Chimioterapice Chimioterapice bacteriene bacteriene ( (AnB AnB) )

Partea Partea II II
Antibiotice cu aciune asupra peretelui bacterian
Antibiotice cu aciune la nivelul membranei celulare Antibiotice cu aciune la nivelul membranei celulare
Dr. Ana Segrceanu
Descoperirea penicilinei Descoperirea penicilinei
1928 Alexander Fleming
Penicillum notatum
1940 Howard Florey, Ernst Chain purificarea
penicilinei penicilinei
1940 primele administrri la om - Orvan Hess
and John Bumstead
1943 20 $ / doz
1946 0.55 $ / doz
n 4 ani (1947) S. aureus rezistent
AnB AnB cu ac cu aciune asupra peretelui bacterian iune asupra peretelui bacterian
Beta lactamine
PENICILINE
CEFALOSPORINE
CARBAPENEMI
MONOBACTAMI i TRIBACTAMI
AnB glicopeptidice
VANCOMICINA
TEICOPLANINA
Mecanism Mecanismul ul de ac de aciune iune al beta al beta- -lactaminelor lactaminelor
Mecanism de ac Mecanism de aciune iune
Beta-lactaminele inhib transpeptidazele
bacteriene responsabile de cross-linkarea
lanurilor peptidoglicanice adiacente (PBP
penicillin binding protein) =>
sinteza unui perete bacterian lipsit de rigiditate i
distrugerea bacteriei datorit variaiilor de presiune distrugerea bacteriei datorit variaiilor de presiune
osmotic
30 tipuri de PBP se pot asocia beta-lactamine care
inhib PBP-uri diferite aciune sinergic
(ampicilin+ocaxilin)
BACTERICIDE DE TIP DEGENERATIV
pot aciona doar n faza de multiplicare
nu se asociaz cu AnB bacteriostatice
Rezisten Rezistena la a la beta beta- -lactamine lactamine
Distrugerea legturii din nucleul beta-lactamic
transform acidul penicilanic n acid peniciloic, total lipsit
de activitate antibacterian.
S. aureus 90% din tulpini sunt rezistente prin secreie
de penicilinaz
Alte bacterii secret amidaze prin intermediul crora
inactiveaz antibioticul.
Penicilinele Penicilinele
nucleu de baz acidul 6 amino-penicilanic
Clasificarea penicilinelor Clasificarea penicilinelor
n funcie de radicalul R:
Peniciline naturale
Peniciline antistafilococice
Peniciline cu spectru lrgit
Peniciline anti-pseudomonas
Peniciline
Peniciline anti-pseudomonas
Peniciline active pe Enterobacteriaceae
Inhibitori de penicilinaz
Radicalul R determin:
spectrul antimicrobian
proprietile farmacocinetice ale fiecrui tip de penicilin
Peniciline
semisintetice
Farmacocinetica Farmacocinetica penicilinelor penicilinelor
Ci de administrare diferite n funcie de
proprietile penicilinei respective
Se distribuie bine tisular i n majoritatea seroaselor,
dar se concentreaz puin n lichidul cefalorahidian
(LCR). (LCR).
Trecerea prin bariera hematoencefalic este
crescut n condiiile unui meninge inflamat (n
meningite)
Majoritatea penicilinelor se excret rapid pe cale
renal, predominant prin secreie tubular (90%) -
probenecid
Reac Reaciile adverse ale penicilinelor iile adverse ale penicilinelor
1. Reacii alergice penicilina G foarte
alergizant
Testarea sensibilitii la peniciline IDR sau teste
de scarificare (prick test) de scarificare (prick test)
Haptene peniciloilamida det major
Ac. penicilanic, ac. peniciloic det minori
Sensibilitate ncruciat
II. Reacia Herxheimer
1. Penicilinele naturale 1. Penicilinele naturale
Spectrul antimicrobian
ngust de tip penicilin G
Spectrul
antimicrobian
Bacili G(+) Coci G(+) Coci G(-) Bacili
G(-)
Chlamidii/
Rickettsii/
Mycoplasme
Ali germeni
Penicilina G / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / NU NU / / / / / / / / / /
B. crbunos Streptococi Meningococi T.pallidum
Indicaii: infecii cu germeni sensibili
pneumonii, erizipel, RAA, amigdalite,
meningite, sifilis, antrax, etc.
B. crbunos
C. tetani

Streptococi

Meningococi

T.pallidum
Leptospire
Actinomicete
Nu este activ pe enterobacteriaceele i unii bacili Gram-negativ precum Salmonella, Shigella,
E.coli, Proteus, Yersinia. NU S.aureus, gonococ.

I. Penicilinele naturale I. Penicilinele naturale
Penicilina G
Benzatinpenicilina G (Moldamin, Retarpen)
Procainpenicilina G Efitard Procainpenicilina G Efitard
Fenoximetilpenicilina Penicilina V (Ospen)
I. Penicilinele naturale I. Penicilinele naturale
Penicilina G Penicilina G
Gold standard
Inactivat de HCl => inj. i.v. / i.m.
Penicilin G sodic (se evit la cei cu boli CV)
Penicilin G potasic Penicilin G potasic
T1/2 scurt se admin din 6 n 6 ore / 3 n 3 ore
Se dozeaz n U.I.
1 U.I.= cantitatea de penicilin ce produce o zon de inhibiie cu
diametrul de 24 mm a culturii pe geloz a tulpinii Oxford de S.
aureus
Doza uzual: 1,6 mil U.I. / zi ( 20-100 mil U.I./zi meningite)
I. Peniciline naturale I. Peniciline naturale
Benzatinpenicilina Benzatinpenicilina G G - - Moldamin Moldamin
Penicilin de depozit
Nu este solubil n ap; se admin i.m. sub form de
suspensie.
Indicaii:
Profilaxia infeciilor cu germeni sensibili la penicilin G
Profilaxia infeciilor streptococice la pacienii cu RAA Profilaxia infeciilor streptococice la pacienii cu RAA
pentru a evita afectare cardiac
Procainpenicilina G Efitard
Penicilin de depozit sare a penicilinei G cu procaina
Inj. i.m. cu efect pentru ~ 12 ore
Se evit risc crescut de reacii alergice
I. Peniciline naturale I. Peniciline naturale
Fenoximetilpenicilina Fenoximetilpenicilina - - Ospen Ospen
Este rezistent la aciunea HCl admin. oral
Rezistena la HCl nu este absolut => se admin
dup mese
Utilizare: infecii uoare / moderate cu germeni Utilizare: infecii uoare / moderate cu germeni
sensibili (conc. Plasmatice mai mici dect
penicilina G)
800.000 1 mil U.I. la 6 ore (cp 500.000 U.I. sau
sirop 400.000 U.I. / linguri).
Peniciline de Peniciline de semisintez semisintez
II. Peniciline II. Peniciline antistafilococice antistafilococice
nu pot fi distruse de penicilinaza secretat de
stafilococul auriu, astfel nct aceste peniciline vor fi
active i pe stafilococii penicilinazo-secretori.
Spectrul antimicrobian: de tip penicilin G +
stafilococi penicilinazo-secretori
singura indicaie a acestor peniciline o constituie
infeciile stafilococice precum furunculoza,
osteomielita, septicemiile stafilococice etc.
Peniciline de Peniciline de semisintez semisintez
II. Peniciline II. Peniciline antistafilococice antistafilococice
Meticilina activitate antimicrobian relativ slab i nu
poate fi administrat oral pentru c este distrus de
acidul clorhidric din stomac.
nefrit interstiial nefrit interstiial
Izoxazolilpeniciline - oxacilina.
Se administreaz oral 2-4 g pe zi n 4 prize, putndu-se ajunge
n cazuri grave pn la 12 g pe 24 ore. Exist i sub forme
injectabile.
Alte izoxazolilpeniciline sunt: cloxacilina,
dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina.
MRSA stafilococi meticilino-rezisteni
Peniciline de Peniciline de semisintez semisintez
III. III. Aminopeniciline Aminopeniciline peniciline cu spectru larg peniciline cu spectru larg
Spectrul
antimicrobian
Bacili G(+) Coci G(+) Coci G(-) Bacili G(-)
Chlamidii/
Rickettsii/
Mycoplasme
Ali germeni
Amino
peniciline
/ / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / NU / / / / / / / / / /
B. crbunos
C. tetani

Streptococi

Meningococi

H. influenzae,
E. coli.,
P.mirabilis,
Salmonella,
T.pallidum
Leptospire
Actinomicete
sunt distruse de penicilinaza stafilococic
asupra microbilor fa de care este activ penicilina G
au eficacitate mai mic.
Salmonella,
Shigella
Se utilizeaz n tratamentul H. pylori

Peniciline de Peniciline de semisintez semisintez
III. III. Aminopeniciline Aminopeniciline peniciline cu spectru larg peniciline cu spectru larg
AMPICILINA
activ asupra unui mare numr de microbi
se concentreaz foarte bine n bil i n urin.
colecistite, n angiocolite i n infecii urinare cu germeni
sensibili. sensibili.
rezist la aciunea acidului clorhidric - administrare oral
se absoarbe ntre 40-60%:
distruge flora rezident n mod normal de la nivelul intestinului,
producnd dismicrobisme intestinale,
n infeciile grave, cnd este nevoie de concentraii sanguine
mari, ampicilina trebuie administrat injectabil.
Peniciline de Peniciline de semisintez semisintez
III. III. Aminopeniciline Aminopeniciline peniciline cu spectru larg peniciline cu spectru larg
AMOXICILINA
~ ampicilina
se absoarbe mult mai bine din intestin > 90%
se administreaz oral i concentraiile sanguine realizate se administreaz oral i concentraiile sanguine realizate
de amoxicilin sunt de 3 ori mai mari dect cele
realizate de ampicilin, pentru aceeai doz administrat.
nu determin dismicrobisme intestinale.
Aminopenicilinele prezint o frecven relativ mare a
erupiilor cutanate (tip rash), n special la bolnavii cu
mononucleoz infecioas.
Peniciline de Peniciline de semisintez semisintez
IV. IV. Penicilinele active fa de P. Penicilinele active fa de P. aeruginosa aeruginosa
Radicalul R = carboxibenzil - penicilin de seministez
activ fa de piocianic, numit carbenicilin.
Spectru antimicrobian de tip penicilin G + b. Piocianic
Activitate antimicrobian mult mai slab pe germenii
sensibili la penicilin G sensibili la penicilin G
Este distrus de penicilinaz i se concentreaz n urin
util n infeciile urinare cu b. piocianic - doze de 3-4 g
carbenicilin pe 24 de ore,
infecii sistemice - doze de 20-40 g pe 24 de ore
ticarcilina
clasa ureidopenicilinelor - piperacilina, mezlocilina
Peniciline de Peniciline de semisintez semisintez
V. V. Penicilinele active pe Penicilinele active pe Enterobacteriaceae Enterobacteriaceae
spectru ngust, reprezentat de bacilii Gram-negativ.
mecilinamul, bacteriostatic la concentraii
obinuite, dar bactericid la concentraii urinare mari obinuite, dar bactericid la concentraii urinare mari
temocilina, un derivat al ticarcilinei, rezistent la
beta-lactamaze.
Peniciline de Peniciline de semisintez semisintez
VI. VI. Inhibitorii de penicilinaz Inhibitorii de penicilinaz
antibiotice beta-lactamice, slab active ca
antibacteriene, dar utile n asociaie cu alte beta-
lactamine n infeciile cu germeni secretori de
penicilinaz (stafilococi, gonococi, unii bacili Gram-
negativ). negativ).
Se fixeaz ireversibil de majoritatea beta-lactamazelor,
pe care le inhib.
Se folosesc n asociere cu penicilinele
Acidul clavulanic + amoxicilina = Augmentin
Sulbactam + ampicilin = Unasyn
CEFALOSPORINELE CEFALOSPORINELE
grup de antibiotice betalactamice, similare
penicilinelor din punct de vedere al structurii
chimice, mecanismului de aciune i aI reaciilor
adverse.
Au ca nucleu de baz acidul 7aminocefalosporanic
i sunt izolate din culturile de Cephalosporium i sunt izolate din culturile de Cephalosporium
acremonium sau obinute prin semisintez.
acioneaz bactericid (degenerativ), printr-un
mecanism similar penicilinelor, prin fixarea pe
proteine receptoare specifice (PBP), n
special PBP
3
.
Cefalosporine Cefalosporine de gen I de gen I
Stafilococi meticilino-sensibili
Pneumococi
Streptococi
Meningococi
Gram +
H. influenzae H. influenzae
E. coli
Klebsiella pneumoniae,
Proteus mirabilis
Gram -
MRSA
Enterococi
P. aeruginosa
NU
Cefalosporinele Cefalosporinele de gen. I de gen. I
Cefalexin, cefazolin
Se pot administra oral sau inj.
infeciile cu germeni Grampozitiv, n care penicilinele
ramn totui medicaia de prim alegere, precum i n ramn totui medicaia de prim alegere, precum i n
infeciile cu bacili Gram-negativ sensibili, n spe cele cu
Klebsiella pneumoniae.
Nu realizeaz concentraii eficace n LCR, de aceea nu
sunt folosite pentru tratamentul meningitelor.
Cefalosporine Cefalosporine de gen II ( de gen II (Cefaclor Cefaclor, ,
cefuroxim cefuroxim - - Zynacef Zynacef) )
Stafilococi meticilino-sensibili
Pneumococi
Streptococi
Meningococi
Gram +
H. influenzae H. influenzae
E. coli
K. pneumoniae, N. gonorrhoeae
Proteus mirabilis
Bacteroides fragilis
Gram -
MRSA
Enterococi
P. aeruginosa
NU
Cefalosporinele Cefalosporinele de gen. III de gen. III
Cefotaxima, ceftriaxona, latamoxeful, cefoperazona,
ceftazidima
Sunt antibiotice de rezerv, care sunt indicate n infeciile
grave, rezistente la alte antibiotice cu spectru mai ngust grave, rezistente la alte antibiotice cu spectru mai ngust
sau n septicemii, infecii intraspitaliceti, infecii cu
germeni necunoscui.
Cefalosporine Cefalosporine de gen III de gen III
Stafilococi meticilino-sensibili
Streptococi
Gram +
H. influenzae, E. coli
K. pneumoniae, P. mirabilis
N. gonorrhoeae N. gonorrhoeae
B. fragilis, Citrobacter, Serratia
marcenses, Providencia
P. aeruginosa (piocianic)
Gram -
MRSA
Enterobacter
NU
Cefalosporinele Cefalosporinele de gen. IV de gen. IV
cefepim i cefpirom, active doar parenteral.
n comparaie cu reprezentanii celei de-a III-a generaii,
aceste 2 substane sunt mai rezistente fa de aciunea
beta-lactamazelor produse de S. aureus sau de
enterobacter. enterobacter.
Au o activitate bun asupra enterobacteriaceelor, P.
aeruginosa, S. aureus i Streptococcus pneumoniae.
Cefepima are o vitez mare de penetrare intrabacterian,
o rezisten mare fa de beta-lactamaze, o aciune
electiv pe PBP
2
Cefalosporine Cefalosporine de gen IV de gen IV
Stafilococi meticilino-sensibili
Streptococi
Gram +
H. influenzae, E. coli H. influenzae, E. coli
K. pneumoniae, P. mirabilis
N. gonorrhoeae, B. fragilis,
Citrobacter, Serratia marcenses,
Providencia
P. aeruginosa; Enterobacter
Gram -
MRSA
NU
Cefalosporine Cefalosporine Reac Reacii adverse ii adverse
fenomenele alergice
fenomene alergice ncruciate cu penicilinele la
5-10% dintre persoanele alergice la peniciline.
cefaloridina n special, i cefalotina mai puin, sunt cefaloridina n special, i cefalotina mai puin, sunt
nefrotoxice, efect agravat de asocierea cu
aminoglicozidele.
Cefalosporine Cefalosporine Reac Reacii adverse ii adverse
Cefalosporinele cu o caten lateral metiltiotetrazolic,
care au o structur asemntoare anticoagulantelor cumarinice,
prezint aciuni similare acestora, de scdere semnificativ a
activitii protrombinice (cefoperazona, cefotetanul,
cefamadolul, cefazolina, moxalactamul)
Latamoxeful - aciune antiagregant plachetar Latamoxeful - aciune antiagregant plachetar
efecte de tip disulfiramn asociaie cu alcoolul etilic.
suprainfecii deoarece multe cefalosporine de generaia a II-a
i mai ales a III-a sunt ineficace fa de unele bacterii Gram-
pozitiv (n special stafilococi meticilino-rezisteni i enterococi),
care pot prolifera n timpul terapiei cu asemenea antibiotice.
CARBAPENEMII CARBAPENEMII
nucleu beta-lactamic
rezisten fa de cele mai multe beta-lactamaze
(penicilinaze, cefalosporinaze, dar nu
metalobetalactamaze).
Spectru antibacterian foarte larg asupra
germenilor Gram-negativ, Gram-pozitiv i
antibiotice de rezerv - infeciile grave, cu germeni
multirezisteni, inclusiv secretori de betalactamaze.
Inj. i.v.; ajung n LCR.
Dozele se reduc n IR
Convulsii
germenilor Gram-negativ, Gram-pozitiv i
anaerobi
CARBAPENEMII CARBAPENEMII
Imipenem
Imipenem+cilastatin = TIENAM
Cilastatina inhibitor al unei dihidropeptidaze renale
(dihidropeptidaza1DHP1), care inactiveaz imipenemul.
BACTERICID pentru aproape toate bacteriile care BACTERICID pentru aproape toate bacteriile care
posed perete celular (germeni Grampozitiv, Gram
negativ aerobi i anaerobi, inclusiv B. fragilis).
se leag n mod specific de proteinele din membrana
celulelor bacteriene (PBP2 i PBP1 n cazul bacteriilor
Gramnegativ i PBP2 pentru bacteriile Grampozitiv).
antibiotic rezervat infeciilor nosocomiale cu bacterii
multirezistente.
CARBAPENEMII CARBAPENEMII
Meropenemul este mai stabil fa de dihidropeptidaza
1, de aceea se administreaz fr cilastatin.
Ertapenemul, la fel ca i meropenemul, nu se asociaz
cu cilastatina,
Este foarte rezistent la aciunea beta-lactamazelor. Nu toate Este foarte rezistent la aciunea beta-lactamazelor. Nu toate
tulpinile rezistente la carbapenemi sunt rezistente i la
ertapenem.
Este indicat n tratamentul infeciilor intraabdominale
complicate, ale tegumentelor i structurilor tegumentare, n
cazul pneumoniei i infeciilor urinare complicate, toate la
aduli.
Monobactami Monobactami i i tribactami tribactami
Monobactamii au un nucleu betalactamic
monociclic care nu este condensat cu un alt nucleu.
Spectrul lor antimicrobian este ngust, asemntor
aminoglicozidelor. aminoglicozidelor.
Nu au activitate mpotriva microorganismelor Gram-
pozitiv sau a anaerobilor.
Germeni Gram negativi aerobi
P. Aeruginosa
Germeni secretori de -lactamaze
Monobactami Monobactami i i tribactami tribactami
Aztreonamul
Are aciune bactericid de tip degenerativ.
Se fixeaz de proteinele receptoare (PBP, n
special PBP3) ale bacililor Gram-negativ, cu special PBP3) ale bacililor Gram-negativ, cu
mpiedicarea sintezei peretelui bacterian.
Este indicat n septicemii, infecii urinare,
pelvine, intraabdominale i respiratorii cu bacili
Gram-negativ, chiar rezisteni la alte antibiotice.
AnB AnB glicopeptidice glicopeptidice
VANCOMICINA VANCOMICINA
produs de Streptococcus orientalis
Bactericide de tip degenerativ
Gemerni Gram +
Bactericide de tip degenerativ
mpiedic consolidarea peretelui bacterian
indicate n infeciile grave cu stafilococi rezisteni la
alte antibiotice (MRSA), cu pneumococi rezisteni la
peniciline i cefalosporine, precum i n asociere cu
aminoglicozidele n infeciile cu enterococi.
infecii grave cu germeni Gram-pozitiv la bolnavii cu
alergie la AnB beta-lactamice.
AnB AnB glicopeptidice glicopeptidice
VANCOMICINA VANCOMICINA
oral sau i.v.
antibiotic de rezerv, cu indicaii stricte, datorit
riscului dezvoltrii de tulpini rezistente.
VRSA vancomicyn resistant S. aureus
Enterococi rezisteni la vancomicin
iritant local - flebite la locul injectrii.
Injectarea prea rapid a vancomicinei poate provoca
o reacie anafilactic trectoare, denumit
sindromul omului rou
ototoxic i nefrotoxic.
AnB AnB cu ac cu aciune la nivelul membranei celulare iune la nivelul membranei celulare
Antibioticele polipeptidice
polipeptide ciclice produse de diferii bacili
Datorit toxicitii mari este limitat mult folosirea lor
pe cale general, polipeptidele fiind destinate n
principal uzului topic. principal uzului topic.
Polimixinele acioneaz bactericid absolut prin
alterarea marcat a membranei lor citoplasmatice
printr-un mecanism asemntor detergenilor
cationici.
Bacili Gram -
Antibiotice Antibiotice polipeptidice polipeptidice
Polimixina B sulfat
Oral, local n soluii sau unguente, injectabil.
aplicaii locale este condiionat, de obicei, n forme
farmaceutice n asociere cu bacitracina i/sau
neomicina, fiind indicat pentru tratamentul diferitelor
Bacili Gram -
neomicina, fiind indicat pentru tratamentul diferitelor
infecii oculare sau cutanate.
util n dispepsiile colibacilare la sugari i copii
utilizarea sistemic este rezervat infeciilor severe cu
bacili Gram-negativ sensibili
nefro- i neurotoxic
paralizia musculaturii striate, cu oprirea respiraiei.
Antibiotice Antibiotice polipeptidice polipeptidice
Polimixina E (colistina)
acioneaz similar cu polimixina B, avnd aceleai
indicaii i n general, aceleai reacii adverse de tip
toxic.
oral dac se urmresc efecte locale la nivel intestinal.
Bacili Gram -
oral dac se urmresc efecte locale la nivel intestinal.
injectabil i.m. sau i.v.
cel mai frecvent se aplic local pe tegumente sau pe
mucoase.
Antibiotice Antibiotice polipeptidice polipeptidice
Bacitracina (+neomicina = BANEOCIN)
(inclusiv bacilii tetanic i difteric), precum i pe
Treponema pallidum, pe gonococ, meningococ i coci
anaerobi.
Bacterii Gram +
anaerobi.
aciune de tip bactericid degenerativ, prin
mpiedicarea formrii peretelui bacterian.
Nefrotoxic
n aplicaii locale pentru afeciuni oftalmologice sau
cutanate, n asociere cu neomicina i/sau cu polimixina.
Pot provoca reacii alergice locale.