminare;
% de legare de proteinele plasmatice;
varsta;
starile patologice.

Caile extrarenale de eliminare a
medicamentelor
1. Eliminarea pe cale respiratorie;
2. Eliminarea pe cale cutanata;
3. Eliminarea pe cale digestiva:
a) prin secretia salivara;
b) prin mucoasa gastrica;
c) prin secretia biliara;
4. Eliminarea prin secretia lactata.

Eliminarea prin secretia biliara
Prin mecanism de transport activ
Se elimina:
numeroase M (cu GM > 300);
metabolitii glucuronoconjugati;
Antibiotice (Tetraciclina, Cloramfenicol,
Eritromicina, Rifampicina, Ampicilina);
Hormonii steroizi;
Citostatice;
Glicozizi cardiotonici
Eliminarea prin secretia biliara
Celulele hepatice poseda 3 sisteme transportoare;
Utilitatea farmacoterapeutica:

- colecistografia;
- utilizarea in infectii biliare a antibioticelor eliminate biliar(Ampicilina)

Aspecte particulare ale eliminarii M prin bila:
intarzierea eliminarii in insuficienta hepatica;
participarea la circuitul entero-hepatic

FICAT

VENA PORTA CAI BILIARE

INTESTIN DUODEN
Parametrii farmacocinetici si
importanta lor in practica
1. Concentratia plasmatica (C);
2. Biodisponibilitatea (Bd);
3. Timpul de injumatatire (t
1/2
);
4. Volumul aparent de distributie (Vd);
5. Clearance-ul medicamentului (Cl).

1. Concentratia plasmatica
Exprima direct disponibilul de M pentru
actiune
Permite calculul:

D incarcare = Vd x C;
D intretinere = Cl x C
2. Biodisponibilitatea
Este definita ca fiind viteza si cantitatea in care
SM dintr-un produs farmaceutic este absorbita
in circulatia sistemica.
Tipuri de biodisponibilitate:

Bd absoluta;
Bd relativa;
Bd relativa optimala
Biodisponibilitatea absoluta
Bd absoluta se poate aprecia in functie de:
Concentratia plasmatica a M:
Cpo
Bd% = x 100
Cpiv
Aria de sub curba concentratiilor plasmatice
functie de timp
ASCo
Bd% = x 100
ASCiv

Curba concentratie plasmatica - timp dupa administrarea
orala a unui medicament
Biodisponibilitatea relativa
Importanta: aprecierea bioechivalentei a doua
forme farmaceutice asemanatoare sau NU
Bioechivalenta medicamentoasa:
Bd (M1) = Bd (M2)
Importanta bioechivalentei: in cazul
substitutiei medicamentoase
Studiile de Bd:
Influenta alimentatiei;
Bioechivalenta mai multor preparate;
Interactiuni medicamentoase;
Existenta unui efect important al primului pasaj;
Influenta factorilor fiziologici sau fiziopatologici
asupra absorbtiei SM;
Evaluarea bioechivalentei a doua forme
farmaceutice.

3. Timpul de injumatatire
Se poate determina in doua moduri:
- grafic, din curba concentratiei plasmatice timp;
- Prin calcul cu formula

0,693 x Vd
t1/2 =
Cl
Importanta practica:
Calculul C plasmatica (platou) = 4 x t1/2

4. Volumul aparent de distributie
Este definit ca volumul total de lichid in care s-a
produs distributia M in organism.
Se calculeaza cu formula:
D (mg)
Vd = => Vd (l)
C(mg/l)
Importanta practica:
D incarcare = Vd x C
Clearance-ul plasmatic al M din formula t
1/2

5. Clearance-ul medicamentelor
Parametrul farmacocinetic calculat cu formula:
v v = viteza de epurare a M
Cl =
c c = concentratia M in lichidul biologic
Poate fi definit:
Clearance-ul plasmatic;
Clearance-ul unui organ (renal, hepatic,al altor
organe);
Clearance-ul sistemic total.

Clearance-ul plasmatic
Reprezinta volumul de plasma epurat de M in
unitatea de timp (ml/minut).
Se calculeaza cu formula:
Clp = Ke x Vd
Importanta practica:
- Calculul dozei de intretinere a M.

Clearance-ul unui organ

Depinde de clearance-ul intrinsec al unui organ
(rinichi, ficat);
Daca clearance-ul intrinsec este >> decat
perfuzia cu sange a organului => epurarea
depinde de fluxul sanguin care trece prin
organul respectiv
Clearance-ul sistemic total
Reprezinta suma clearanceurilor organelor
implicate in epurarea medicamentelor:
Clt = Cl renal + Cl hepatic + Cl altor organe