Celulele T CD4 joac un rol central n protecia imun.

Ei fac acest lucru prin

capacitatea lor de a ajuta celulele B produce anticorpi, pentru a induce macrofage
pentru a dezvolta cresterea activitatii antimicrobiene, pentru a recruta neutrofile,
eozinofile, bazofile i la site-uri de infecie i inflamaie, i, prin producia lor de
citokine i chemokine, pentru a orchestra panoplie plin de raspunsuri imune.
ncepnd prin munca de Mossman i Coffman n 19861 care arata ca CD4 liniile de
celule T pe termen lung ar putea fi mprit n dou grupuri, acelea care IFNy ca
citokine lor semntur i cele care a produs IL-4, s-a dat seama c CD4 celulele T nu
sunt un set unitar de celule ci reprezint o serie de populaii de celule distincte cu
funcii diferite

n timp ce unele dintre aceste populaii de celule T CD4 sunt de fapt linii distincte de
celule difereniate deja de la un altul, atunci cnd acestea apar din timusul, cum ar
fi "natural" T de reglementare (nTreg) cells2,3 i celulele T ucigase naturale (celule
nkT), 4 mai multe reprezenta modele alternative de difereniere a celulelor CD4 T
naive. Este pentru descrierea acestor celule, funciile lor, modelele lor de
difereniere, seturile de gene se exprima, iar consecinele de anomalii n ele c
aceast revizuire este dedicat.

Celulele naive convenionale T CD4 au deschis s-i 4 (i, eventual, mai multe),
destine distincte, care sunt determinate de modelul de semnalele pe care le
primesc n timpul interaciunii lor iniial cu antigen. Aceste 4 populaii sunt Th1,
Th2, Th17, i T (iTreg) celule de reglementare induse. Mossman i Coffman
recunoscut fenotipuri Th1 i Th2 printre set de linii de celule T pe termen lung, care
au studiat i istoria timpurie a acestui domeniu a fost dedicat nelegerii acestor
populaii de celule 2, cu celule Th1 fiind considerat ca fiind critice pentru imunitate
la intracelular microorganisme i celule Th2 de imunitate la mai multe agentii
patogeni extracelulare, inclusiv helminths.5,6

Activarea anormal a celulelor Th1 a fost vzut ca evenimentul critic n cele mai
multe boli autoimune specifice de organ n timp ce celulele Th2 au fost responsabili
pentru bolile inflamatorii alergice i astm. Celulele Th17 au fost recunoscute mult
mai recent, dar exist acum un organism tot mai mare de munc, indicnd nu
numai c exist aceste celule, dar c ele joaca un rol critic n protecia mpotriva
provocrilor microbiene, n special bacterii extracelulare i fungi.7 Mai mult, unele
dintre autoimune rspunsurile atribuite n mod oficial la celule Th1, cum ar fi
experimental encefalomielita autoimun (EAE), artrita indus de colagen (CIA), i
unele forme de boli inflamatorii intestinale (IBD), s-au dovedit acum a fi mediate, cel
puin n parte, de ctre celulele Th17 . Celulele iTreg sunt, de asemenea, acum bine
stabilit ca o populatie de celule inductibile care se aseamn fenotipic celulele
nTreg, dei distinge functia de celule iTreg de cea a celulelor nTreg i, n special,
importana relativ a dou populaii Treg la oameni i animalele de laborator a fost
dificil . n aceast revizuire, ne vom ocupa de functia de celule Treg ca un grup
excepia cazului n care vorbim n mod explicit de celule iTreg. Exist i alte celule
de reglementare T CD4 inclusiv celulele Th3 i TR1. Celulele Th3 transform

factorul de crestere (TGF-) -producing celule induse de tolerance.8 oral Cele mai
multe dintre ele sunt susceptibile de celule inductibile T de reglementare care
exprim Foxp3.9 Indiferent dac sunt sau nu sunt TGFp-producatoare de celule T
CD4 Foxp3- este neclar . Celulele TR1 sunt productoare cells.10 IL-10 Deoarece
toate seturile de celule T CD4 incluznd Th1, Th2, Th17 precum celulele Treg sunt
capabile de a produce IL-10, n anumite circumstane, 11-13 TR1 celule nu poate fi
un distinct neam, ci mai degrab ar putea reprezenta o anumit stare de fiecare
neam existente. n fine, pot exista alte seturi de celule T CD4 convenionale i chiar
ntre seturile mai convenionale, exist diferene importante, cum ar fi modelul
detaliat de citokine care le produc.
Celulele Th: citokine produse i Funcii

Celulele Th joac un rol critic n orchestrarea rspunsurile imune adaptive. Ei

exercita astfel de funcii, n principal prin secretoare de citokine si chemokine care
activeaza celulele i / sau int recrut.

Celulele Th1 mediaz rspunsurile imune mpotriva pathogens.5,6 intracelular La

om, ele joac un rol deosebit de important n rezistena la infecii micobacteriene.
Celulele Th1 sunt de asemenea responsabile pentru inducerea unor boli autoimune.
Lor le prezint produsele citokine sunt IFNy, limfotoxina (LT-), i IL-2. IFNy produs
de celulele Th1 este important n activarea macrofagelor pentru a crete
microbicidal lor activity.48 LT-a fost implicat ca un marker pentru progresia bolii in
scleroza multipla patients.49 oarecii cu deficit-LT-sunt rezistente la EAE.50 de IL-2
este important pentru CD4 memorie T-celular. IFNy + IL-2 + celule sunt
considerate ca precursori ai memoriei cells.51 Th1 IL-2 stimularea celulelor CD8 n
faza lor de amorsare este critica pentru CD8 formation.52 memorie

Celulele Th2 mediaza aprarea gazdei mpotriva paraziilor extracelulare incluznd

helminths.5,6 Ele sunt importante n inducerea i persistena astmului i a altor boli
alergice. Celulele Th2 produc IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13, IL-25, i amfiregulin. IL-4
este citokina feedback pozitiv pentru Th2 differentiation15,16 celulelor si este
mediatorul principal de schimbarea clasei IgE n B cells.53 IgE se leag la FceRI pe
bazofile i mastocite i, atunci cnd interacioneaz cu un ligand multivalent,
legturi ncruciate FceRI , ceea ce duce la secreia de mediatori activi cum ar fi
histamina i serotonina i la producerea de mai multe citokine, inclusiv IL-4, IL-13, i
factorul de necroz tumoral (TNF-).

IL-5 are un rol critic n recrutarea eosinophils.54 In plus fata de efectele sale asupra
celulelor mastocitare i limfocite, IL-9 induce producia de mucin n celulele
epiteliale n timpul reactions.55 alergic IL-10, produs de celulele Th2, suprim
proliferarea celulelor Th1 .56 IL-10 poate suprima, de asemenea, celule dendritice
function.57 IL-13 este citokine efector la expulzarea viermilor intestinali i n
inducerea hypersensitivity.58,59 cailor respiratorii amfiregulin este membru al

factorului de cretere epidermal (EGF) familiei. Acesta induce proliferarea celulelor

epiteliale. n absena amfiregulin, expulzarea de nematode Trichuris Muris este
delayed.60 amfiregulin poate fi, de asemenea, important pentru inducerea de
hipersensibilitate a cailor respiratorii.

IL-25 (de asemenea, cunoscut sub numele de IL-17E) este, de asemenea, un Th2
cytokine.61,62 IL-25, IL-semnalizare prin 17RB, mbuntete producia de IL-4, IL5, IL-13 i de un c unic -kit + FcRI- nonlymphocyte population.63 Interesant, IL-25
este, de asemenea, produs de celulele epiteliale pulmonare ca rspuns la
allergens.55 Astfel, IL-25 servete ca un factor de iniiere, precum i un factor de
amplificare de rspunsuri Th2. IL-25 poate induce producerea de chemokine,
inclusiv RANTES (CCL5) i eotaxina (CCL11) care recruteaz eozinofile.

Celulele Th17 media raspunsuri imun impotriva bacteriilor extracelulare i fungi.7

Ele sunt responsabile pentru, sau de a participa la, inducerea multor boli autoimune
specifice organelor. Celulele Th17 produc IL-17a, IL-17f, IL-21, i IL-22. IL-17a a fost
clonat iniial ca CTLA-8 i este omoloag cu o gen herpesvirus Saimiri. Acesta a
fost redenumit IL-17, atunci cnd receptorul su a fost cloned.64 IL-17a i IL-17f
sunt legate genetic i probabil sub controlul regiunii de control acelai locus (LCR).
Astfel, IL-17a i IL-17f sunt de multe ori co-exprimat la nivel de celula unica, dei
exist, de asemenea, IL-17a- i IL-17f-un singur producatoare de celule, ceea ce
sugereaz reglementarea IL-17a i expresia IL-17f din Th17 celule oglinzi cea a IL-4
i IL-13 n celulele Th2 (vezi mai jos). IL-17a i IL-17f ambele folosesc lanul IL17RA
pentru semnalizarea lor, ceea ce nseamn c ele au funcii similare, dei IL-17a se
leaga de IL17RA cu mult mai mare affinity.65 IL-17a poate induce de multe citokine
inflamatorii, IL -6 precum i chemokine, cum ar fi IL-8 (de asemenea, cunoscut sub
numele de CXCL8), i astfel are un rol important n inducerea responses.64
inflamatorii Att IL-17a i IL-17f recruta i de a activa neutrofilele timpul
rspunsurilor imune mpotriva bacteriilor extracelulare i ciuperci . IL-21 produse de
celule Th17 este un factor stimulator de difereniere Th17 i servete ca
amplificator de feedback pozitiv, 35-37 la fel ca IFNy pentru Th1 i IL-4 pentru
celulele Th2. IL-21 acioneaz de asemenea asupra celulelor T CD8, celule B, celule
natural killer (NK), i cells.66 dendritice IL-22 este produs de celulele Th17 prin IL-6
sau IL-23-mediat STAT3 activation67; TGF- inhib IL-22 expression.13 receptorilor
de hidrocarburi aril (AHR), un receptor pentru dioxina, este puternic exprimat n
celulele Th17 i joac un rol important n exprimarea IL-22.68 IL-22 mediaz IL-23
indus acanthosis i dermic inflammation.67 IL-22 protejeaza, de asemenea,
hepatocite n timpul hepatica acuta inflammation.69 Surprinzator, IL-22 mediaza
aparare gazda impotriva agentilor patogeni bacterieni, cum ar fi Klebsiella
pneumoniae70 i Citrobacter rodentium.71 Cu toate acestea, aceste funcii pot
depinde n mare msur de IL-23 stimulare celulelor nnscute pentru a produce IL22, mai degrab dect pe aciunea de Th17 cells.71

Celulele Treg joac un rol critic n meninerea auto-toleran, precum i n reglarea

rspunsuri2 imunitar numr tot Treg i / sau mbuntirea funciei lor de supresie

poate fi benefic pentru tratarea bolilor autoimune i pentru prevenirea respingerii

alogrefei. ntr-adevr, celulele Treg stimulate in vitro cu alloantigen preveni
respingerea acute i cronice alogrefa n mice.72 Pe de alt parte, epuizarea de
celule i / sau inhibarea funciei lor Treg ar putea crete imunitatea mpotriva
tumorilor i agenilor infecioi cronice. Celulele Treg exercita funciile lor de
supresie prin mai multe mecanisme, dintre care unele necesit celul-celul
contact.3 baza moleculara de suprimare n unele cazuri este prin producia de
citokine, inclusiv TGF-, IL-10, IL-35 i. TGF- produs de celulele Treg poate duce, de
asemenea, n inducerea celulelor iTreg din celule CD4 T naive. Dei TGF- nu este
absolut necesar pentru suprimarea n anumite medii, n special n vitro, este foarte
important n medierea suprimare n mai multe situaii n vivo.73,74 de IL-10 este
critic pentru prevenirea i tratamentul treg mediat de inflamatorii intestinale
disease.75,76 tergerea specific de IL-10 n celulele Treg de rezultate Foxp3-Cre in
dezvoltarea colitei spontane i inflammation.77 pulmonar mbuntit IL-10 joac
un rol important n limitarea severitatea EAE n etape ulterioare. In timpul infeciei
cu Leishmania, treg de IL-10 n leziune menine o homeostazie ntre gazd i
patogen, care permite un nivel sczut de agent patogen persistena i o stimulare
continu n consecin a immunity.78 protecie IL-35, care const dintr-EBI3, un lan
partajate cu IL-27, IL-12 i p35, este produs de celulele Treg i contribuie la supresie
activity.79

Celulele T CD4 altele dect celulele Th2 i Treg poate produce, de asemenea, IL-10.
IL-10 de ctre celulele Th1 sau Th17 poate juca un rol important n limitarea propriu
function.11-13 efector IL-10, IL-27, i TGFp poate induce IL-10 production.10,13,80
Interesant, Foxp3- ters "celule Treg," judecate prin exprimarea GFP codificat de un
locus Foxp3null, produc niveluri ridicate de IL-10, ceea ce sugereaz c IL-10 n
celulele Treg este independent a Foxp3.81 descris iniial de celule TR1 (IL-10
celule T productoare de reglementare) pot include mai multe tipuri diferite de
celule care sunt capabile de a produce IL-10. Astfel, IL-10 de ctre toate celulele T
CD4 servete ca mecanism de reglementare negativ pentru limitarea rspunsurile
imunitare pentru a preveni leziuni
Exprimarea de citokine i chemokine receptorii de Th Celule

celulele Th1

Expresie IL-12R2 este indus de activarea TCR i apoi meninut de IL-12, precum
i de ctre IFNy stimulation.82-84 IL-12R1 este exprimat constitutiv pe celulele
CD4 T naive i expresia sa este sporit n celule Th1, printr-o IRF1- mechanism.85
dependent Up-regulament al complexului IL-12R transmite IL-12 hipersensibilitatea
la celulele activate. IL-18R este, de asemenea supra-reglat n timpul diferenierii
Th1. Dei IL-18 nu este implicat n diferenierea celulelor Th1, se poate aciona
sinergic cu IL-12 n inducerea IFN gamma, ceea ce nseamn c IL-18 joac un rol
important n Th1 responses.86,87 Dei expresia receptorilor pentru chemokine i

difereniate Th fenotip sunt nu strict coordonate, unii receptori, cum ar fi

CXCR388,89 i CCR5,90 arat o expresie preferenial izbitoare asupra celulelor Th1.

celulele Th2

IL-4R este up-reglementat de IL-4 n timpul Th2. Cu toate acestea, alte citokine c
poate induce, de asemenea, IL-4R. CD25 (IL-2R) expresie este mai mare n
celulele Th2 dect n celule Th1, posibil datorit aciunii de c-Maf.91 O astfel de
expresie mai mare a CD25 poate conferi hipersensibilitatea la IL-2. Cel mai
important marker de suprafa celular pentru celulele Th2 este T1 / ST2 (IL-33R) .
92 T1 / ST2, de asemenea, cunoscut sub numele de IL-1R ca 1, aparine
superfamiliei IL-1R, care include IL-1R i IL-18R . Funcia de IL-33R asupra
celulelor Th2 poate oglindi funcia de IL-18R asupra celulelor Th1. Dintre receptorii
pentru chemokine, CCR3,93 CCR4,88,89 CCR8,94 i CRTh295 tind s fie exprimate
pe celulele Th2.

celulele Th17

Celulele Th17 exprim niveluri ridicate de IL-23R.27,31,37 In plus, celulele Th17

exprima cantiti substaniale de IL-1R1 i de IL-18R. Funcia de IL-18R asupra
celulelor Th17 este neclar n timp ce IL-1R1 apare critice pentru IL-17 de producie;
oarecii cu deficit de IL-1R1 sunt rezistente la EAE, care este corelat cu reducerea
IL-17 production.96 Aceasta este n conformitate cu o cerin pentru IL-1 n
inducerea celulelor Th17 umane. n mod surprinztor, nu a fost mic studiu de
expresie a TGFR pe diferite celule Th. Printre receptorii pentru chemokine, celulele
Th17 umane coexpress CCR6 i CCR4.97

celulele Treg

Majoritatea celulelor nTreg exprima CD25.2 Dei toate celulele T activate exprima
CD25, celulele Treg exprima cele mai nalte niveluri de CD25 i face acest lucru n
mod constitutiv, n timp ce exprimarea de ctre celulele T CD4 convenionale este
tranzitorie i mai mici. Nivelul ridicat de exprimare a CD25, IL-2R, asupra celulelor
Treg sugereaz importana IL-2 pentru aceste celule. Treg celule exprima, de
asemenea, CTLA-4, GITR, i Folr4. Cu toate acestea, aceti markeri sunt utile numai
pentru a distinge celulele Treg din celule naive convenionale T CD4 deoarece
fiecare poate fi indus prin activarea celulelor T convenionale. Celulele Treg, mai
ales la om, exprim puin sau deloc IL-7R. Absena IL-7R n combinaie cu un
nivel ridicat de CD25 ofer o abordare pentru identificarea celulelor Treg i
separarea lor de alte cells.98 Un subset de celule Treg interesant, cele care exprima
CD103,99 de asemenea, cunoscut sub numele de alfa E integrina, este n principal

gsit n intestin sau n locurile inflamate. Cele mai multe celule iTreg induse in vitro
exprima CD103.