43 Cancerul laringelui

epidemiologie
istorie natural
clasificare TNM si histopatologica,
simptomatologie,
diagnostic
evoluie
indicaie terapeutic
principalele asocieri de chimioterapie

Inciden
Pentru anul 2002, incidena carcinomului epidermoid al capului i gtului (SCCHN) n
Europa a fost 36/100.000 la populaia masculin i 7/100.000 la populaia feminin, iar
mortalitatea a fost 18 i respectiv 3/100.000.
Peste 90% din neoplasmele capului i gtului sunt carcinoame epidermoide.
Diagnostic
OMS.

Diagnosticul patologic ar trebui stabilit prin biopsie i raportat conform clasificrii

Stadializare i evaluarea riscului

Investigaiile de rutin folosire pentru stadializare includ examinare fizic, radiografie
toracic, endoscopie ORL i evaluare TC/IRM a capului i gtului. Pentru excluderea
metastazelor ar trebui efectuat o tomografie computerizat toracic. Rolul FDG-PET ca
metod de stadializare este n curs de investigare.
Carcinomul epidermoid al capului i gtului ar trebui stadializat conform sistemului
TNM, folosind categoriile prezentate n Tabelul 1.
Tumorile T4 sunt submprite n T4a (rezecabile) i T4b (nerezecabile). Ca urmare,
stadiul IV este submprit n stadiile IVa i IVb, iar stadiul IVc semnific prezena bolii
metastatice.
Tabelul 1. Categoriile TNM pentru carcinomul epidermoid al capului i gtului.
Stadiul I
Stadiul II
Stadiul III
Stadiul IV

T1, N0, M0
T2, N0, M0
T3, N0, M0
T1-3, N1, M0
T4, N0-1, M0
Orice T, N2-3, M0
Orice T, orice N, M1

DIAGNOSTIC
Elementele clinice sugestive pentru diagnosticul de cancer laringian sunt:

disfagia progresiv cu odinofagie (localizri supraglotice), dispneea (forme avansate)

 prezena rar a adenopatiilor latero-cervicale ca semn clinic de debut

evoluia progresiv silenioas i lent pn la afonie i obstrucie respiratorie
predominana net la sexul masculin (20:1), fumtori i consumatori de alcool [44].
STADIALIZARE
Clasificarea pe stadii clinice cea mai frecvent utilizat este aceea TNM propus de
AJCC/UICC n 2002 (Tabel 1). Att stadializarea TNM, ct i decizia terapeutic n cancerul
laringian in cont de subdiviziunile anatomice ale laringelui: supraglotic, glotic i subglotic
[28].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Decizia terapeutic n cancerele laringelui este dificil deoarece trebuie avut n vedere
echilibrul ntre riscul vital i conservarea funciei; tendina de a oferi pacienilor un tratament
conservator poate asocia un risc crescut de recidiv, ce poate fi ns diminuat prin controale
periodice (suficient motivate n cazurile ce nu au beneficiat de terapii radicale). Recidiva
local poate fi bine controlat prin mijloacele terapeutice existente, dac diagnosticul este
stabilit precoce.
Intervenia chirurgical parial (conservatorie), funcional, asociat cu RT postoperatorie,
determin rezultate asemntoare cu chirurgia radical mutilant.
Eficacitatea RT este proporional cu integritatea organului (vascularizaie optim) i
dimensiunile tumorii (reduse). Carcinoamele infiltrative sunt mai puin curabile prin RT,
aceasta fiind contraindicat n cazurile de invazie a cartilajului. Deficienele de
vascularizaie expun la risc major de condrit i necroz dup RT postoperatorie. Alterrile
tisulare mpiedic controlul corect clinico-endoscopic.
n carcinoamele laringiene n stadiul T3No, dup 3 cicluri de chimioterapie primar cu CDDP i 5-FU, se poate opera o mprire a pacienilor n dou categorii: cei ce vor beneficia
de o intervenie conservatoare (responsivi la CHT i RT) i cei ce trebuie propui pentru
intervenie radical (neresponsivi) [50].
CANCERELE LARINGIENE SUPRAGLOTICE

Tumorile supraglotice mici pot fi tratate prin laringectomie parial.

Tehnica cea mai indicat este laringectomia orizontal supraglotic (rezecia 1/3 superioare a
cartilajului tiroid i a coninutului su corzile vocale false, epiglota, pliurile
aritenocricoglotice trecnd razant de comisura anterioar i prin fundul ventriculului);
aceasta conserv vorbirea i deglutiia, ns nu este bine tolerat la pacienii cu disfuncii
respiratorii (risc de aspiraie).
Pacienii cu tumori T1-T2 la distan de planul glotic pot fi tratai prin RT extern exclusiv
(DT 65-70 Gy). RT determin un control local la 80% din pacieni, evitnd pe ct posibil
corzile vocale, dar cu condiia de a nu scdea DT [46].
Tumorile supraglotice cu extensie la glot, mai ales cele infiltrative, trebuie tratate prin
laringectomie total urmat de RT postoperatorie [47].
Laringectomia total const din extirparea complet a laringelui, valeculelor, cartilajelor
cricoidiene, urmat de reconstrucia cii digestive (separat de cea respiratorie) prin
tubulizarea faringelui i anastomozarea sa la trahee (stoma). Toate funciile laringelui sunt
abolite. Laringectomia total este indicat n tumorile avansate (T2-T3) i n cadrul
interveniilor de salvare pentru cancerele restante dup RT.
n tumorile avansate (T3) exofitice, RT extern singur constituie alternativa de elecie;
chirurgia poate fi pstrat ca intervenie de salvare. La pacienii inoperabili, RT obine
controlul local n 35% cazuri [36].

 n toate situaiile, evaluarea adenopatiilor regionale este indispensabil.

Circa 1/3 din tumorile fr adenopatii clinic evidente prezint metastaze ganglionare
microscopice. n tumorile limitate (T1-2) se recomand disecia bilateral selectiv (sampling)
pentru stadializare.
Prezena adenopatiilor palpabile constituie a priori o indicaie de chirurgie, indiferent de mrimea tumorii iniiale.

n tumorile avansate (T3No), CHT preoperatorie (protocol PF, 2-3 cicluri) determin
creterea ratelor de control local i a posibilitii de tratament chirurgical conservator.
Controlul local poate fi obinut n 95-100% din cazuri n tumorile T1, n 80-85% din cazuri n
T2, n 65-75% din cazuri n T3 i n < 50% din cazuri n T4. Ratele de vindecare pentru
cancerele precoce (T1-2,No) sunt de peste 80%. Circa 50% din pacienii cu cancere T3 pot fi
vindecai, n timp ce peste 2/3 din cei cu T4 vor deceda prin evoluia neoplaziei. Prezena
metastazelor ganglionare scade nivelele de supravieuire la 5 ani la 40-60% [47,48].
CANCERELE LARINGIENE GLOTICE

Glota reprezint sediul cel mai frecvent al cancerelor laringiene. Aproximativ 60% dintre
acestea sunt diagnosticate n stadiul T1 i 20% n T2. Pstrarea mobilitii corzii vocale
presupune prezena invaziei numai la nivelul submucoasei. Corzile vocale adevrate sunt
srace n vascularizaie limfatic, fapt ce va determina o raritate a prezenei adenopatiilor
latero-cervicale. Tratamentul tumorilor corzilor vocale depinde de extensia tumorii.
n carcinoamele in situ, opiunile terapeutice sunt: chirurgie conservatorie (stripping,
cordectomie, hemilaringectomie vertical), vaporizare cu laser sau RT (DT 65 Gy pe un
cmp limitat exclusiv la regiunea glotic, fr iradiere ganglionar profilactic)
Rezultatele sunt echivalente pentru chirurgie i RT, iar recidivele vor fi tratate printr-o a doua intervenie chirurgical.
Recidivele multiple ridic suspiciunea unei componente infiltrative tumorale i necesit o abordare terapeutic mai agresiv.

Tumorile T1-2 vor fi tratate fie prin laringectomie parial, fie prin RT definitiv (DT 6570 Gy). n carcinoamele glotice localizate, RT cu intenie curativ este preferat n locul
chirurgiei (mai puine sechele), iar n stadiul T2No este metoda terapeutic de elecie [38].
Tratamentul standard al tumorilor T3 cu localizare glotic a fost laringectomia, dar n
ultimul timp sunt descrise tentative de a se efectua iniial RT preoperatorie, urmate de
laringectomie de salvare n prezena bolii reziduale [44].
Cancerele glotice care fixeaz corzile vocale (T3-4) trebuie s fac obiectul unei chirurgii
radicale de tipul laringectomiei totale, urmat de iradierea postoperatorie sau, n scopul
unei bune conservri a vocii, vor fi tratate prin chimio-radioterapie.
Chimioterapia de inducie urmat de RT definitiv este o alt alternativ terapeutic, care
determin prezervarea laringelui la un procent mai crescut de pacieni cu cancer laringian
avansat, dar nu amelioreaz supravieuirea [49].
Chimio-radioterapia determin rate crescute de succes n conservarea laringelui i
supravieuire mai crescut dect CHT de inducie i este recomandat ca tratament de
elecie n cancerele local extensive [50].
Adenopatiile latero-cervicale palpabile necesit tratament chirurgical sau RT.
Ratele de vindecare a cancerelor glotice sunt egale cu 90% n tumorile T1, 80% n T2, 50% n
T3, 40% n T4. Prezena adenopatiilor regionale reduce drastic supravieuirea.
CANCERELE LARINGIENE SUBGLOTICE

Cancerele subglotice sunt rare, reprezentnd circa < 10% din toate cancerele laringiene.
Aceste cancere tind s fie puin difereniate i cu expresie clinic tardiv (silenioase), peste
70% din tumorile acestor regiuni fiind diagnosticate n stadiul T3-T4.
Etajul subglotic este racordat amplu la circulaia limfatic i incidena metastazelor
ganglionare latero-cervicale este 20-30%.
Tratamentul va include laringectomie total, cu disecia ganglionilor regionali.

 Asocierea RT postoperatorii (DT 60-65 Gy) este recomandat n boala avansat.

Vindecarea n stadiile T1-2 este de aproximativ 70% din pacieni. Majoritatea recidivelor
survin loco-regional. Ratele de vindecare pentru tumorile avansate (T3-4) sunt de 40%.
Controlul local se obine n mai puin de 25% din cazuri.
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul I
Opiuni terapeutice n cancerele laringiene supraglotice

Radioterapia extern singur

Laringectomie supraglotic; laringectomia total poate fi rezervat pacienilor ce nu vor
tolera complicaiile respiratorii chirurgicale ale laringectomiei supraglotice.
Iradierea extern ar trebui preferat datorit rezultatelor mai bune, a pstrrii vocii i
posibilitii interveniilor chirurgicale de salvare la pacienii a cror boal a recidivat local
[40].
Opiuni terapeutice n cancerele laringiene glotice

Radioterapia extern singur

Cordectomie (pacieni foarte bine selecionai cu leziuni T1 superficiale i limitate)
Laringectomia parial/ total sau hemilaringectomie (pe consideraii anatomice). n
anumite circumstane, poate fi indicat vaporizarea cu laser
Opiuni terapeutice n cancerele laringiene subglotice

Radioterapia extern singur; chirurgia este rezervat n cazul eecului radioterapiei sau
pentru pacienii care nu pot fi uor evaluai dup radioterapie.
Stadiile II i III
Opiuni terapeutice n cancerele laringiene supraglotice

Radioterapia extern singur (leziuni de mici dimensiuni)

Laringectomie supraglotic / total (n funcie de localizarea leziunii, starea clinic a
pacientului i experiena echipei); va fi precedat de selecia atent a pacienilor, pentru a
asigura o funcie respiratorie i de deglutiie adecvat postoperator.
La fel ca i n stadiul I, iradierea ar trebui preferat.
Radioterapie postoperatorie (margini de rezecie pozitive sau prea nguste)
n curs de evaluare clinic:

Radioterapia hiperfracionat pentru a ameliora ratele de control tumoral i a diminua toxicitatea tardiv asupra
esutului normal.
Acidul 13-cis-retinoic (zilnic, timp de 1 an) pentru prevenirea dezvoltrii altor tumori primare ale tractului
aerodigestiv superior.

Opiuni terapeutice n cancerele laringiene glotice

Radioterapia extern singur

Laringectomie total/ parial sau hemilaringectomie (pe consideraii anatomice)
n anumite circumstane, poate fi indicat microchirurgia cu laser.
Opiuni terapeutice n cancerele laringiene subglotice

Radioterapia extern singur; chirurgia este rezervat cazurilor n eec dup radioterapie,
sau pentru pacienii care nu pot fi uor evaluai dup radioterapie.
Stadiul IV

Laringectomia total cu RT postoperatorie este opiunea terapeutic standard [34].

Boala recidivat

Pacienii pot fi candidai la terapii de salvare dup RT singur (laringectomie) sau chirurgie
(radioterapie extern).

 Reiradierea pentru salvarea laringelui dup radioterapie a determinat supravieuiri pe

termen lung la anumii pacieni; aceast conduit poate fi utilizat n recidivele de
dimensiuni mici dup RT, n special la pacienii care refuz sau nu sunt candidai pentru
laringectomie.
Rezultatele terapiei de salvare dup asocierea chirurgiei i RT sunt nefavorabile.
Chimioterapia paliativ este recomandat la pacienii ce nu rspund la asocierea chirurgie
i RT numai n cadrul unor studii clinice (39).
Tumorile voluminoase fac obiectul unor tentative de cercetare viznd conservarea complet a
vocii: asocierea CHT-RT (simultan/secvenial), RT hiperfracionat etc.
Ghidul ASCO 2006 pentru conservarea laringelui, care recomand urmtoarele:

Toi pacienii cu cancer laringian T1-T2 trebuie tratai iniial cu intenia de conservare a organului. Tumorile T1T2 trebuie tratate fie cu iradiere fie cu chirurgie conservatorie (cu rezultate similare de supravieuire). Alegerea
tratamentului se va face n funcie de factori depinznd de pacient i disponibilitatea mijloacelor de susinere.
Se vor face toate eforturile de evitare a asocierii chirurgiei cu radioterapia deoarece aceasta conduce la rezultate
funcionale nefavorabile. Excizia chirurgical cu margini foarte reduse de siguran i RT postoperatorie nu este o
tehnic acceptabil actual.
La pacieni selecionai cu stadiul III de boal, T2N+, se prefer chimio-radioterapia concomitent (de elecie:
cisplatin) cnd laringectomia total ar reprezenta singura opiune chirurgical sau alte tehnici conservatorii sunt
considerate ca nesatisfctoare.
La majoritatea pacienilor cu T3 sau T4 fr invazie tumoral prin cartilagiu n esuturile moi, abordul cu intenia
de a conserva laringele presupune utilizarea chimio-radioterapiei concomitente postoperator.
Nu exist date suficiente care s susin utilizarea chimioterapiei de inducie (neoadjuvant) naintea chimioradioterapiei, sau utilizarea chimioterapiei concomitent cu o RT cu fracionare modificat.
RT singur la pacienii la care chimio-radioterapia nu este posibil rmne o opiune cu supravieuire similar
dar cu ans mai sczut de conservare a laringelui. [51].

Carcinomul epidermoid al capului i gtului

Recomandrile ESMO 2009 pentru diagnostic, tratament i urmrire
L. Licitra1 & E. Felip2
Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1
2

Department of Medical Oncology, Isituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy;

Medical Oncology Service, Vall dHebron University Hospital, Barcelona, Spain

*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH6962 Viganello-Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Iunie 2002, ultima actualizare Septembrie 2008.
Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii79ii80.
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv121iv122, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp149

Inciden

Pentru anul 2002, incidena carcinomului epidermoid al capului i gtului (SCCHN) n

Europa a fost 36/100.000 la populaia masculin i 7/100.000 la populaia feminin, iar
mortalitatea a fost 18 i respectiv 3/100.000.
Peste 90% din neoplasmele capului i gtului sunt carcinoame epidermoide.
Diagnostic
OMS.

Diagnosticul patologic ar trebui stabilit prin biopsie i raportat conform clasificrii

Stadializare i evaluarea riscului

Investigaiile de rutin folosire pentru stadializare includ examinare fizic, radiografie
toracic, endoscopie ORL i evaluare TC/IRM a capului i gtului. Pentru excluderea
metastazelor ar trebui efectuat o tomografie computerizat toracic. Rolul FDG-PET ca
metod de stadializare este n curs de investigare.
Carcinomul epidermoid al capului i gtului ar trebui stadializat conform sistemului
TNM, folosind categoriile prezentate n Tabelul 1.
Tumorile T4 sunt submprite n T4a (rezecabile) i T4b (nerezecabile). Ca urmare,
stadiul IV este submprit n stadiile IVa i IVb, iar stadiul IVc semnific prezena bolii
metastatice.
Tabelul 1. Categoriile TNM pentru carcinomul epidermoid al capului i gtului.
Stadiul I
Stadiul II
Stadiul III
Stadiul IV

T1, N0, M0
T2, N0, M0
T3, N0, M0
T1-3, N1, M0
T4, N0-1, M0
Orice T, N2-3, M0
Orice T, orice N, M1

Strategie terapeutic
n toate situaiile strategia terapeutic ar trebui stabilit n cadrul unei echipe
multidisciplinare. Starea de nutriie a pacientului trebuie corectat i meninut la un nivel
adecvat. Se recomand corectarea problemelor stomatologice nainte de iniierea radioterapiei.
Alegerea tratamentului depinde de localizarea i extensia tumorii primare. Cazurile
rare de carcinom epidermoid cu originea la nivelul sinusurilor paranazale i nazofaringelui
sunt de obicei excluse din studiile clinice, astfel nct pentru aceste situaii recomandrile
prezentate aici nu se aplic.
n stadiile precoce (I-II) se poate face intervenie chirurgical conservatoare sau
radioterapie (iradiere extern sau brahiterapie), cele dou metode avnd eficacitate similar n
ceea ce privete controlul locoregional al bolii. Comparaia este ns bazat numai pe studii
retrospective, deoarece nu au fost conduse studii clinice randomizate care s evalueze acest
aspect. Cnd este posibil, ar trebui folosit radioterapia conformaional 3D i/sau
radioterapia cu modularea intensitii (IMRT).
Opiunile terapeutice standard pentru tumorile stadiul III i IV sunt: intervenie
chirurgical (cu reconstrucie) i radioterapie postoperatorie, iar la pacienii cu risc crescut
(extensie extracapsular a tumorii i/sau rezecie R1) se recomand chimioradioterapie
adjuvant folosind numai monochimioterapie cu cisplatin [I, A]. Totui, la pacienii cu tumori

operabile la care se anticipeaz un rezultat funcional postoperatoriu inadecvat, este preferabil

tratamentul prin chimioradioterapie combinat. La pacienii cu tumori nerezecabile
tratamentul standard est chimioradioterapia concomitent [I, A]. Comparativ cu radioterapia
singur, s-a demonstrat c efectuarea radioterapiei concomitent cu administrarea de cetuximab
conduce la creterea ratei de rspuns, a intervalului fr progresia bolii i a supravieuirii [I,
A].
Introducerea combinaiilor de tip taxan/derivat de platin, care s-au dovedit superioare
combinaiilor fluorouracil/derivat de platin (PF) la pacienii cu boal locoregional avansat, a
condus la reconsiderarea rolului chimioterapiei neoadjuvante [I, A]. n prezent ns acest
tratament nu este considerat standard la pacienii cu boal avansat.
La pacienii cu tumori avansate ale laringelui i hipofaringelui, care iniial necesit
laringectomie total, folosirea chimioterapiei neoadjuvante urmat de radioterapie n caz de
rspuns permite uneori evitarea interveniei radicale [I, A]. Aceast strategie terapeutic nu
afecteaz negativ intervalul liber de boal sau supravieuirea, dar pacienii tratai astfel par a
avea o tendin nesemnificativ de cretere a ratei de recuren locoregional i de scdere a
ratei de recidiv la distan (metastaze) [I, A]. Un studiu clinic randomizat a artat c folosirea
chimioradioterapiei concomitente crete rata de conservare a laringelui. Acest rezultat nu s-a
asociat ns cu creterea supravieuirii comparativ cu chimioterapia neoadjuvant urmat de
iradiere la pacienii care au rspuns, sau cu radioterapia singur [I, A].
Tratamentul recurenelor locale, regionale, sau metastatice
n cazuri selectate de recuren localizat, se poate lua n considerare reintervenia
chirurgical (dac rezecia este posibil) sau repetarea radioterapiei. Pentru majoritatea
pacienilor opiunea standard este chimioterapia paliativ. Tratamentul acceptat const n
administrarea sptmnal de metotrexat [I, B]. Dei asocierile chimioterapice (cisplatin, 5fluorouracil, sau taxani) produc rate de rspuns mai mari i cresc timpul pn la progresia
bolii comparativ cu metotrexatul n monochimioterapie, nu a fost demonstrat o cretere a
supravieuirii [II, B]. Un studiu recent care a inclus pacieni crora nu li s-a putut administra
tratament local a artat c asocierea cetuximabului la combinaia cisplatin/carboplatin + 5fluorouracil conduce la creterea supravieuirii [I, A].
Monitorizare
n funcie de metoda imagistic folosit pentru evaluarea iniial, rspunsul la
tratament ar trebui documentat prin efectuarea unei TC/IRM a capului i gtului. Scopul
monitorizrii este detectarea precoce a recurenelor loco-regionale i a tumorilor secundare
potenial curabile. Alturi de evaluarea imagistic, n cursul monitorizrii trebuie efectuat i
examinarea fizic a pacientului. Cnd rezultatele investigaiilor imagistice sunt incerte poate
fi util folosirea FDG-PET, n special la pacienii tratai cu chimioradioterapie combinat. n
aceste situaii valoarea predictiv negativ a metodei este mai mare dect valoarea predictiv
pozitiv. n cursul monitorizrii trebuie acordat atenie deosebit tratamentului complicaiilor
terapeutice, cum ar fi tulburrile de deglutiie i cele respiratorii. Se pot face i radiografii
toracice. La pacienii iradiai la nivelul gtului se recomand evaluarea funciei tiroidiene
(dozarea TSH) dup 1, 2 i 5 ani de la finalizarea tratamentului.
Not
n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa
cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora

nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi
i membrii consiliului director al ESMO.

Bibliografie
1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002 Cancer Incidence, Mortality and Prevalence
Worldwide IARC CancerBase No. 5, version 2.0. Lyon: IARC Press 2004.
2. Pignon JP, Le Maitre A, Bourhis J et al. Metanalysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC):
an update. Int J Radiat Oncol Biol Physics 69; 2 (Suppl): S112S114.
3. Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for highrisk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2004; 350: 19371944.
4. Bernier J, Domenge C, Ozsahin M et al. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy
for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 2004; 350: 19451952.
5. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation
in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 2003; 349: 20912098.
6. Forastiere AA, Metch B, Schuller DE et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and
carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a
Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 1992; 10: 12451251.
7. Bonner JA, Harari PM, Giralt J et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamouscell carcinoma of the head
and neck. N Engl J Med 2006; 354: 567578.
8. Hitt R, Lopez-Pousa A, Martinez-Trufero J et al. Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to
paclitaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally
advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 86368645.
9. Posner MR, Hershock DM, Blajman CR et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and
neck cancer. N Engl J Med 2007; 357: 17051715.
10. Vermorken JB, Remener E, van Herpen C et al. Cisplatin, fluorouracil and docetaxel in unresectable head
and neck cancer. N Engl J Med 2007; 357: 16951704.
11. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck
cancer. N Engl J Med 2008; 359: 11161127.