Leucemia acuta

limfoblastica la copil

Epidemiologie
Leucemia acuta la copil : 30% din malignitatile hematologice sub 15 ani
dintre care 80% LAL
Virful de incidenta in LAL : 1-4 ani
Sindroame genetice asociate cu risc crescut de leucemie :
-SD Down
- Neurofibromatoza tip 1
-SD de ruptura cromozomiala ( AT,Fanconi)
-Histiocitoza cu cel Langerhans
Factorii genetici si de mediu ar putea juca un rol interactiv in aparitia bolii
Originea prenatala =Celula leucemica la gemeni monozigoti e similara
clinic si biologic Boala e initiata de anomaliile cromozomiale care apar in
utero

Clasificare
Leucemie acuta : expansiunea clonala a precursorilor
hematopoietici
Leucemie cronica :expansiunea celulelor hematopoietice
mature
Leucemie congenitala : primele 4 saptamini de viata

Clasificarea morfologica si citochimica

Celule blastice normale( precursori primitivi ) <5% in maduva, apar in
periferie prin supraproductie ca raspuns la infectie, singerare, invazia
medulara prin cellule tumorale ( leucoeritroblastoza )
Diferentierea blastilor maligni limfoizi de cei mieloizi ( col Wright Giemsa )
-Limfoblasti : mai mici, citoplasma redusa, nucleoli indinstincti, fara granule
LAL granulara : varianta rara 3-4%
-Mieloblasti : citoplasma mai abundenta,cu granule ,corpi Auer eozinofilici
Mieloblastii mici pot fi confundati cu limfoblastii

Clasificarea morfologica FAB

L1( 90%) :limfoblasti mici,citoplasma redusa,
nucleoli indistinct
L2 ( 5-15%): talie variabila, nucleoli
proeminenti,citoplasma mai abundenta ,
confundabili cu M1
L3 (1-2%) : identici cu celula Burkitt,
citoplasma bazofila vacuolizata

Coloratii citochimice
LAL 80% reactie pozitiva cu acid periodic Schiff
( PAS) pentru glicogenul citoplasmatic, reactie
negativa pentru MPO, esterase, Negru Sudan
( lipide )
Enzima TdT ( terminal deoxinucleotidil
transferaza) prezenta in nucleul limfoblastilor
T si B

Clasificare imunofenotip
-celula B precursoare
-celula B matura
-celula T

LAL cu celula B precursoare( 80-85%)

-antigene specific: CD9 , CD19 , CD20( CALLA, 80-90%)
-90% rearanjamente geneIG predominant IGH
-totusi frecvent apar rearanjamente ale genei TCR pe linia
B si IGH pe linia T
Subtipuri in functie de IG intracitoplasmatice
LAL pro B (3-4% ) IGc negative, CD10 negativ, apar in LAL
la sugar cu anomalii 11q23
LAL pre-B timpurie(60-70%) : IGc negativ, CD10 pozitiv
LALpreB : IGc + , CD10+ HLA-DR+ in 25% asociaza t(1; 19)

LALcu celula B matura( 1-2%)

-IG suprafata in special IGM
-expresia Ag linie B si HLA DR
-morfologic L3
-exprima t(8;14),t(2;8),t(8;22) punctul de
ruptura oncogenul MYC (cr 8) si gene IGH (cr
14) sau gene IGK ( cr 2 ) IGL( cr 22 )

LAL cu celula T( 10-15%)

-virsta mai mare
-hiperleucocitoza
-mase mediastinale anterioare
-leucemia SNC
-prognostic

Leucemia cu linie mixta ( bifenotipica)

-celule leucemice exprima simultan Ag de suprafata
limfoide si mieloide
-ia nastere dintr o celula stem pluripotenta capabila de
diferentiere pe ambele linii sau e rezultatul unei reglari
genice aberante ( infidelitate lineala )
-asociere mai frecventa cu LAL sugar cu rearanjamente
11q23 sau cu Cr Philadelphia(9;22)

Citogenetica si genetica moleculara

LAL T
T(1;14) : 30% LAL T, fusiunea genica SCL ( TAL1)pe cr 1 cuTCR,
Gena TAL1 codeaza factori transcriptionali LOM , HOX11 care fuzioneaza
cu loci diferiti ai genei TCR si modifica expresia proteinei factor
transctriptional
T(6;7): 50% LALT juxtapune gena CMYB(cr 6) cu locusul TCR multe cazuri
asociaza mutatii ale genei NOTCH1 si deletii p16
Proteina receptor notch1 e o proteina transmembranara care regleaza
maturarea cel T Proteina mutanta notch1 este o tinta terapeutica pentru
inhibitorii de gamma secretase care blocheaza semnalul mediat notch in
celula>inhibitia semnalului e asociata cu reglarea inalta a proteinei
supresoare tumorale PTEN

Mutatii ale PTEN sunt associate cu boala progresiva

T(10;14) supraexpresia HOX11 prognostic favorabil
Deletii banda 9p21 : 60%LALT, 20% LALBprecursor
Banda 9p21contine gena CDKN2A care codifica 2 proteine
supresoare tumorale p16 si p14 care inhiba kinazele ciclin D
dependente
Alterarea genei e implicata in recadere si raspuns prost la
tratament

LAL B precursor
Tranlocatii banda 11q23( gena MLL=mixed lineage leukemia )
Rearanjamente ale genei MLL apar in 80% LAL la sugar si
coexprima frecvent antigene mieloide(CD15)
Gena MLL codifica un complex larg de oncoproteine care
regleaza transcriptia
In 70% se produce fuziunea MLL cu AF4(4q12) = t(4;11) cea
mai frecventa
Prognostic nefavorabil, asociaza marcata hiperleucocitoza
hepatosplenomegalie, infitratie SNC
Mutatii FLT3, receptor tirosin kinaza asociaza supraexpresia
moleculeiFLT3 care contribuie la supravietuirea cel leucemice
= in LAL la sugar prognostic prost

 T(1;19): fuziunea genei E2A(cr 19)cu PBX1 , 5% din LAL pediatrice , 25% in
LAL preB IGc+prognostic prost
T(9;22) Fusiunea BCR-ABL1gena tirosin kinaza 5% din LAL Bprecursor;virsta
mare prognostic nefavorabil , imatinib mesylate
T(12;21) : fuziunea TEL-AML1( criptica detectabila prin FISH) : 25% din
LALCD10+
Determina recrutarea complexelor care contin histone deacetilase ; asociaza
prognostic favorabil
T(6;14): fusiunea genei IGH cu gena factorului transcriptional
ID4>supraexpresia ID4 , asociat cu LAL pre B CD10+ HLADR+ TdT+ si
prognostic favorabil
T(5;14)fusiune IGH IL3 asociaza eozinofilie periferica
T(17;19) mutatii gena E2A coagulopatie prognostic prost

Anomalii numerice
Hiperdiploidia >50 cr prognostic favorabil in special cind
asociaza trisomii +4 +10 +18(30%)
Hipodiploidia<44cr prognostic prost(6-8%)
LAL B matura
T(8;14) fusiune gena IGH ( 14 cr) cu oncogenulMYC 80%
T(2;8) fusiune IGK MYC 5%
T(8;22) fusiune IGL cu MYC 15%

Manifestari clinice

LAL este o boala primara a maduvei hematopoietice insa orice

organ sau tesut poate fi infiltrat cu cellule leucemice
Infiltratia poate fi oculta sau aparenta clinic
In momentul diagnosticului in 50% apare
hepatosplenomegalia, limfadenopatii,paloare,febra,sindrom
hemoragic(petesii),dureri osoase