1. Introducere Vasculitele reprezint un grup de boli caracterizate printr-o afectare inflamatorie a peretelui vascular. Calibrul vaselor afectate i mecanismele patogenice implicate sunt variabile. Unele vasculite sunt denumite necrozante, ceea ce semnific prezena unei necroze fibrinoide la nivelul mediei arterelor, asociat cu inflamaie (infiltrate cu celule inflamatorii) intimal i adventicial. Alte vasculite se caracterizeaz prin infiltrate cu celule gigante i distrucia limitantei elastice interne, fr necroz fibrinoid. n sfrit, alte vasculite sunt denumite leucocitoclazice, caracterizate printr-un infiltrat perivascular cu neutrofile, fr necroz fibrinoid i fr celule gigante.
2. Clasificare (Chapel Hill, 1993): (1) Vasculite ale vaselor mari Arterita temporal cu celule gigante. Arterit granulomatoas a aortei i a ramurilor ei principale. Afecteaz preponderent ramurile extracraniene ale carotidei i, n special, artera temporal. Survine dup vrsta de 50 de ani. Se asociaz cu polimialgia reumatic. Arterita Takayasu. Inflamaie granulomatoas a aortei i a ramurilor ei principale. Survine, de obicei, nainte de vrsta de 50 de ani. (2) Vasculite ale vaselor medii Poliarterita nodoas. Inflamaie necrozant a arterelor de calibru mediu i mic, fr afectare glomerular, fr afectarea inflamatorie a arteriolelor, a capilarelor i a venulelor. Boala Kawasaki. Arterit a arterelor de calibru mare, mediu i mic, asociat unui sindrom limfo-cutaneo-mucos. Atingerea coronarelor este frecvent. Apare de obicei la copii. (3) Vasculite ale vaselor mici Granulomatoza Wegener. Inflamaie granulomatoas a tractului respirator asociat cu vasculit necrozant a vaselor de calibru mic i mediu. Glomerulonefrita necrozant este frecvent. M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 2 Sindromul Churg-Strauss. Inflamaie granulomatoas cu eozinofile a arborelui respirator asociat cu vasculit necrozant a vaselor de calibru mediu i mic, astm si eozinofilie sangvin. Poliangeita microscopic. Inflamaie necrozant pauci-imun a vaselor de calibru mic. Glomerulonefrita necrozant este foarte frecvent. Capilarita pulmonar este, de asemenea, frecvent. Purpura Henoch-Schonlein. Vasculit cu depozite de IgA ce afecteaz vasele mici. Tipic, afecteaz pielea, articulaiile, intestinul i glomerulii. Vasculita din crioglobulinemia esenial. Vasculit cu depozite de crioglobuline, asociat cu crioglobulinemie. Afectare cutanat i glomerular frecvent. Angeita leucocitoclazic cutanat. Angeit cutanat izolat. Fr glomerulonefrit sau vasculit sistemic.
Termenul de calibru mare corespunde aortei i ramurilor mari ale acesteia. Vasele de calibru mediu sunt principalele artere viscerale: renale, hepatice, coronare i mezenterice. Vasele de calibru mic sunt venulele, capilarele, arteriolele i arterele intraparenchimatoase distale ce se continu cu arteriolele. Unele vasculite ale vaselor mari pot afecta i vase de calibru mediu, dar vasculitele vaselor medii nu trebuie s afecteze vase mai mici dect arterele.
I. POLIARTERITA NODOAS (PAN)
1. Definiie: Vasculit sistemic necrozant, ce afecteaz arterele de calibru mediu i mic.
2. Epidemiologie: Incidena anual este de 5-10 cazuri / 100.000 loc. Afecteaz n mod egal ambele sexe. Vrsta de predilecie: 40-60 ani.
M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 3 3. Etiologie: PAN poate fi: Primitiv (majoritatea cazurilor); Secundar: o VHB (10-30% din toate cazurile de PAN); o Alte virusuri (rar): HIV, CMV, parvovirus B19, HTLV1, VHC, herpes virusuri; o Hemopatii: leucemia cu tricholeucocite, sindroame mielodisplazice (leucemia mielo-monocitar cronic, anemia refractar); o Neoplazii (?).
4. Patogeneza PAN este neclar. Ar putea fi implicai mai muli factori: Depozite de complexe imune Ag-Ac au fost evideniate, uneori, la nivelul arterelor (de exemplu, n PAN secundar hepatitei cu VHB, aceste complexe conin AgHBs). Complexele imune activeaz complementul, care, la rndul su, stimuleaz migrarea i activarea neutrofilelor. ANCA (p-ANCA sau c-ANCA) se ntlnesc rar (<5%). Unii autori consider c, de fapt, n aceste cazuri, nu este vorba de PAN, ci de poliangeit microscopic (PAM) i c prezena ANCA ar trebui s fie un criteriu de excludere a PAN. Ac anti-celule endoteliale (AACE) au fost implicai n patogeneza PAN, dar Ag specific de pe celulele endoteliale nu este cunoscut. Mai mult, AACE nu sunt specifici PAN, putnd fi ntlnii i n alte tipuri de vasculite. Citokine. n PAN au fost descrise nivele serice crescute ale unor citokine pro- inflamatorii, precum IFN- i IL-2 (i, mai puin, TNF- i IL-1-). Limfocitele T (n special CD8+) i macrofagele se ntlnesc frecvent la examenul microscopic al leziunilor vasculare, uneori fiind predominante.
5. Anatomie patologic Leziunea histologic elementar caracteristic PAN este o vasculit necrozant ce intereseaz arterele de calibru mediu i mic, mai rar arteriolele i foarte rar venulele. Poate fi afectat orice arter (cu excepia aortei i a arterelor pulmonare), dar cel mai frecvent sunt implicate arterele musculare i ale nervilor periferici. M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 4 Leziunile vasculare sunt segmentare, astfel nct zone afectate alterneaz cu zone sntoase, de-a lungul aceleiai artere. Leziunile evolueaz n dou stadii: Stadiul inflamator (acut) se caracterizeaz printr-un infiltrat celular polimorf n peretele arterial (n special polinucleare neutrofile, dar i limfocite T CD8+, macrofage i eozinofile), asociat cu necroza fibrinoid a mediei. Fibrinoidul (un material proteic omogen, eozinofil, cu aspect asemntor fibrinei) invadeaz structurile elastice, mai ales limitanta elastic intern. Leziunile inflamatorii se pot complica cu anevrisme i tromboze. n imunofluorescen (IF) se observ, uneori, depozite de Ig i complexe imune. Stadiul fibros (cronic), n care are loc reparaia cicatricial a leziunilor, se caracterizeaz printr-o endarterit fibroas, care poate determina ocluzii vasculare. Anevrismele, de obicei, regreseaz n acest stadiu. O trstur specific PAN este coexistena leziunilor de vrste diferite (acute i cronice) n teritorii nvecinate i, uneori, chiar suprapuse n acelai teritoriu.
6. Manifestri clinice Debutul este brusc, cu alterarea strii generale, dureri articulare i musculare sau neuropatie (mononevrit), uneori debut visceral, afectnd inial un singur organ (rinichi, tub digestiv), dup care manifestrile se extind rapid la alte organe i sisteme; Semne generale: febr, scdere ponderal (adesea sever, ca urmare a topirii maselor musculare); Afectare muscular: mialgii intense, astenie muscular (preteaz la confuzie cu polimiozita, dar CPK este, de obicei, n limite normale), amiotrofii; Neuropatie periferic: mononevrit multipl, asimetric, senzitivo-motorie, predominant la membrele inferioare (sciatic popliteu extern i intern), dar poate afecta i membrele superioare (radial, cubital) i, excepional, nervii cranieni; se manifest prin parestezii i dureri, ce preced parezele; n prezena unei nevrite, debutul brusc i edemul distal sunt sugestive pentru PAN; M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 5 Afectare articular: artralgii, n special la articulaiile mari ale membrelor inferioare (genunchi, glezne); centurile sunt respectate; mai rar, apar artrite, asimetrice i neerozive; Afectare cutanat: purpur, livedo, urticarie, noduli subcutanai pe traiectele arterelor dermice i hipodermice (de 0,5-2 cm, ce apar i dispar rapid, se ntlnesc rar, dar sunt foarte caracteristici), fenomen Raynaud, gangrene digitale; Afectare renal: HTA renovascular, infarcte renale, insuficien renal; Afectare digestiv: dureri abdominale, enterit ischemic (colonul i stomacul sunt mult mai rar afectate), hemoragii i perforaii intestinale, pancreatit, colecistit, apendicit; Afectare cardiovascular: HTA (40% din cazuri, de obicei moderat, rar HTA malign), miocardit (manifestat prin cardiomegalie, tahicardie, sufluri, tulburri de ritm i de conducere sau insuficien cardiac), coronarit; pericardita este foarte rar, iar afectarea endocardului nu se ntlnete niciodat n PAN; Altele (rare): orhit, afectare ocular, SNC. Spre deosebire de alte vasculite sistemice, afectarea pulmonar este excepional n PAN.
7. Explorri paraclinice Sdr. inflamator nespecific: VSH, proteina C reactiv (CRP), leucocitoz cu neutrofilie, uneori eozinofilie, anemie inflamatorie. Ag HBs trebuie cutat sistematic. ANCA se ntlnesc rar; dup unii autori, nu sunt caracteristici PAN i reprezint un criteriu de diagnostic diferenial PAN vs PAM. EMG evideniaz o afectare de tip axonal, predominant la membrele inferioare, cu diminuarea potenialelor de aciune senzitive i motorii, dar cu vitez de conducere nervoas normal sau uor sczut. Arteriografia celio-mezenteric i renal evideniaz stenoze, microanevrisme (de 1-5 cm, cu risc de ruptur i hemoragii) sau ocluzii arteriale (asociate cu infarcte, n special renale). M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 6 Ex. histologic este singurul ce permite diagnosticul de certitudine, dar nu este indispensabil. Biopsii: muscular, nerv crural, renal, testicular. PBR are risc hemoragic dac exist microanevrisme.
8. Criterii de diagnostic (American College of Rheumatology, 1990): 1. Scdere ponderal 4 kg, fr legtur cu modificarea dietei sau ali factori 2. Livedo reticularis pe membre sau trunchi 3. Dureri testiculare, spontane sau la palpare, n absena unei cauze infecioase sau traumatice 4. Mialgii difuze (exceptnd centurile), astenie muscular, dureri ale membrelor inferioare 5. Mono- sau polineuropatie 6. HTA, cu TAD >90 mm Hg 7. Retenie azotat, n absena deshidratrii sau obstruciei 8. VHB AgHBs sau AcHBs n ser 9. Anomalii arteriografice: anevrisme sau ocluzii ale arterelor viscerale, n absena aterosclerozei, a fibrodisplaziei sau a altor cauze neinflamatorii 10. Biopsia arterial a unei artere de calibru mediu/mic infiltrat inflamator cu polinucleare/mononucleare Diagnosticul de PAN necesit prezena a cel puin 3 din aceste 10 criterii (sensibilitate i specificitate > 80%). M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 7
9. Evoluie. Complicaii. Prognostic n cazurile la care se obine remisiune, recderile sunt rare (< 20%). Decesul poate surveni precoce (n primele luni), n formele severe de PAN, cu afectare multivisceral, sau tardiv, cel mai frecvent ca urmare a afectrii tractului digestiv. O alt cauz important de deces o constituie complicaiile infecioase secundare tratamentului imunosupresiv (septicemii, infecii virale, pneumonie cu Pneumocystis carinii).
Criterii de gravitate: scorul FFS (five factor score): 1. Proteinurie >1 g/24 h 2. Creatinina seric > 1,5 mg/dl 3. Cardiomiopatie 4. Afectare digestiv sever 5. Afectare SNC Mortalitatea la 5 ani este de 12% n absena oricrui criteriu de gravitate, dar crete la 26% n prezena unui singur criteriu i la 46% dac sunt prezente dou sau mai multe criterii de gravitate. Acest scor prognostic este aplicabil i n cazul PAM i al sindromului Churg-Strauss.
10. Tratament a) PAN non-asociat cu VHB Strategia terapeutic depinde de gravitatea bolii, definit prin scorul FFS. Baza tratamentului rmne corticoterapia, asociat uneori cu alte imunosupresoare. Corticoterapia, introdus n tratamentul PAN n anii 1950, a determinat creterea supravieuirii la 5 ani de la 10% la 50%. Adugarea citostaticelor (ciclofosfamida) a dus rata de supravieuire la peste 80%. Frecvena redus a recderilor n PAN permite administrarea tratamentului imunosupresor pe perioade mai scurte (12 luni) dect n alte vasculite sistemice. Corticoterapia este esenial. Este indicat pe o durat de aproximativ 12 luni, cu excepia cazurilor asociate cu VHB, n care este limitat la doar cteva zile. Tratamentul M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 8 de inducie implic, de regul, metilprednisolon I.V. 15 mg/kg/zi (perfuzat n 60 min.) 1-3 zile, mai ales n formele cu afectarea organelor vitale sau cu polinevrit extensiv. Corticoterapia oral (prednison) se administreaz n doz de 1 mg/kg/zi, n priz unic, matinal. Dup obinerea remisiunii clinice i biologice (normalizarea sindromului inflamator), de obicei dup circa o lun, se poate ncepe reducerea treptat a dozelor, de exemplu astfel: 1 mg/kg/zi 1 lun scade cu 2,5 mg la 10 zile 1 lun scade cu 2,5 mg la 7 zile pn la 0,5 mg/kg/zi meninerea dozei 3 sptmni scade cu 2,5 mg la 7 zile pn la 20 mg/zi scade cu 1 mg la 7-14 zile pn la 10 mg/zi meninerea dozei 3 sptmni scade cu 1 mg pe lun pn la sevraj complet. Dac se folosete simultan ciclofosfamid, reducerea dozei de prednison trebuie s fie mai rapid. Ciclofosfamida se asociaz corticoterapiei doar n formele cu localizri viscerale i prognostic sever (scor FFS 1). Se administreaz fie P.O. 2 mg/kg/zi, fie (de preferin) I.V., n bolusuri intermitente. Dozele, frecvena bolusurilor i numrul total al acestora se ajusteaz n funcie starea pacientului, de funcia renal, de hemoleucogram i de rspunsul anterior la ciclofosfamid. Astfel, dozele iniiale pot varia ntre 0,5 g i 2,5 g, administrate la intervale de 1-4 sptmni. Un protocol uzual recomand 0,6 g/m 2
I.V. lunar, timp de 1 an. n cazul eecului sau recderilor precoce (n primele 6 luni), se recomand nlocuirea bolusurilor I.V. cu regimul oral, zilnic. Durata total a tratamentului cu prednison +ciclofosfamid nu trebuie s depeasc 12 luni. Alte imunosupresoare (azatioprina, metotrexatul etc) nu pot fi recomandate, n absena unor studii prospective randomizate. Plasmafereza poate fi util n PAN refractare la tratamentul convenional. Tratamentele complementare cuprind, de la caz la caz: profilaxia pneumocistozei (de obicei, cu trimetoprim/sulfametoxazol, 160/800 mg 3/sptmn), antalgice, IECA n HTA reno-vascular, nutriie parenteral (n cazurile cu afectare digestiv sever i M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 9 malnutriie rapid progresiv), prevenirea i combaterea efectelor adverse ale tratamentului imunosupresor, prevenirea i tratarea sechelelor neuro-musculare.
b) PAN asociat cu VHB Tratamentul corticoid i imunosupresor prelungit este contraindicat n aceste cazuri, deoarece favorizeaz persistena i replicarea viral i evoluia hepatitei ctre ciroz. Terapia de baz const n antivirale (interferon alfa-2b, lamivudin) i, uneori, plasmaferez. O cur scurt cu corticoizi poate fi indicat iniial, pentru controlul manifestrilor acute, severe ale PAN, urmat de sevraj brusc.
II. VASCULITELE NECROZANTE PAUCI-IMUNE (ASOCIATE CU ANCA)
Auto-Ac anti-constitueni citoplasmatici ai neutrofilelor (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA) au fost descrii pentru prima dat la nceputul anilor 1980. Ulterior, a fost stabilit relaia dintre aceti auto-Ac i vasculitele necrozante pauci- imune ale vaselor mici. Pe baza distribuiei intracelulare a acestor Ac, evideniate prin IF, se disting dou tipuri: c-ANCA =ANCA cu fluorescen citoplasmatic difuz, care au, de obicei specificitate anti-proteinaz 3 (PR3); p-ANCA = ANCA cu fluorescen perinuclear, care, de regul, sunt Ac anti- mieloperoxidaz (MPO). Dei exist unele suprapuneri, ANCA anti-PR3 se asociaz n special cu granulomatoza Wegener, iar ANCA anti-MPO cu poliangeita microscopic. n anumite condiii, MPO i PR3 sunt expuse pe suprafaa neutrofilelor, determinnd apariia ANCA. Interaciunea Ag-Ac induce activarea neutrofilelor, cu eliberarea de enzime lizozomale i specii reactive ale oxigenului, ce lezeaz endoteliul vascular. Rolul direct al ANCA n patogeneza vasculitelor necrozante i al glomerulonefritelor rapid progresive este susinut de studii experimentale pentru ANCA M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 10 anti-MPO, dar este mai puin clar pentru ANCA anti-PR3. Se presupune c n granulomatoza Wegener sunt implicate i limfocitele T.
A. POLIANGEITA MICROSCOPIC (PAM)
1. Definiie Vasculit necrozant sistemic non-granulomatoas, asociat cu ANCA, ce afecteaz vasele mici (arteriole, capilare, venule). Se ntlnete mai frecvent la sexul masculin (B/F =1,5/1), de obicei n jurul vrstei de 50 ani.
2. Manifestri clinice Debutul poate fi insidios, cu artralgii sau hemoptizii, ce pot preceda cu cteva luni apariia manifestrilor sistemice; Semne generale: febr, alterarea strii generale; Afectarea renal este cvasi-constant i se caracterizeaz printr-o glomerulonefrit rapid progresiv (GNRP), cu proteinurie, hematurie, cilindrurie. Insuficiena renal este prezent de la nceput la majoritatea pacienilor i se agraveaz rapid, n absena tratamentului; Afectarea ureteral const n stenoze ureterale inferioare sau, mai rar, la nivelul jonciunii pielo-ureterale, uni- sau bilaterale. Se datoreaz unei vasculite ale pereilor ureterali sau ale grsimii peri-ureterale. Se manifest prin dureri abdominale i/sau anurie, cnd sunt bilaterale. Uneori pot fi asimptomatice, ducnd la insuficien renal obstructiv. Diagnosticul se pune prin urografie I.V., echografie sau RMN; Afectarea pulmonar se traduce prin hemoragii alveolare, manifestate prin hemoptizii, dispnee i anemie. Se datoreaz unei vasculite a arterelor bronice sau unei capilarite pulmonare. Tardiv, se complic cu fibroz pulmonar. Asocierea GNRP + hemoragii alveolare constituie sindromul pulmo-renal, ntlnit mai frecvent n sindromul Goodpasture, cu care trebuie fcut diagnosticul diferenial; M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 11 Alte manifestri: artralgii, mialgii, purpur, afectare digestiv (dureri abdominale, diaree, hemoragii digestive), ORL (dureri faringiene, ulceraii bucale, epistaxis, sinuzit), ocular (episclerit), neurologic (periferic, SNC), cardiac (pericardit, miocardit).
3. Explorri paraclinice Sindrom inflamator: VSH i CRP crescute, anemie normocrom, normocitar; uneori, eozinofilie (14%); Complementul seric este normal. Uneori, se pot ntlni factor reumatoid (40- 50%) sau Ac anti-nucleari (20-30%); Afectarea renal se manifest prin proteinurie, hematurie, insuficien renal; ANCA (75%), de tip p-ANCA, anti-MPO (60%), mai rar c-ANCA, anti-PR3 (15%). Prezena p-ANCA de tip anti-MPO are o sensibilitate de 85% i o specificitate de 98% pentru diagnostic. De asemenea, monitorizarea titrului ANCA este important pentru prognostic: ascensiunea acestuia precede recderile, iar persistena unui titru crescut ntr-o perioad de remisiune indic risc mare de recdere, n vreme ce absena ANCA se asociaz cu un risc mic de recdere; Puncia-biopsie renal relev o GN necrozant i trombotic, asociat cu proliferare extracapilar (crescents), fr depozite imune semnificative n IF (GN pauci- imun).
4. Evoluie. Prognostic Recderile sunt frecvente (30-40%) n PAM, survenind, n medie, la doi ani de la diagnostic. Acestea pot fi diferite de episodul iniial, cu afectarea unui nou organ. Totui, majoritatea recderilor sunt minore, manifestate doar prin artrit sau/i erupii cutanate. Decesul poate surveni precoce, ca urmare a afectrii unor organe vitale n cadrul vasculitei (insuficien renal, hemoragii alveolare) sau tardiv, ca urmare a unei complicaii iatrogene, n special infecii (septicemii, infecii virale, pneumonii cu Pneumocystis). Prognosticul poate fi estimat prin scorul FFS (vezi mai sus, la PAN). M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 12
B. GRANULOMATOZA WEGENER (GW)
1. Definiie Vasculit necrozant asociat cu ANCA, ce intereseaz vasele de calibru mic (arteriole, venule, capilare), caracterizat prin inflamaie a peretelui vascular i granulomatoz peri- i extravascular. Clinic, se manifest, n principal, prin afectare ORL, pulmonar i renal. Cauza este necunoscut (s-a sugerat implicarea unor Ag inhalate).
2. Epidemiologie GW este o boal rar (prevalena = 3 cazuri/100.000 loc.). Poate apare la orice vrst, dar, cel mai adesea, ntre 40-45 ani. Raportul pe sexe, B/F = 1,5/1.
3. Anatomie patologic GW afecteaz vasele de calibru mic sau, mai rar, mediu. Afectarea vascular se asociaz cu o necroz ischemic n hart geografic, ce se traduce prin formarea de abcese amicrobiene i granuloame polimorfe, constituite din polinucleare, limfocite i celule gigante multinucleate.
4. Manifestri clinice Debutul este, de obicei, prin afectare ORL sau pulmonar pseudo-infecioas, cu agravare progresiv, rezistent la antibiotice i alterare progresiv a strii generale; Afectarea ORL: obstrucie nazal, rinoree cronic, cu cruste i hemoragii; ulceraii nazale, faringiene i bucale; sinuzit frontal, etmoidal i sfenoidal (de la o form banal la una extensiv, cu distrucie osoas); perforaia septului nazal; leziuni traheale, stenoz sub-glotic; hiperplazie gingival; otalgii, otoree, otit mucoas/seroas; Afectarea pulmonar: tuse, dispnee, hemoptizii; noduli i infiltrate pulmonare adesea excavate, multiple, bilaterale; epanamente pleurale; hemoragii alveolare; stenoze bronice; M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 13 Afectarea renal: hematurie, proteinurie, insuficien renal rapid progresiv; Afectarea ocular: episclerit, keratit, conjunctivit, uveit, nevrit optic, vasculit retinian, pseudotumor orbitar prin granulom periocular, exoftalmie unilateral; Afectarea cutanat: purpur vascular, ulceraii, noduli subcutanai, livedo, papule, vezicule, necroze cutanate secundare trombozelor vasculare. Biopsia din piele: vasculit leucocitoclazic. Biopsia din noduli: granulom; Afectarea neurologic: Periferic: multinevrit, polinevrit, invadarea nervilor cranieni de ctre un granulom. Central: hemoragii cerebro-meningee, AVC ischemice, tromboflebite; Afectarea articular: artralgii/poliartrit neeroziv i nedeformant, afectnd articulaiile mici i mari; Afectarea cardiac: pericardit acut sau cronic, necroz miocardic, tulburri de ritm sau de conducere; Altele: stenoze ureterale, orhit, prostatit, epididimit, ulceraii rectale, colice sau intestinale, hemoragii i perforaii digestive, miozit.
5. Explorri paraclinice Sdr. inflamator, leucocitoz, anemie inflamatorie; Sdr. nefritic: proteinurie, hematurie; ANCA, de obicei de tip c-ANCA, cu specificitate anti-PR3, sunt prezeni n > 80% din formele sistemice i n 50% din formele localizate (ORL). Reprezint un element-cheie pentru diagnostic i supravegherea evoluiei. Ca i n PAM, creterea titrului seric al ANCA precede recderile, iar persistena unui titru crescut ntr-o perioad de remisiune indic risc mare de recdere. Dimpotriv, negativarea ANCA se asociaz cu un risc mic de recdere (fr a-l exclude complet); Ex. histologic este singurul care permite diagnosticul de certitudine, fr a fi indispensabil. Biopsiile se practic n zonele afectate cele mai accesibile: de la caz la caz, pulmonar (nodul, parenchim), nazo-sinusal, renal sau neuro-muscular. Biopsia renal evideniaz o GN crescentic (extracapilar) i este important nu numai pentru M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 14 diagnostic, dar i pentru precizarea extinderii leziunilor i a caracterului acestora (acute, inflamatorii sau cronice, fibroase).
6. Criterii de diagnostic (American College of Rheumatology, 1990): 1. Inflamaie oral sau nazal: ulceraii bucale sau secreie nazal sanguinolent sau purulent; 2. Anomalii radiologice pulmonare: noduli, infiltrate, caverne; 3. Anomalii urinare: hematurie microscopic, cilindri hematici; 4. Inflamaie granulomatoas la biopsie: granuloame vasculare, perivasculare sau extravasculare. Prezena a dou din aceste patru criterii permite diagnosticul de GW (cu o sensibilitate de 88% i o specificitate de 92%).
7. Evoluie. Prognostic Netratat, GW duce la exitus n cteva luni. Sub tratament imunosupresor, supravieuirea la 1 an este > 80%. Recderile sunt mai frecvente dect n PAM (50%), uneori tardive. La pacienii tratai cu imunosupresoare pot surveni complicaii iatrogene, n special infecii i depresie medular. Grupul European pentru Studiul Vasculitelor (EUVAS) recomand folosirea unui sistem de scor prognostic, denumit Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS). Acesta presupune evaluarea semnelor de activitate ale bolii Wegener la nivelul a nou aparate i sisteme: Semne generale: mialgii, artralgii/artrit, febr 38, scdere ponderal 2 kg; Semne cutanate: infarcte, purpur, ulcer, gangren, alte semne de vasculit cutanat; Semne mucoase i oculare: ulcere/granuloame orale, ulcere genitale, inflamaia anexelor, proptosis, episclerit, conjunctivit/blefarit/keratit, tulburri vizuale, pierderea brusc avederii, uveit, vasculit/tromboze/exsudate retiniene, hemoragii retiniene; Semne ORL: secreie nazal sangvinolent/cruste/ulcere/granuloame nazale, afectarea sinusurilor paranazale, stenoz subglotic, surditate de conducie, surditate sensorineural; Semne pulmonare: wheezing, noduli/caverne, revrsate pleurale, infiltrate, afectare endobronic, hemoptizii masive/hemoragii alveolare, insuficien respiratorie; M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 15 Semne cardiovasculare: absena unor pulsuri periferice, valvulopatie, pericardit, angin pectoral, cardiomiopatie, insuficien cardiac; Semne abdominale: peritonit, diaree sangvinolent, dureri abdominale ischemice; Semne renale: HTA, proteinurie 1+, hematurie 10 H/HPF, creatininemie >125 250 500 mol/l, creterea creatininemiei cu > 30%, scderea Ccr cu > 25%; Semne neurologice: cefalee, meningit, sindrom confuzional organic, convulsii, AVC, leziuni cordonale, pareze craniene, neuropatie senzorial periferic, mononeuritis multiplex.
C. SINDROMUL CHURG-STRAUSS (SCS)
1. Definiie: Inflamaie granulomatoas cu eozinofile a arborelui respirator asociat cu vasculit necrozant a vaselor de calibru mediu i mic, astm si eozinofilie sangvin.
2. Epidemiologie: SCS este o boal rar (incidena anual este < 1 caz/100.000 loc.). Survine cu maximum de frecven ntre 30 50 ani, avnd distribuie egal pe sexe.
3. Etiopatogenie. Cauza bolii este necunoscut. Au fost incriminate, ca i n GW, anumite Ag exogene inhalate. La pacienii cu SCS se pot evidenia antecedente alergice personale (64%) sau familiale (25%). Se asociaz adesea cu ANCA, de obicei de tip p-ANCA (anti- MPO).
4. Anatomie patologic. n SCS se pot ntlni trei tipuri de leziuni elementare, care sunt ns rareori prezente simultan: vasculit necrozant a arterelor i venelor de calibru mic, cu leziuni segmentare i infiltrat bogat n eozinofile; un infiltrat tisular cu eozinofile; M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 16 granuloame extravasculare, constituite dintr-un centru necrotic i o coroan de celule epitelioide.
5. Manifestri clinice: Boala evolueaz, de obicei, n trei faze: 1. Iniial, pacientul prezint un astm bronic i alte manifestri alergice. 2. n a doua etap, apar eozinofilia i infiltratele pulmonare. 3. n sfrit (uneori dup mai muli ani de la apariia astmului), se instaleaz manifestrile sistemice ale SCS. Semne generale: febr, alterarea strii generale; Manifestri pulmonare: Astmul debuteaz n jurul vrstei de 40 ani, este adesea sever, necesitnd corticoterapie inhalatorie sau sistemic i precede cu circa 10 ani apariia vasculitei. Hemoragiile alveolare se datoreaz capilaritei pulmonare i se manifest prin hemoptizii, infiltrate pulmonare i anemie; uneori diagnosticul necesit CT sau lavaj bronho-alveolar. Revrsate pleurale se ntlnesc n 20-30% din cazuri, uni- sau bilaterale, cu caractere de exsudat i citologie foarte bogat n eozinofile (> 80%), iar biopsia pleural poate evidenia vasculit. Opacitile pulmonare apar n 30-70% din cazuri, sunt uni- sau bilaterale, labile i migratorii; se datoreaz unor infiltrate cu eozinofile sau, mult mai rar, unor hemoragii alveolare; Manifestri neurologice. Neuropatia periferic afecteaz 50-75% dintre pacieni. Se manifest prin dureri cu caracter de arsur sau parestezii, care preced tulburrile senzitive i/sau motorii. Multinevrita afecteaz n special membrele inferioare, i mai ales nervul sciatic popliteu extern. Mai rar sunt implicai nervii membrelor superioare i nervii cranieni. Afectarea SNC se ntlnete mult mai rar (8%), n cadrul unei vasculite cerebrale: accidente vasculare, hemoragii cerebrale sau meningeale, tulburri cognitive, epilepsie. Examenul diagnostic de elecie este RMN, ce evideniaz zone de hipersemnal corticale i subcorticale; Manifestri cutanate sunt prezente n 40-70% i se datoreaz vasculitei sau granuloamelor cutanate: purpur, noduli (localizai la degete, cap, coate), sindrom Raynaud, urticarie, livedo reticularis, gangrene digitale; M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 17 Manifestri gastro-intestinale apar la 30% dintre pacieni, sub form de: dureri abdominale, greuri, vrsturi, diaree, steatoree, melen, perforaii digestive, ulcere duodenale i jejunale multiple. Substratul anatomic este reprezentat de vasculit sau/i de granuloamele mucoasei digestive; acestea din urm pot determina un aspect pseudo- polipoid; Manifestri cardiace. Afectarea cardiac se ntlnete cu frecven variabil i este una dintre manifestrile cele mai severe ale SCS. Const n: pericardit (rareori cu tamponad), miocardit (cu granuloame sau infiltrate interstiiale cu eozinofile), arterit coronar. Endocardul, n schimb, nu este afectat. Leziunile cardiace se complic cu insuficien cardiac, cu evoluie rapid i adeseori sever. Angina pectoral i infarctul miocardic sunt rare. Angiografia coronarian poate fi normal (leziunile interesnd doar vasele mici) sau poate evidenia stenoze, microanevrisme sau tromboze; Manifestri osteo-articulare i musculare: artralgii, artrit (rar) la nivelul articulaiilor mari, non-destructiv i non-eroziv, mialgii; Manifestri renale. Afectarea renal este rar n SCS (17%), sub forma unei GN extracapilare, rapid progresive. Se asociaz cu ANCA anti-MPO. Este un factor de prognostic negativ. Au mai fost descrise stenoze ureterale, ce pot induce insuficien renal acut obstructiv; Manifestri ORL: sinuzit maxilar, rinit alergic, polipoz sinusal. Prognosticul acestor manifestri este mai bun dect n GW; Manifestri oculare: uveit, vasculit retinian, noduli conjunctivali, pseudo- tumori retro-orbitare, nevrit optic ischemic. Exist i forme localizate de SCS, ce intereseaz (cel mai frecvent) doar tubul digestiv sau cordul.
6. Explorri paraclinice: Eozinofilie sangvin de obicei, peste 1.500/mm 3 (n medie 7.000/mm 3 , dar poate atinge i 50.000/mm 3 ); Sindrom inflamator (80%); ANCA n circa 60% din cazuri, cel mai frecvent de tip p-ANCA (anti-MPO); Radiografia toracic poate evidenia infiltrate bilaterale, migratorii; M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 18 Lavajul bronho-alveolar evideniaz un lichid bogat n eozinofile.
7. Criterii de diagnostic (ACC, 1990): 1. Astm 2. Eozinofilie sangvin > 10% 3. Mono- sau polineuropatie 4. Infiltrate pulmonare labile 5. Sinuzit (dureri sau opaciti radiologice sinusale) 6. Histologic: eozinofile extravasculare. Prezena a minimum 4 din aceste 6 criterii permite diagnosticul de SCS cu o sensibilitate de 85% i o specificitate de 99,7%.
D. TRATAMENTUL VASCULITELOR ASOCIATE CU ANCA
Factori de prognostic negativ n vasculitele asociate cu ANCA: Creatininemia 4 mg/dl; Vrsta avansat; Scleroza interstiial i/sau glomerular; Leziunile active severe: proliferarea extracapilar, infiltratul interstiial i extensia necrozei; Repozitivarea sau absena negativrii titrului ANCA dup terapia imunosupresiv; Starea de purttor nazal de S. aureus (se asociaz cu risc de recidive la nivelul tractului respirator n GW i de infecii intercurente); Deficitul congenital de -1-antitripsin (un inhibitor natural al proteinazei 3).
n lipsa tratamentului, prognosticul pacienilor cu vasculite asociate cu ANCA este sumbru: pn la 90% dintre pacieni risc s decedeze n mai puin de 2 ani. Introducerea n anii 1980 a corticoterapiei sistemice a permis ameliorarea ratei de supravieuire a pacienilor pn la 50% la 5 ani. n prezent, asocierea corticosteroizilor cu M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 19 ciclofosfamida P.O. (propus i dezvoltat de National Institute of Health din SUA) a devenit terapia standard pentru tratamentul GW i al PAM, permind, conform ultimelor studii, controlul progresiei bolii n circa 90% din cazuri i o rat de supravieuire la 5 ani a pacienilor de 70-90%. Pe de alt parte, acest tratament agresiv, n general administrat timp de mai multe luni sau ani de zile, expune pacienii la numeroase efecte adverse, unele severe: infecii, cistit hemoragic, carcinom vezical, limfoame, sterilitate, supresie medular i mielodisplazie. (vezi capitolul referitor la Terapia imunosupresoare) Strategia terapeutic n vasculitele cu ANCA se poate mpri n trei faze: 1. Terapia de inducie a remisiunii 2. Terapia de meninere a remisiunii 3. Terapia eventualelor recidive Alegerea agenilor i a schemelor terapeutice trebuie s in seama, n primul rnd, de stadiul, severitatea i extensia bolii. Pe baza unor studii randomizate recente (vezi tabelul 1), European Vasculitis Study Group (EUVAS) recomand urmtoarea strategie terapeutic:
1. Terapia de inducie a remisiunii
1.1. n vasculitele cu afectare renal i/sau a altor organe i sisteme, cu manifestri clinice majore (vasculite generalizate) se recomand prednison + ciclofosfamid, astfel:
Prednison P.O. 1 mg/kg/zi, cu scdere progresiv, pn la 0,25 mg/kg/zi dup 12 sptmni, conform schemei:
Ciclofosfamida P.O. 2 mg/kg/zi (se reduce cu 25% pentru pacienii > 60 ani i cu 50% pentru cei >75 ani). Loc pt. Tabelul I Loc pt. Tabelul II M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 20 Aceast schem terapeutic se menine pn la obinerea remisiunii (de obicei ntre 3 6 luni). Tratamentul combinat prednison + ciclofosfamid este eficace pentru inducerea remisiunii, dar exist ndoieli cu privire la capacitatea sa de a menine aceast remisiune pe termen lung. Pentru reducerea toxicitii gonadale a ciclofosfamidei, se recomand, la femei, utilizarea terapiei de prevenire a insuficienei ovariene, cu agoniti de Gn-RH, (gonadotropin-releasing hormone); la brbai, dac este posibil, se recurge la crioconservarea lichidului seminal. De asemenea, se recomand supravegherea hemoleucogramei sptmnal n prima lun de tratament, apoi la 2 sptmni n lunile a 2-a i a 3-a, apoi lunar. n caz de toxicitate medular (GA < 4000/mm 3 ), se oprete sau se reduce doza de ciclofosfamid P.O. Precauii speciale sunt necesare la pacienii vrstnici i la cei cu insuficien renal. n caz de leucopenie sau/i limfopenie marcate (GA < 2500/mm 3 , respectiv limfocite < 500/mm 3 ), este indicat profilaxie antifungic (fluconazol) i anti-Pneumocystis carinii (trimetoprim-sulfametoxazol sau pentamidin), precum i antibioterapie cu spectru larg. Unii autori recomand terapie antifungic i anti-Pneumocystis n primele 3 luni de terapie imunosupresiv, independent de nivelul GA i al limfocitelor. Alternativ, pentru reducerea efectelor toxice, ciclofosfamida se poate administra I.V., n bolusuri repetate la 2-3 sptmni. Doza per bolus este, n general, 15 mg/kg, dar aceast doz se reduce la pacienii n vrst de > 60 ani i cu creatininemia > 300 mol/l:
n orice caz, doza maxim/bolus nu trebuie s depeasc 1,2 g. Ciclofosfamida se dilueaz n 500 ml sol. glucoz 5% i se perfuzeaz n timp de o or. Pentru prevenirea toxicitii vezicale, se recomand asocierea de MESNA (uromitexan) (1/5 din doza de ciclofosfamid n momentul 0, repetat dup 4 ore i din nou dup 8 ore) i hidratare I.V abundent, nainte i dup perfuzia ciclofosfamidei. De asemenea, se vor administra antiemetice (ondansetron). Dac GA sunt < 4000/mm 3 , bolusul de ciclofosfamid respectiv nu se mai administreaz, iar bolusul urmtor se face n doz mai mic cu 25% (sau cu 50%, dac GA < 3000/mm 3 ). Loc pt. Tabelul III M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 21 n ceea ce privete corticoterapia, se recomand asocierea acesteia cu terapie profilactic anti-ulceroas i de prevenire a osteoporozei. Plasmafereza (4 l/zi, 7-10 zile) amelioreaz prognosticul hemoragiilor pulmonare. Pentru a se evita agravarea hemoragiei, se recomand folosirea ca substituent nu numai a albuminei, dar i a plasmei proaspete congelate,.
1.2. n vasculitele cu interesarea mai multor organe i sisteme, dar fr afectare renal important (creatinina < 150 mol/l) i fr o insuficien iminent a organelor vitale (vasculite sistemice iniiale) se recomand prednison + metotrexat, astfel:
Prednison P.O. 1 mg/kg/zi Metotrexat n doz iniial 0,3 mg/kg (fr a depi 15 mg), odat pe sptmn; doza se crete dup 1-2 sptmni, dac este bine tolerat, cu 2,5 mg/sptmn pn la o doz de ntreinere de 20-25 mg/sptmn.
Alimentele (n special laptele i derivatele lactate) reduc absorbia intestinal a metotrexatului; ca urmare, acesta trebuie administrat la distan de mese. Efectele adverse ale metotrexatului (responsabile de ntreruperea tratamentului n 5-30% din cazuri) sunt mai frecvente la pacienii cu insuficien renal (creatinina > 2 mg/dl), obezitate, diabet zaharat, hepatopatii preexistente, hipoalbuminemie, alcoolism cronic i deficit de folai; riscul acestor efecte adverse se reduce dac se asociaz acid folic n doze mici (1 mg/zi sau 5-10 mg/sptmn). n timpul tratamentului cu metotrexat, trebuie controlate periodic (de dou ori n prima lun, apoi lunar): hemograma, funcia hepatic, electroforeza proteinelor serice i creatininemia. Este recomandabil s se ntrerup sau s se reduc cu 50% doza de metotrexat n caz de: leucopenie (<3500/mm 3 i/sau neutrofile < 2000/mm 3 ), trombocitopenie (< 150.000/mm 3 ), transaminaze crescute (de peste 3 ori fa de normal sau de peste 2 ori la dou determinri succesive), hipoalbuminemie, ulceraii mucoase, afectare pulmonar (clinic i radiologic) sau hemoragii gastro-intestinale. M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 22 Este recomandabil, de asemenea, s se efectueze o ecografie hepatic la fiecare 6- 12 luni i chiar o biopsie hepatic, n prezena unei hipoalbuminemii sau a unei creteri persistente a transaminazelor. n tratamente de lung durat, 10-20% dintre pacieni dezvolt o fibroz hepatic, chiar n absena alterrilor enzimatice.
1.3. n formele loco-regionale (limitate la tractul respirator) de granulomatoz Wegener poate fi suficient o terapie cu prednison i/sau cu trimetoprim- sulfametoxazol.
S-a demonstrat c trimetoprim/sulfametoxazolul (cotrimoxazolul) exercit efecte antiinflamatorii, ce interfer cu producia de radicali liberi de oxigen de ctre neutrofilele activate i efecte imunosupresoare, fiind un inhibitor al dihidrofolat-reductazei i inhibnd astfel metabolismul acidului folic i sinteza bazelor purinice. n plus, cotrimoxazolul poate eradica infecia nazal cronic cu stafilococ auriu, potenial responsabil de recidive ale GW (ipotetic, din cauza unei reactiviti ncruciate ntre o proteaz stafilococic i proteinaza 3).
1.4. n cazurile mai severe, cu insuficien renal rapid progresiv i oligo-anurie (creatininemia > 500 mol/l) i/sau care necesit dializ (vasculite renale severe) sau la pacienii cu alte manifestri clinice cu risc vital, se recomand utilizarea de bolusuri I.V. de metilprednisolon (0,5 1 g/zi 3 zile consecutive) i/sau de plasmaferez.
Metilprednisolonul are un puternic efect antiinflamator, crescnd producia de ageni anti-oxidani. Adugarea bolusurilor cu metilprednisolon crete eficacitatea terapiei tradiionale cu prednison i ageni imunosupresori. La pacienii dependeni de dializ, plasmafereza poate avea efecte terapeutice favorabile, graie epurrii din circulaie a IgG ANCA i/sau a altor citokine proinflamatorii. Majoritatea studiilor clinice randomizate i controlate nu au confirmat superioritatea plasmaferezei fa de terapia imunosupresiv tradiional. Totui, un studiu recent prospectiv randomizat multicentric european a demonstrat c plasmafereza (7 edine, cu un volum maxim de 4 l/schimb), asociat terapiei convenionale, confer o M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 23 supravieuire renal mai ndelungat fa de bolusurile de metilprednisolon, de asemenea n asociere cu tratamentul standard (prednison + ciclofosfamid), dei nu amelioreaz supravieuirea pacienilor.
1.5. Tratamente alternative de inducie a remisiunii La aproximativ 10-15% dintre pacieni nu se obine remisiunea clinic cu terapia standard mai sus-menionat. De asemenea, unii pacieni care ajung la remisiune clinic, prezint recidive frecvente, ce necesit administrarea ndelungat de steroizi i ciclofosfamid. Aceti pacieni refractari la tratament sau cu recidive frecvente prezint un risc nalt de a dezvolta efecte adverse la doze cumulative ridicate de corticoizi i ciclofosfamid. Infliximab, un anticorp monoclonal himeric uman/murin anti-TNF alfa, n doz de 5 mg/kg I.V. odat la 2-4 sptmni, n asociere cu terapia convenional cu prednison i ciclofosfamid P.O., s-a dovedit eficace pentru inducerea remisiunii la pacienii cu boal refractar sau cu recderi frecvente. Pe de alt parte, terapia cu infliximab a fost asociat cu un risc crescut de episoade infecioase severe la 20% dintre pacieni. Rezultate neconcludente pn n prezent n tratamentul vasculitelor ANCA au fost raportate cu: ciclosporin, deoxispergualin, etopozid, micofenolat mofetil, Ig I.V. n doze mari i cu anticorpi monoclonali anti-limfocitari. Cel mai promitor, pn n prezent, pare rituximab-ul, un anticorp monoclonal anti-CD20.
2. Terapia de meninere a remisiunii
Alegerea terapiei de ntreinere trebuie s pun n balan de riscul de recidiv al bolii (care este de 25-50% n primii 3-5 ani) i toxicitatea terapiei. Regimurile terapeutice bazate pe corticoizi i ciclofosfamid, administrate cel puin un an de la obinerea remisiunii, s-au dovedit eficace pentru prevenirea recurenei, dar sunt marcate de multiple efecte adverse notabile, n special infecii i neoplazii (n primul rnd cancer vezical). Terapia de meninere a remisiunii const n continuarea terapiei de inducie, eventual reducnd progresiv doza de ciclofosfamid sau nlocuind-o cu azatioprin, n doz similar (2-3 mg/kg/zi). Eficacitatea azatioprinei pare s fie similar cu a M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 24 ciclofosfamidei, dar este grevat de mai puine efecte secundare. Ca urmare, azatioprina este preferat ciclofosfamidei ca terapie de ntreinere pentru majoritatea pacienilor, fiind indicat timp de cel puin un an. Doza de azatioprin trebuie redus cu 25% la pacienii n vrst de peste 60 ani i cu 50% la cei de peste 75 ani. De asemenea, la pacienii cu insuficien renal cronic, este recomandabil s nu se depeasc doza de 1-1,5 mg/kg/zi, pentru a se evita efectele toxice medulare. n timpul terapiei cu azatioprin, trebuie monitorizate hemograma i enzimele hepatice. Se recomand ntreruperea administrrii azatioprinei n caz de: leucopenie (GA < 3500/mm 3 i/sau neutrofile < 2000/mm 3 ), trombocitopenie (<150.000/mm 3 ) i enzime hepatice crescute de 3 ori peste normal (sau de 2 ori peste normal la dou controale succesive). Un alt efect advers ce impune sistarea medicamentului este alergia la azatioprin, care se manifest cu febr, artralgii, mialgii i vasculit cutanat leucocitoclazic, putnd mima o infecie sau o reactivare a bolii de baz.
Terapii alternative de meninere a remisiunii O alternativ la azatioprin pentru vasculitele cu ANCA fr afectare renal important (creatininemia < 2 mg/dl) este metotrexatul. Cotrimoxazolul (800/160 mg 2/zi), n asociere cu terapia convenional, poate, de asemenea, s previn recidivele n astfel de cazuri de vasculit sistemic i este, n general, bine tolerat. Mupirocina, n aplicaii nazale, poate preveni recidivele prin eradicarea portajului nazal de stafilococ auriu. Conform unor date preliminare, micofenolatul mofetil pare, de asemenea, promitor ca terapie de ntreinere, fiind i mai puin toxic dect azatioprina.
III. PURPURA REUMATOID (SCHNLEIN-HENOCH)
M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 25 Reprezint forma sistemic a nefropatiei cu IgA. Este vasculita cea mai frecvent la copil i adolescent. Survine adesea dup o infecie faringian. Se poate ntlni i la adult (de 100 ori mai rar dect la copil), cu evoluie uneori grav. Este o vasculit leucocitoclazic a vaselor mici, carcaterizat prin depozite de complexe imune cu IgA. Etiopatogeneza este neclar; au fost implicate infecii streptococice, glicozilarea anormal a IgA1, factori genetici. Se manifest prin purpur (localizat n special la nivelul membrelor inferioare i feselor), artralgii sau artrit i dureri abdominale, uneori asociate cu rectoragii. Afectarea renal este prezent n 50% din cazuri, de obicei manifestat prin proteinurie i hematurie, uneori sindrom nefritic sau nefrotic. Nivelul seric al IgA poate fi crescut n 30-50% din cazuri. Complementul seric (C3, C4, CH50) este normal. Diagnosticul este, de cele mai multe ori, clinic. Biopsia cutanat este foarte rar necesar. Biopsia renal poate arta proliferare mezangial, dar uneori se pot asocia necroze capilare i proliferri extracapilare. n IF se observ depozite de IgA mezangiale i n pereii capilarelor. Criterii de diagnostic (American College of Rheumatology, 1990): 1. Purpur vascular 2. Vrsta de debut < 20 ani 3. Afectare abdominal: dureri difuze agravate de mese, ischemie intestinal cu diaree hemoragic 4. Biopsie: infiltrat cu polinucleare n peretele arteriolelor i venulelor Cel puin 2 din aceste 4 criterii sunt necesare pentru diagnostic. Evoluia este de obicei benign, cu vindecare spontan n cteva sptmni, dar uneori pot apare complicaii digestive (hemoragii, ocluzie, rareori perforaie sau invaginaie) i renale (sdr. nefrotic, insuficien renal). Insuficiena renal este rar la copil, dar poate surveni la 10% din cazuri la adult. Recderi apar la pn la 1/3 din cazuri. Tratament. Manifestrile articulare rspund bine la AINS. Purpura cutanat se poate trata cu aspirin, dar s-au mai utilizat i colchicin, dapson sau chiar corticoterapie sistemic. Durerile abdominale severe necesit, de asemenea, corticoterapie (prednison 1 mg/kg/zi, cu reducere progresiv ulterioar, dup obinerea remisiunii). Afectarea renal M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 26 uoar nu necesit nici biopsie renal, nici tratament specific, ci doar supraveghere atent. n cazurile cu sindrom nefrotic sau/i cu insuficien renal rapid progresiv, trebuie efectuat biopsie renal, dar nu exist un consens n privina tratamentului, din cauza lipsei studiilor controlate. Pot fi utile: amigdalectomia, uleiul de pete, corticoterapia, asociat sau nu cu azatioprin, i ciclosporina. n formele cu crescents > 50% se indic metilprednisolon I.V., 3 zile, apoi prednison 1,5 mg/kg/zi +ciclofosfamid 2 mg/kg/zi, cel puin 3 luni.
IV. CRIOGLOBULINEMIILE
Noiunea de crioglobulinemie se refer la prezena n ser a unor imunoglobuline (Ig) izolate sau mixte, care au proprietatea de a precipita la temperaturi < 37C, fiind solubile peste aceast temperatur.
1. Clasificare Tipul I (10-15%): Un singur component monoclonal, cel mai frecvent de tip IgM. Acest tip de crioglobulinemie este de obicei asimptomatic, dar se poate manifesta prin acrocianoz, sindrom Raynaud sau gangrene distale. Tipul II (50-60%): Mixt, reprezentat de un component monoclonal de tip IgM i un component policlonal IgG. Componentul IgM este un auto-Ac ce se comport ca un factor reumatoid (FR), reacionnd att cu IgG intacte, ct i cu fragmente Fab i Fc ale acestora. Complexele imune IgM-IgG au o solubilitate redus, de unde proprietatea de crioprecipitare. Tipul III (30-40%): Mixt, cu complexe imune formate din dou Ig policlonale, ce precipit la rece. Crioglobulinemiile mixte (CM) determin o vasculit sistemic a vaselor mici (mai rar, medii), ca urmare a depozitelor de complexe imune n pereii vasculari i activarea consecutiv a cascadei complementului.
M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 27 2. Etiologie Crioglobulinemii eseniale (tip III); Sindroame limfoproliferative (tip I sau II): mielom multiplu, boala Waldenstrm, limfoame non-Hodgkin, leucemie limfatic cronic; Boli infecioase (tip II sau III): virale (VHC, HIV, EBV, CMV, parvovirus B19, VHB), bacteriene (endocardita lent, GNAPS, lepr, sifilis, Chlamydia, boala Lyme), fungice, parazitare (toxoplasmoza, boala kala-azar, malaria); Boli autoimune (tip III, uneori II): LES, sdr. Sjgren, poliartrit reumatoid, sclerodermie, ciroz biliar primitiv, hepatit cronic autoimun, tiroidit, sarcoidoz, pemfigus, boala Behet, fibroz pulmonar idiopatic; Neoplazii solide (tip III).
Rolul VHC n patogeneza CM Hepatita cronic cu VHC este una dintre cauzele cele mai frecvente de CM. Aproximativ 30-50% dintre pacienii cu VHC prezint CM, de obicei de tip II, dar numai 10-15% din acestea sunt manifeste clinic. Infecia cu VHC perturb sistemul imun, determinnd o predispoziie crescut pentru dezvoltarea unor maladii autoimune i limfoproliferative. n afar de CM de tip II, care este manifestarea extra-hepatic cea mai frecvent a infeciei cu VHC, se pot asocia: GN membrano-proliferativ, sindrom Sjgren, porfirie cutanat, tiroidit, artrit reumatoid, neuropatie periferic, insulino-rezisten i diabet zaharat tip 2, limfom non- Hodgkin cu celule B.
VHC stimuleaz producia de IgM, care dobndesc activitate de FR ca urmare a unor mutaii somatice. n plus, VHC are o afinitate particular pentru limfocite, mediat prin interaciunea dintre proteina viral de nveli E2 i receptorul CD81, prezent att pe hepatocite, ct i pe limfocite. Interaciunea dintre VHC i limfocite afecteaz funcia celulelor B i poate induce expansiunea policlonal a acestora, cu producie de IgM-FR policlonal (crioglobulinemie tip III), apoi monoclonal (crioglobulinemie tip II). Complexele imune IgM-IgG se leag de celulele endoteliale prin intermediul receptorului pentru C1q. VHC poate iniia un proces de limfomagenez, dar o serie de factori suplimentari (genetici, imunologici, de mediu) sunt probabili necesari pentru definitivarea acestui proces. VHC poate inhiba apoptoza limfocitelor B. Limfoamele asociate cu VHC pot regresa dup tratament antiviral, ceea ce susine rolul etiopatogenic al VHC. M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 28
3. Detectarea, izolarea i imunotiparea crioglobulinelor Se face dup incubarea serului pacientului la 4C timp de 7 zile, dup care crioprecipitatul este centrifugat, pentru msurarea criocritului. Apoi crioglobulinele sunt purificate i caracterizate prin imunofixare.
4. Manifestri clinice Manifestrile clinice principale ale CM sunt purpura, artralgiile i slbiciunea muscular (triada clasic), la care se adaug frecvent afectare hepatic, renal, neuropatie periferic i vasculit sistemic. n general, nu exist o relaie direct ntre severitatea menifestrilor clinice i nivelul seric al crioglobulinelor sau al complementului. Manifestri cutanate: purpur (ntlnit n 90% din cazuri), predomin pe membrele inferioare, se poate complica cu ulceraii i hiperpigmentare cutanat; sindrom Raynaud (30%), cu sau fr gangrene digitale; Manifestri reumatice: artralgii (rareori artrit), mialgii; Neuropatie periferic (60%): senzorial i/sau motorie, confirmat prin studii electrofiziologice; este secundar vasculitei vasa nervorum sau lezrii autoimune directe a nervilor; afecteaz n special membrele inferioare i se manifest prin parestezii dureroase i slbiciune muscular; evoluia este progresiv i rezistent la tratamentul cu interferon sau corticoizi. Afectarea SNC este rar; Afectarea hepatic (50%): hepatit cronic viral, cu creterea transaminazelor i aspecte echografice sau histologice de hepatit cronic, ciroz hepatic sau carcinom hepatocelular; crioglobulinemia se asociaz cu un risc crescut de evoluie cirogen a hepatitei cronice (25%); Afectarea renal (20-30%): de obicei, GN membranoproliferativ; Sindromul sec (30%): mai frecvent n CM tip II; Sindrom de hipervscozitate: se ntlnete rar; Un limfom non-Hodgkin cu celule B poate surveni la 5-10% dintre pacieni. Se caracterizeaz prin afectare extraganglionar frecvent, n special hepatic i salivar.
M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 29 5. Criterii de diagnostic: Criterii majore o Serologic: crioglobulinemie mixt C4 sczut o Anatomo-patologic: vasculit leucocitoclazic o Clinic: purpur Criterii minore: o Serologic: factor reumatoid, VHC+, VHB+ o Anatomo-patologic: infiltrat cu limfocite B monoclonale n ficat sau/i n mduva osoas o Clinic: hepatit cronic, GN membrano-proliferativ, neuropatie periferic, ulcere cutanate
Diagnosticul de CM necesit 3 criterii majore sau criteriul major serologic + 2 criterii minore clinice + 2 criterii minore serologice sau/i anatomo-patologice.
6. Evoluie. Complicaii. Prognostic n 50% din cazuri, CM are o evoluie lent progresiv, cu insuficien hepatic sau/i renal cronic. Vrsta naintat, sexul masculin i afectarea renal sunt cei mai importani factori de prognostic negativ pentru supravieuire. Pacienii cu CM tip II pot dezvolta un limfom malign, de obicei dup mai muli ani de la diagnostic. Alte complicaii posibile sunt cancerul hepatic i cel tiroidian.
7. Tratament Principalele opiuni terapeutice n CM sunt redate n tabelul de mai jos:
La pacienii cu VHC i CM tip II secundar, obiectivul principal al tratamentului este eradicarea infeciei cu VHC. Tratamentul standard const n PEG-interferon (IFN)- ribavirin. IFN poate determina ameliorri semnificative la 40-70% dintre pacienii cu CM, paralel cu reducerea ARN-VHC. De asemenea, poate determina regresia unor limfoame asociate VHC. Pe de alt parte, IFN are o eficacitate tranzitorie, poate induce Loc pt. Tabelul IV M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 30 efecte adverse (depresie, tiroidit, neuropatie) i poate agrava neuropatia, nefropatia sau ulcerele cutanate. Ribavirina singur se poate folosi la pacienii cu intoleran la IFN. n cazurile cu CM asimptomatic nu se indic nici un tratament imunosupresor iniial. Dimpotriv, n CM manifest clinic, se impune un tratament adaptat severitii simptomelor. La pacienii cu simptome uoare sau moderate (purpur, artralgii, neuropatie periferic senzitiv) se recomand corticoizi n doze mici. La pacienii cu manifestri severe de CM (nefropatie, ulceraii cutanate, neuropatie mixt, vasculit sistemic cu afectare cutanat generalizat i visceral) se indic corticoizi n doze mari ciclofosfamid. Plasmafereza poate fi, de asemenea, util, n special n nefropatia sever. Rituximab (un Ac monoclonal anti-CD20) reprezint o alternativ promitoare. n unele studii, a produs ameliorarea semnificativ a manifestrilor clinice (purpura, artralgiile, neuropatia periferic) i scderea nivelulului crioglobulinelor la majoritatea pacienilor, inclusiv la cei cu rezisten la IFN. De asemenea, s-a obinut remisiunea limfoamelor maligne secundare. Unii autori au propus adugarea de PEG-IFN i ribavirin dup obinerea remisiunii cu rituximab.
Bibliografie Guillevin L, Mahr A, Cohen P. Les vascularites ncrosantes systmiques: classification et stratgies actuelles de traitement. Rev Med Interne 2003; 24:172182 Guillevin L, Mahr A. La maladie de Wegener. Encyclopdie Orphanet, J anvier 2004. http://www.orpha.net/data/patho/FR/fr-wegener.pdf Hachulla E. Purpuras vasculaires. En E. Hachulla et P-Y. Hatron. Dtecter les maladies systmiques auto-immunes. Masson, Paris, 2000 J eannette J C. Microscopic poliangiitis. Orphanet Encyclopedia, October 2002. http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-MPA.pdf Kallenberg CGM, Heeringa P, Stegeman CA. Mechanisms of disease: pathogenesis and treatment of ANCA-associated vasculitides. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2(12):661-670 Morgan MD, Harper L, Williams J , Savage C. ANCA-associated glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 2006; 17:12241234 Morra E. Cryoglobulinemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005; 1:368-72 Ozen S. Henoch-Schnlein purpura. Orphanet encyclopedia, 2003. www.orpha.net/data/patho/GB/uk-HSP1.pdf M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 31 Savage COS. ANCA-associated renal vasculitis. Kidney Int 2001; 60:1614-27 Sinico RA, Sabadini E. New insights in the treatment of ANCA-associated systemic vasculitis. G Ital Nephrol, 2006; 23:138-148 Wung PK, Stone J H. Therapeutics of Wegeners granulomatosis. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2(4):192-200
M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 32 Tabel 1. Principalele studii ale EUVAS Studiu Obiectiv Pacieni Tratament Rezultat NORAM Inducia remisiunii Caz nou de AAV; Creatinina <150 mol/l; fr afectri severe organice sau cu risc vital CYC vs MTX, 1 an Rate similare de remisiune. Tratamentul trebuie continuat > 1 an CYCLOPS Inducia remisiunii Caz nou de AAV; Afectare renal moderat (creat < 500 mol/l) CYC P.O. vs CYC I.V. Rate similare de remisiune, dar supravieuire mai bun la grupul CYC I.V. (rezultate preliminarii) MEPEX Inducia remisiunii Caz nou de AAV; Afectare renal sever (creat > 500 mol/l PE/CYC vs MP/CYC Prognostic renal mai bun la grupul cu PE SOLUTION Inducia remisiunii GW refractar ATG Remisiune la 13/15 pacieni CYCAZAREM Meninerea remisiunii Caz nou de AAV; Afectare renal moderat (creat < 500 mol/l) CYC vs AZA (dup obinerea remisiunii), 18 luni Eficacitate similar IMPROVE Meninerea remisiunii AAV AZA vs MMF (Analiza rezultatelor n curs) WGET Inducia i meninerea remisiunii GW activ Etanercept vs placebo Nici un beneficiu al etanercept AAV = vasculit asociat cu ANCA; ATG = globuline anti-timocit; AZA = azatioprin; CYC = ciclofosfamid; IV = intravenos; MMF = micofenolat de mofetil; MP = metilprednisolon; MTX = metotrexat; PE = plasmaferez; PO = oral; GW = granulomatoz Wegener. M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 33 Tabel II. Timpul scurs de la iniierea terapiei (sptmni) Prednison (mg/kg/zi) 0 1 2 4 6 8 10 12 1 0,75 0,5 0,4 0,33 0,28 0,25 0,25 M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 34 Tabel III. Vrsta Creatinina (mol/l) *
150-300 300-500 <60 60-70 >70 15 mg/kg/bolus 12,5 mg/kg/bolus 10 mg/kg/bolus 12,5 mg/kg/bolus 10 mg/kg/bolus 7,5 mg/kg/bolus *pentru transformare n mg/dl, se mparte la 88,4
M a n u a l
d e
n e f r o l o g i e 35 Tabel IV. Agentul terapeutic Efect Corticoizi Ciclofosfamida Plasmafereza IFN +ribavirina Rituximab Anti-inflamator, imunosupresor Imunosupresor Epurarea rapid din circulaie a complexelor imune Antiviral Supresia selectiv a celulelor B