Disfunctia Retinei si a nervului optic datorate gliei in timpul neurodegenerarii

glaucomatoase
Degenerarea progresiva a celulelor ganglionare retiniene (RGCs) i axonilor lor este
cauza principal a pierderii vizuale glaucom. Cu toate acestea, multe aspecte ale
acestei boli ce cauzeza cecitatea sunt neclare, iar optiunile de tratament actuale nu
sunt suciente pentru a bloca un pre!udiciu neurodegenerativ, la pacientii cu
glaucom. "cesta este motivul pentru care diferite laboratoare au concentrat
eforturile pentru o mai bun #n$elegere a mecanismelor patogenice precise ale
neurodegenerarii glaucomatoase si dezvoltarea de metode inovatoare de tratament
pentru neuroprotectie. %ot mai multe dovezi arma acum c nu numai evenimentele
intrinseci ale RGCs, dar, de asemenea, semnale de mediu de la alte celule sunt
critice pentru a depi stimuli de moarte a celulelor, i interac$iunile RGC&Glia sunt
deosebit de importante pentru diferite aspecte ale neurodegeneratia
glaucomatoasa.
Celulele gliale #ndeplinesc func$ii de spri!in a neuronilor, i aproape ecare aspect al
dezvoltrii, 'omeostaziei, i func$ia sistemului vizual implic legatura neuron&Glie.
Celulele gliale izoleaza neuronii, ofer suport zic, i le completeze cu mai mul$i
metaboli$i i factori de cretere. "ceste celule neurosupportive !oac de asemenea
un rol important #n legatura axonilor si controlul s(naptogenesisului. %ipul ma!oritar
de celule gliale de la nivelul retinei i nervului optic, astrocite, prezint interac$iuni
'omeostatice semnicative cu RGCs si axoni i s ofere spri!in energetic. )n afar de
astrocite, celule *+ller !oac un rol&c'eie #n men$inerea RGC la nivelul retinei.
"ceste celule macrogliale specializate sunt deosebit de importante pentru a
controla mediul extracelular, men$inerea glutamatului extracelular i ec'ilibrul de
ioni, i de tamponare a stresului oxidativ. Celulele microgliale cu origine mieloid
constituie un alt tip de celule gliale i func$ioneaz ca macrofage rezidente ale
retinei i nervului optic. Celule gliale, #n special microglia, !oac roluri fundamentale
in raspunsurile imune locale i a imunit$ii. ,unc$iile imunomodulatoare ale acestor
celule prezint, de asemenea, lin-&uri importante pentru raspuns imun sistemic
printr&o legatura de celule gliale&%. . alt func$ie important de celule gliale este
men$inerea unor bariere perivasculare i asigurarea privilegiu imunitar pentru a
prote!a neuronii de efectele poten$ial nocive ale unui rspuns imun in/amator.
Implicarea sistemului imun in Glaucom
,unc$iile sistemului imunitar #n men$inerea 01C prin furnizarea de curatare
(cleaning) a $esutului i limitarea consecin$elor neurodegenerative de conditii de
stres. Cu toate acestea , senescenta sistemului imunitar i factori de risc legate de
#mbtr2nire pot reduce abilitatea01C de a face fa$ condi$iilor de stres. 3n eec #n
controlul rspunsului imun care rezult din niveluri crescute de factori de risc pot
perturba ec'ilibrul ziologic, astfel transformand imunitatea de protectie intr&un
proces autoimun neurodegenerativ. Cresterea evidentierilor #n studiile clinice i
experimentale #n ultimul deceniu sugereaz implicarea sistemul imunitar #n glaucom
. Descoperirile din ser i tesuturi , inclusiv activarea cronic a celule gliale rezidente
imunomodulatoare, repertori alterati a celulelor %, produc$ia crescuta de
autoanticorpi, depunere de imunoglobuline pe retina, i activarea complementului,
sus$in c at2t imunitatea innascuta cat si cea adaptativa #nso$easc
neurodegenerarea glaucomatoasa. 0unt aceste constatari prezent numai la
pacientii cu glaucom cu 45. normal6 1u. *ulti pacienti cu glaucom cu 45. crescut
pot prezenta , de asemenea, rezultate similare ale activit$ii sistemului imunitar.
Dei distinctia acestor subgrupuri de glaucom este doar arbitrara, se pare destul de
posibil ca rezultatele imunogene sunt mai manifesta la pacientii cu 45. normale, #n
timp ce acestea pot uor ignorate la pacientii cu 45. crescute.
1u se cunoate dac activitatea imuna aberanta #n glaucomul re/ect o abatere
imun primara. Cu toate acestea, recentele studii in vivo, discutate mai t2rziu,
sus$ine c tesutul glaucomatos de stress i leziunile neuronale poate servi drept un
semnal imunostimulator, provoca astfel un rspuns imun activat. Dei rspunsul
imun poate ini$ial benec pentru repararea tesuturilor, insucienta legata de
stresul cronic #n mecanisme imunomodulatoare poate duce la consecin$e
neurodegenerative ale activit$ii sistemului imunitar facilitand progresia
neurodegeneratiei la diferite compartimente subcelulare ale celulelor ganglionare
retiniene (RGCs) de la nivelul retinei la creier. Diferite linii de dovezi discutate aici
sugereaz c citotoxicitatea celulelor %, autoanticorpi, cascada complementului
contribuie la degenerare a RGC, sinapselor si axonilor #n glaucom.
)n ceea ce privete citotoxicitatea celulelor % la CGR, exist evidentieri ca #n vitro
celulele % activate pot direct citotoxice CGR i induce apoptoza RGC principal prin
semnalizarea mortii mediat de receptor. Recente studii in vivo spri!in, de
asemenea, posibilitatea de a provoca neurodegeneratie glaucomatoasa autoimuna
de un model experimental celule %&mediate. 7a obolani imuniza$i cu 804 (proteina
de soc termic), axonii nervului optic sunt pierduti i RGCs mor progresiv prin
expunerea unui model cu similitudini cu glaucomul uman, inclusiv specicitate
topograce de pierderea de celule. (9as si autorii au demonstart intr&un studiu de
aprox :; ani, reactivitatea inalta a anticorpilor la pacientii cu glaucom cu tensiune
normala, demonstrand un nivel inalt de "c contra 804<; si contra proteinelor mici
de soc termic (a"&, a=& cristaline si 804>?& acestea din urma ind direct implicate in
apoptoza neuronilor si a celuleor vasculare ale retinei& %ezel si autorii).
@ste evident c rspunsul de activare gliala #n oc'i glaucomatos implic activarea
func$iilor gliei de imunomodulare i capacitatea prezentatoare de antigen. @xpresia
de molecule *8C clasa 55 de pe celulele gliale, necesita prezentarea antigenului la
celulele %, ind supraregulat (upregulated) #n oc'iul glaucomatos. 1u numai celulele
microgliale, dar i astrocite prezint 87"&DR immunolabeling #n retina uman
glaucomatoasa i capul nervului optic. *olecule *8C clasa 55 de pe glie, sunt, de
asemenea, 'iperstimulate la modelele animale experimentale cu glaucom. *ai
interesant, celulele % izolate de la aceste animale 'ipertensive oculare prezint un
rspuns stimulat de proteinele retiniene detectate de proliferarea crescut i
secre$ia de cito-ine de celulele %, #n corela$ie cu leziunile neuronale. "a cum este
prezentat, constatarile initiale la obolani 'ipertensivi oculari spri!ini, de asemenea,
invazia celular a retinei i leziuni neuronale crescute (%ezel G., et al 5.A0>;;BC DEF.
"RA. e&"bstract G<EE). "ceste rezultate preliminare sus$in c sistemul imunitar
este activat secundar la obolani 'ipertensivi oculari i un rspuns al celulelor %
stimulate poate facilita progresia neurodegeneratiei.
Care sunt semnalele imunostimulatoare din tesuturi afectate de glaucom, care
poate ini$ia un rspuns imun6 4rezentele dovezi sugereaz c expresia crescut a
804s poate declana un rspuns imun, deoarece acestea sunt cunoscute a
antigenice puternice, iar sistemul imunitar poate folosi sc'imbri #n exprimarea
804&uri ca un semnal pentru a detecta i elimina propriile celule care sunt infectate,
transformat, sau de stress. Generarea amplicat de R.0 (radicali liberi 'iperoxizi)
este un stimul puternic pentru moartea RGC. )n plus, concluziile experimentale
recente aduc dovezi c caile R.0&dependente sunt, de asemenea, critice pentru
ini$ierea unui rspuns imun activat. @ste evident c R.0 reglementeaz activitatea
sistemului imunitar prin stimularea capacit$ii prezentatoare de antigen a celulelor
gliale, func$ion2nd ca molecule co&stimulatoare pentru prezentarea antigenului, i,
de asemenea, sc'imbarea repertoriul antigenic prin modicari oxidative a
proteinelor. "stfel, stresul cronic la tesutul retinei i nervului optic (804 prin reglarea
pozitiv i generarea R.0) este un determinant important al rspunsului imun. 1oi
nu tim dac exist defecte intrinseci ale sistemului imun la pacientii cu glaucom,
care ar putea contribui, de asemenea, la cresterea sensibilitatii la leziuni
imunogene.
=oli autoimune specice de organ sunt declanate #n mod obinuit de ctre celulele
% autoagresive specice tesuturilor. )n ciuda statutului imun privilegiat i imunologic
de auto& toleran$ la C10 , sistemul imunitar nu este complet ignorant de tesut
nervos. 4e l2ng modicri #n 01C, celulele % & cerebrale reactive, care sunt abund
#n repertoriul imunitar sntos, dar raman inofensiv , pot activate i vor avea
acces la $esuturile $int. )nainte de accesul lor la tesutului cerebral, celulele % care
migreaz prin $esuturile limfoide periferice i circula$ia s2ngelui vor suferi o
reprogramare profunda al expresiei genelor lor, care le face se potrivesc pentru a
intra #n sistemul nervos i de a interac$iona cu elemente celulare locale. "cestea
sunt sus$inute de ctre observa$iile in vivo, care au fost fcute #ntr& un model de
rozatoare cu encefalomielita autoimuna experimentale ( @"@ ). . prezentare
uimitoare a sesiunii a inclus & rata video, imagistica doi fotoni pentru a identica
celulele % #n leziunile 01C la animale vii. *icroscopia /uorescenta video G,4 (green
/uorescent protein)& a mar-at mielinala CDD H celule efectoare % documentate c
celulele % activate trec prin bariera 'emato&encefalic, invadeaz $esutul 01C, i s
circule liber #n parenc'im. "utoantigenul exogen sc'imba dramatic motilitatea i
func$ia celulelor % patogene #n leziunile @"@, unde celulele % formeaz contacte cu
*8C clasa 55 local care exprim celulele prezentatoare de antigen i produc cito-ine
proin/amatorii, c'emo-ine i molecule de adeziune. 4enetrarea rapid a
parenc'imului C10 de celule % efectoare autoimune, #mpreun cu mai multe
evenimente autoantigen & prezentare &au dovedit a stimula in/ama$ia 01C i agrava
boala clinic. Dup densitatea remarcabil a acestor contacte imune & sinaptice ca
#ntre celulele % i $esutul $int , % & celule deriva mediatori proin/amatorii au fost
sugerate pentru a ac$iona direct asupra celulelor neuronale sau indirect prin
activarea celulelor gliale locale i atragerea i stimularea transmise prin s2nge
monocite I macrofage . 4e de alt parte , celulele % , nepatogene & ovalbumin
specice au fost de asemenea dovedit a anga!at la leziuni @"@ i deplasa prin
$esut , dar nu a contacta celulele prezentatoare de antigen . Cu toate acestea ,
aceste celule au fost aresta$i #n mod similar i activat dup perfuzie intravenoas a
ovalbuminei i , de asemenea, exacerbat boala clinic . "ceast observa$ie
sugereaz c antigene care nu au legtur , cum ar componentele microbiene
poate intra , de asemenea, cronic in/amate 01C i declana procesele
neurodegenerative .