Medicaia anticanceroas

2013

Prof. dr. O. Oniga

Definiia cancerului i a anticanceroaselor

Cancerul = boal caracterizat prin transformarea malign a unor celule

Cauza: acumularea progresiv de mutaii n genele care controleaz creterea

i diferenierea celular (teoria mutaiei genetice i a diferenierii aberante)
Consecine:
celule fiice care nu mai rspund la semnalele de oprire a creterii, i pierd
capacitatea de difereniere (celulele continu s prolifereze, rmn relativ imature
funcional i au tendina de a se acumula)

comportament agresiv (invazie tisular i metastaze)

Anticanceroasele (antineoplazice, antitumorale)= substane capabile s distrug
(citotoxice) sau s opreasc creterea (citostatice) celulelor canceroase active
(care se multiplic i prolifereaz)
! Exist i anticanceroase care ncetinesc progresia bolii prin inhibarea activrii
receptorilor factorilor de cretere celulari (ex: EGFR-receptor al factorului de
cretere epidermal)

Principalele grupe de cancer

100 forme de cancer:
1. Carcinoame tumori solide origine n celule epiteliale (90% din
toate tipurile de cancer)
piele
organe interne (plmni, intestin, etc)
esut glandular (sn, prostat)

2. Sarcoame tumori care se formeaz din esutul conjunctiv

(muchi, cartilagii, os); rare (2%)
3. Leucemii i limfoame origine: celule sangvine sau ale sistemului
imunitar (8% din tipurile de cancer)

Terapia cancerului

Chimioterapie Scop: prevenirea metastazelor la distan

Terapie hormonal (cancere hormonodependente)
Imunoterapie
Inhibitori ai RTK
Radioterapie
Tratament chirurgical

Ciclul celular i aciunea anticanceroaselor

Faza G1: sinteza materialului

necesar diviziunii
(desoxiribonucleotide, enzime,
proteine) (presintez a ADNului)

Faza S: replicarea ADN-ului

dublarea coninutului n
ADN (copiere precis a ADNului)

Faza G2: (premitotic)elaborarea de proteine ale

fusului (citoschelet)
M- mitoza (diviziunea
celular)
Celulele neangajate n ciclul
celular sunt n faza G0

Aciunea fazo-specific a unor anticanceroase

Principiile generale ale chimioterapiei antineoplazice

doze maxime tolerate

polichimioterapie (asocierea de citostatice cu mecanisme de
aciune diferite) pentru prevenirea rezistenei)

4-6 cure succesive

Efecte secundare
consecina aciunii i asupra celulelor sntoase care se afl n diviziune
celular rapid
Generale

Hematologice: anemii, leucopenii, limfopenie i imunosupresie,

trombopenie

Digestive: grea, vom, tulburri de tranzit, ulceraii bucale

Piele, mucoase: alopecie, manifestri pigmentare

Specifice

Toxicitate hepatic: metotrexat

Toxicitate cardiac : adriamicine

Toxicitate pulmonar : bleomicine

Toxicitate renal : ciclofosfamida, cisplatin, metotrexat

Inhibarea funciei ovariene, diminuarea fertilitii la brbai

Modaliti de cretere a selectivitii citostaticelor

Elaborarea unor forme farmaceutice speciale (microsfere)

Scop: transportul selectiv al citostaticului spre compartimentul int
Modulri chimice
fixarea entitilor citotoxice pe molecule de transport selectiv cu afinitate
crescut pentru esutul tumoral (hormoni, AA, baze purinice, pirimidinice,
peptide)
sinteza unor pro-medicamente care s se bioactiveze prin scindare
selectiv n esutul tumoral
Obs.: n esutul tumoral predomin: fosfataza acid, fosfamidaza, tioglicosidaze,
azoreductaze

Cuplarea citostaticelor cu anticorpi monoclonali

Grupe de medicamente anticanceroase

(clasificare farmaco-chimic)
A. Chimioterapice anticanceroase
1. Antimetabolii (intervin n biosinteza acizilor nucleici i a proteinelor)
-antifolice
-antipirimidine
-antipurine
2. Ageni alchilani (perturb funciile acizilor nucleici: replicarea,
transcripia, translaia)
Copierea ADN
-azotiperite
-aziridine
-nitrozouree
-organo-Pt, etc.

Grupe de medicamente anticanceroase

(clasificare farmaco-chimic)
3. Inductori ai degradrii ADN
-inhibitori ai topoizomerazelor I i II
-intercalani n ADN
-scindani ai ADN-ului
4. Inhibitori ai mitozei
-Vinca-alcaloizii
-taxanii
B. Medicamente hormonale
C. Modificatoare ale rspunsului imun
D. Modificatoare ale semnalizrii celulare

1. Antimetabolii
analogi structurali ai metaboliilor normali (acid folic, nucleotide purinice
sau pirimidinice), care funcioneaz ca false substraturi
2 mecanisme:
a. inhib biosinteza nucleotidelor (i consecutiv a acizilor nucleici)
(inhibarea trifosforilrii desoxiribonucleotidelor, inhibarea ADNpolimerazei, dihidrofolat-reductazei, timidilat-sintetazei, etc)

b. ncorporare n acizii nucleici n locul metaboliilor normali

intervin n faza S a ciclului celular (faza replicrii)- citostatice ,,specifice de
faz,,
Principalele indicaii: leucemii, tumori digestive, ovariene i de sn

Antimetabolii. Mecanisme de aciune

1.1. Antimetabolii ai acidului folic (Antifolice)

Metotrexat

Metotrexat (MTX)
Mecanism de aciune inhib dihidrofolat reductaza blocnd formarea
acidului tetrahidrofolic (rol donor de grupe C1)
Indicaii - leucemie acut, corioepiteliom (tumor malign uterin)
Alte indicaii:
- limfoame non-hodgkiniene, cancer bronhopulmonar, mamar, gastric,
testicular, limfom Burkitt
- imunosupresiv boli autoimune, psoriazis
Condiionare-cp., fl. inj.
reducerea toxicitii : asociere cu folinat de calciu (Leucovorin), im la 4-8
ore dup MTX

Noi antifolice

1.2. Antimetabolii ai bazelor purinice

(Antipurine)

6-Mercaptopurina (6-MP)
Fludarabina (fosfat)
Cladribina
Pentostatina

Structur asemntoare cu guanina sau adenina

Mecanism de aciune:
a. ncorporare n ADN (false nucleotide)
b. Inhib biosinteza purinelor (inhib ADN-polimerazele)

6-Mercaptopurina (6-MP)

Antimetabolit al guaninei
leucemii acute limfoblastice (LAL), mieloblastice (LAM), mieloide
cronice (LMC)
metabolizare rapid la acid 6-tiouric
vitezei de metabolizare i posologiei asociere cu
ALOPURINOL
cp. 50 mg, PURINETHOL
Efecte adverse: mielosupresie

Fludarabina (fosfat)
2-fluoro-adenozina fosfat
limfoame
FLUDARA - flac. inj. 50mg, oral, cp.
10mg

Cladribina
(2-cloro-2-deoxiadenozina)
Indicaii:
-leucemia cu celule B ,,proase,,
LITAK-sol. inj. (perfuzie venoas
continu (24h)
-orphan drug

Pentostatina

Nucleu diazepino-imidazolic

Indicaie: leucemie cu tricholeucocite (rar)

Administrare: iv

1.3. Antimetabolii ai bazelor pirimidinice

(Antipirimidine)
5-fluorouracil
Ftorafur
Capecitabina
Gemcitabina

5-Fluorouracil
(5-fluoro-2,4-(1H, 3H)-pirimidin-diona)
antimetabolit al uracilului
Inhib timidilat-sintetaza care metileaz uracilul la
timin (sau UMPTMP)
Indicaii
tumori solide
FTORURACIL flac. inj. i.m, iv (perfuzabil)
EFUDIX, FLUOROPLEX - crem - cheratoze solare,
negi, tumori epidermice

Bioprecursori ai 5-FU de uz oral

Ftorafur=Tegafur

cancer colorectal avansat

oral -1200mg/zi, asociat cu acid folinic.

Bioprecursori ai 5-FU de uz oral

Capecitabina
Indicaii:
- cancerul colorectal metastatic
- cancer mamar metastatic (monoterapie sau n asociere cu docetaxel)
XELODA-cp.

Gemcitabina
Analog difluorurat al 2-dezoxi-citidinei
Cancer pancreatic, pulmonar, vezical, de sn
metastazat....
GEMZAR- pb. inj.

2. Ageni alchilani (perturb funciile acizilor nucleici

(replicarea, transcripia, traducia)
2.1. Azotiperite
2.2. Aziridine

Formeaz leg. covalente

la atomii N7 ai guaninelor
din catena de ADN

2.3. Sulfonai de alchil

2.4. Derivai de nitrozouree
2.5. Triazene
2.6. Compleci ai platinei

mpiedic dedublarea catenelor

de ADN

Ageni alchilani. Molecule prototip

2.1. Azotiperite

Mecanism de aciune
Azotiperite ioni aziridiniu legturi intra/intercatenare blocarea
replicrii ADN + pierderi de baze purinice (similar radioterapiei,
substane radiomimetice)
acioneaz i asupra celulelor cu diviziune rapid (piele, pr, snge)

Azotiperite. Mecanism de aciune

Clorambucil i Melfalan
Clorambucil- leucemii, limfoame,
neoplasme ovariene, testiculare
LEUKERAN-cp. 2 mg, 5 mg

Melfalan - leucemii cronice (mielom

multiplu), tumori osoase, neoplasme
ovariene
ALKERAN-cp. 2mg

Ciclofosfamida i Ifosfamida
(oxazaforine= oxazafosforine)

Utilizare larg - numeroase protocoluri terapeutice

Ex. Protocol CMF: ciclofosfamid-methotrexat-5-fluoro-uracil (cancer de
sn)

Metabolizarea i bioactivarea ciclofosfamidei

Ciclofosfamida
Indicaii
spectru larg (forme solide i moi de cancer)
imunosupresiv poliartrit reumatoid, lupus
ENDOXAN (SINDAN)-i.v., flac. pb. liofilizat, oral dj.

Efecte secundare
toxicitate renal (risc de cancer vezical secundar)- redus cu Mesna
(UROMITEXAN) care leag acroleina prin intermediul grupei SH

Ifosfamida
Spectru antitumoral larg
HOLOXAN - pulbere inj.

2.2. Aziridine
Thiotepa (triaziridino-tiofosfina) i Mitomicina C
Thiotepa
alchilant trifuncional
cancer mamar metastatic, vezical
flac. pulbere inj.

Mitomicina C
antibiotic citotoxic (S. caespitosus)
cancer sn, colon, rect, vezic
injectabil i intravezical (cancer
vezical)

2.3. Sulfonai de alchil

Busulfan, Treosulfan
se leag de N7 al guaninei legturi ncruciate ntre catenele ADN-ului

Busulfan

oral n leucemia mieloid cronic

Treosulfan recent autorizat

2.4. Derivai de nitrozouree

Carmustine (BCNU)
Lomustine (CCNU)
Fotemustine

Liposolubilitate crescut
nivelul tumorilor SNC

efect i la

Mecanism de aciune

Carmustine (BCNU)
(biscloroetil-nitrozoureea)

tumori cerebrale
flac. pb. uz parenteral

Lomustine (CCNU)
(ciclohexil-cloroetil-nitrozouree)

Tumori maligne cerebrale

Limfoame maligne
Cancere bronhopulmonare
Cancere gastrice, colorectale
Neoplasme ORL
Melanom malign
oral caps. 20 mg (NIPALKIN)

Fotemustine
(derivat fosfonat)
Indicaii: melanom malign diseminat (metastaze cerebrale)
pb. uz parenteral

Fosfonat de dietil

2.5. Triazene
Dacarbazina
Temozolomida

(O6-alchilguanin-ADN-alchil transferaza)
(Enzima de reparare- la originea chimiorezistentei)

Dacarbazina i Temozolomida

Dacarbazina
melanom malign
limfoame, sarcoame
cancer pancreatic
carcinom al tiroidei
DALTRIZEN - iv

Temozolomida
melanom malign matastatic
tumori SNC
TEMODAL-capsule

2.6. Complecii platinei

Cisplatina
Carboplatina
Oxaliplatina

o dup hidroliza la monohidrat sau

dihidrat, se leag de N7 al guaninei
puni inter sau intracatenare
o Indicaii numeroase: cancer
testicular, tiroidian, ovarian, col
uterin, sn, plmn, vezical,
esofagian

Formarea produilor de ,,adiie ai

cisplatinei cu ADN-ul

Cisplatina
[PtII(NH2)2Cl2]

configuraie plan ptratic; izomerul cis este activ

numeroase scheme chimioterapice

pulbere liofilizat - perfuzii i.v lente (1-6 ore)
Efecte secundare numeroase i greu de suportat: digestive,
neurotoxice (ototoxicitate pn la pierderea auzului), nefrotoxicitate

Carboplatina
[cis-diamino(ciclobutan-1,1-dicarboxilato)-platina]

Cancer ovarian avansat

CARBOPLATIN -sol. inj.

Oxaliplatina
(ciclohexano-1,2-diamino-oxalato-platina)
prim linie n cancerul
colorectal metastazat
ELOXATIN (Sanofi)

Nou compus al Platinei: Satraplatina - cancer de prostat

3. Inductori ai degradrii ADN-ului

3.1.Inhibitori ai topoizomerazei I
-Topotecan
-Irinotecan
3.2. Inhibitori ai topoizomerazei II
Podofilotoxine
- Etopozid
- Tenipozid
3.3. Inhibitori ai topoizomerazei II i ageni intercalani
Antibiotice anticanceroase
- Actinomicine
- Antracicline
3.4. Scindani ai ADN-ului
-Bleomicine

Topoizomerazele I i II
Asigur despiralizarea ADN (relaxarea forelor de torsiune n
momentul replicrii) dup ce iniial au produs ruperi tranzitorii ale
unei catene (topoizomeraza I) sau a ambelor catene (topoizomeraza
II), dup care asigur noua respiralizare

Inhibitorii topoizomerazelor inhib replicarea ADN

Agenii intercalani
molecule aromatice policondensate, cu structur plan care dup
intercalare provoac o detorsionare a moleculei de ADN i mpiedic
progresia ADN-polimerazelor
produc i o legare de topoizomeraza II

3.1.Inhibitori ai topoizomerazei I
Derivai de SS ai camptotecinei (Camptotecha acuminata)
structur pirano-indolizino-chinolein

Topotecan - carcinom pulmonar cu celule mici, ovarian metastatic

Irinotecan cancer colorectal
Administrare: perfuzii iv

3.2. Inhibitori ai topoizomerazei II

Derivai ai podofilotoxinei
Nucleu tetrahidronaftalinic condensat cu o lacton i un dioxolan

Etopozid-sol. perfuz.
tumori testiculare, pulmonare
Tenipozid-sol. perfuz.
tumori cerebrale, vezicale, limfoame

3.3. Inhibitori ai topoizomerazei II i ageni intercalani

Actinomicine
Dactinomicina (Actinomicina D)
Surs: Streptomyces antibioticus structur fenoxazinic (actinocina) i
dou lanuri peptolidice identice
(cromopeptid)
Inhib topoizomeraza II + se
intercaleaz ntre 2 perechi de baze
(G-C)
Indicaii: cancer renal, carcinom
testicular i uterin, rabdomiosarcom

3.3. Inhibitori ai topoizomerazei II i ageni intercalani

Antracicline (Rubicine)
antibiotice tetraciclice naturale sau de semisintez
toxicitate cardiac
Reprezentani:
Gen.1.
Doxorubicina (Adriamicina) - form lipozomal pegylat cu durat
de aciune mare
Daunorubicina
Gen.2. (fr chimiorezisten ncruciat cu gen1, toxicitate cardiac
redus)
Epirubicina
Zorubicina
Idarubicina

Indicaii: leucemii, cancere solide (pulmonar, hepatic, gastric,

pancreas.....)

Interaciunea rubicinelor cu ADN-ului cu formarea legturilor

covalente intercatenare

- se leag de bazele din ADN producnd despiralizarea local a lanului,

- blocheaz i procesele de reparare ale ADN-ului (inhibarea topoizomerazei II)

prin blocarea refacerii catenelor de ADN clivate
-pot produce radicali liberi toxici pentru ADN ( mecanism secundar)

3.4. Ageni scindani ai ADN

Bleomicine
Surs: Streptomyces verticillus
Structur glicoproteic (amestec de Bleo A2
i Bleo B2)
Prin cuplare cu ionii feroi complex
Bleomicin-Fe+2- O2 radicali liberi care
altereaz ADN-ul (rupturi mono i
bicatenare n lanul de ADN (ageni
radiomimetici).
Indicaii: cancere cu celule scuamoase,
boala Hodgkin, cancer testicular
toxicitate pulmonar
BLEOCIN - pulbere injectabil

4. Compui care acioneaz prin blocarea mitozei

(Toxice ale fusului)
- Inhib funcionarea fusului mitotic constituit prin autoasamblarea tubulinei
(protein specific) blocnd celulele n faza de mitoz apoptoza celular
- Formarea microtubulilor este un proces dinamic de asamblare/deasamblare a tubulinelor
alfa i beta. Orice afectare a acestui proces conduce la apoptoz

a. Alcaloizi indolici din Vinca rosea (tip Vincamin)-inhib polimerizarea

tubulinei
Vinblastina
naturali
Vincristina
Vinorelbina
semisintez
Vindesina
b. Taxani : Paclitaxel (Taxol), Docetaxel, Cabazitaxel (semisintez)-inhib
depolimerizarea microtubulilor (stabilizatori)

Taxani

B. Terapia hormonal
tratament paleativ al tumorilor maligne din esuturile hormonal
dependente:
prostat
sn
endometru
tiroid
Obiectiv urmrit: aportului de hormoni la nivelul tumorii
(testosteron, respectiv estrogen)
Strategii:
a. Inhibarea secreiei de hormoni endogeni
b. Blocarea receptorilor pentru hormonii
endogeni

Hormonoterapia n cancerul de prostat

antiandrogeni (Cyproterona acetat, Abiaterona, Nilutamida, Flutamida)inhib formarea complexului testosteron - receptor
Antagonitii LH-RH (Leuprolin, Goserelin, Buserelin, Triptorelin) = peptide
cu structur asemntoare hormonului hipotalamic LH-RH)
conc. gonadotrofinelor hipofizare (LH, FSH) care acioneaz asupra
testiculului concentraia plasmatic de testosteron =,,castrare chimic,,

Legend: LH-RH = Luteinising Hormone Releasing hormone (stimuleaz

sinteza i eliberarea de LH i FSH care induc secreia de hormoni sexuali
gonadali - estradiol, progesteron, testosteron)

Antiandrogeni

Hormoni cu structur peptidominetic

Hormonoterapia n cancerul mamar i endometrial

antiestrogeni (tamoxifen citrat)- blocheaz receptorii estradiolului
inhibitori ai aromatazei (aminoglutetimida, exemestan, anastrozol,
letrozol). Aromataza = enzim prezent n esutul mamar care catalizeaz
conversia testosteronului n estradiol
Antagonitii LH-RH (Leuprolin, Goserelin, Buserelin, Triptorelin )

Mecanism: concentraia plasmatic de estrogeni prin

gonadotrofinelor hipofizare care acioneaz asupra ovarului =,,castrare
chimic,,

Antiestrogeni

Inhibitori ai aromatazei

Inhibitori ai aromatazei

C. Modificatori ai rspunsului imunitar

- stimuleaz mecanismele de aprare naturale sau declaneaz un rspuns
antitumoral din partea gazdei
- fr citotoxicitate direct

Interferonii alfa
Interleukine
Vaccinuri antitumorale (anti papiloma virus)
Anticorpi monoclonali simpli i imunoconjugai (vezi Inhibitori
ai RTK)

Interferonii alfa
glicoproteine obinute prin tehnica ADN-ului recombinant
IFNa2a
IFNa2b
Indicaii:
- leucemii, limfoame, sarcom Kaposi la bolnavii de SIDA, melanom malign
diseminat, cancer renal avansat
- hepatita cronic B i C
Pulbere liofilizat ptr. sol. inj.( sc sau im).
Efecte secundare: sindrom pseudogripal (reversibil n 4-5 zile)

Interleukine (IL)
IL1 IL13
IL2-interes terapeutic; glicopeptid, 133 AA
Stimuleaz proliferarea i activitatea
limfocitelor T i B
Aldesleukina (DCI)
- obinut prin tehnologia ADN-ului
recombinant, din E. coli
- activeaz liza celulelor tumorale
Indicaii: adenom renal metastatic
Flacon liofilizat, perfuzie IV continu

Noi abordri n terapia cancerului

Ageni stabilizani ai progresiei tumorale aciune intit: receptori,
gene sau proteine implicate n cile de semnalizare celular
a.- antagoniti ai receptorilor factorilor de cretere
- inhibitori ai neoangiogenezei
- inhibitori ai metastazrii
- inductori de apoptoz sau senescen

b.- inhibitori ai chimiorezistenei (ai gpP)

Antagoniti ai receptorilor factorilor de cretere (RTK)

RTK - receptori tirozinkinazici
Activarea mediat de factorii de cretere ai RTK rol important n
semnalizarea celular
este frecvent dereglat n celulele canceroase
Mutaii/supraexprimare

RTK oncoproteine
semnalizare celular aberant

Structura receptorilor tirozinkinazici

Domeniu
extracelular

Domeniu
transmembranar

TK

Domeniu
intracelular

RTK i rolul oncogenetic

RTK

Factor de cretere

EGFR
(HER 1-4)

EGF
(epidermal)

VEGFR (1-3)

VEGF A-E
(endoteliu vascular)

PDGFR (a, b)

Rol n oncogenez

invazie, metastazare

angiogenez

PDGF
angiogenez
(derivat din plachete)

FGFR (1-5)

FGF
(fibroblastic)

angiogenez, metastazare

HGFR (MET)

HGF
(hepatocitar)

creterea invaziv

RTK tip Her

Consecine ale supraexprimrii receptorilor pentru factori de

cretere
Mutaii

Supra-reglare
(Up-regulation)

Celula normal

Celul canceroas

Transducia semnalului n celulele normale

ATP

TK

TK

ATP

+
Transcrierea genelor
Progresia ciclului celular

Multiplicare celular
Angiogenez fiziologic

Apoptoz

Transducia semnalelor n celula tumoral (exemplu: EGFR

hiperexprimat)

TK

TK
PI3-K

pY

pY

GRB2

pY

RAS RAF

STAT3

PTEN

SOS

AKT
MEK

Transcrierea genelor
Progresia ciclului cel.

G1
M

Proliferare
Rezisten
chimioterapie/
radioterapie

MAPK

G2
Angiogenez

Supravieuire
(anti-apoptoz)
Metastazare

Strategii pentru inhibarea receptorilor tirozin-kinazici (RTK)

Celul imun
Abs Bispecifici
Receptor
mAbs anti-GFR
capcan
Inhibitori tirozinkinazici
mAbs anti-ligand
(Molecule mici)

ATP

TK

TK

TK

TK

TK

a. Anticorpi monoclonali (mAb)

produse biologice au capacitatea de a recunoate cu specificitate o
antigen de la suprafaa celulei tumorale de care se fixeaz
ofer premizele unei terapii intite spre esutul tumoral
pot aciona ca atare, prin proprietile lor electrice (mAb neconjugai)
sau pot fi purttori ai unui citotoxic sau radionuclid
structur format din 4 catene peptidice care formeaz un Y.

Anticorpi monoclonali simpli

se fixeaz pe antigene specifice: CD20 din limfoamele
Hodgkiniene, proteina HER-2 din cancerul de sn, etc) i induc
efect antitumoral
Exemple:
Rituximab- limfoame non-Hodgkiniene
Cetuximab- tumori colo-rectale
Trastuzumab - cancer sn cu receptor HER-2 in exces
Alemtuzumab - leucemie limfoid
Lintuzumab - leucemie mieloid
Aclizumab -leucemie mieloid

Anticorpi monoclonali conjugai

mAb + Molecul (citostatic sau radionuclid)= anticorp monoclonal
conjugat
Tipuri
mAb-Agent citotoxic
Exemplu: Gemtuzumab-ozogamicin (leucemie mieloid recidivant)
mAb-radionuclid
Exemple:
Tositumomab-131I (limfoame non-Hodgkin)
Pentumomab-90Y (cancer ovarian)

Mab-Inhibitori ai EGFR
DCI. Denumire comercial
Trastuzumab

Indicaii terapeutice. Observaii

FDA (2000) - cancer de sn

metastazat (Her2 supraexprimat)
FDA (2006) - cancer de sn precoce
(Her2)

Panitumumab

FDA (2006) - carcinom colo-rectal

metastazat

Cetuximab

-Faza II/III NSCLC, cancer de cap i

gt
- Marea Britanie - cancere avansate
sau metastazate de colon i rect +
irinotecan

Mab-Inhibitori ai VEGFR
DCI. Denumire comercial

Bevacizumab

Aflibercept

Indicaii
FDA (2004) cancer
colorectal metastazat
- NSCLC
FDA (2008) cancer de
sn metastazat (HER2
negativ) + paclitaxel

-Neovascularizri oculare
patologice
-Faza III cancer de
prostat, NSCLC

b. Oligonucleotide antisens (OGN)

oligonucleotide sintetice cu lan scurt produse prin inginerie genetic
complementare lanului n sens normal al ARN-ului mesager
aciune intit asupra mARN inhib translaia i n final sinteza de proteine
Cea mai promitoare molecul: oblimersen

TERAPIA ANTISENS: permite inhibarea intit a expresiei unei gene

Oblimersen sodic (Genasense)

int: gena BCL-2 care codific o protein cu rol antiapoptotic
Supraexpresia proteinei ci aberante de apoptoz = rezistena
celulelor maligne fa de chimioterapie/radioterapie
melanom, cancer pulmonar, prostat hormono refractar, mielom
multiplu, LLC
Molecul pipeline: Aprinocarsen (Affinitak) inhib gena care codific
proteinkinaza C alfa (enzim cu rol n progresia tumoral)

Obstacole n calea utilizrii terapeutice a

oligonucleotidelor antisens
stabilitatea metabolic redus
dificulti legate de transportul i penetrabilitatea intracelular
Optimizri
- cuplarea la o poliamin (analog structural al spermidinei- rol n
metabolismul celular) sau cu vectori ca MBO (Mixted Backborne
Oligonucleotides)
- utilizarea formelor lipozomale

c. Inhibitori ai RTK cu mas molecular mic

,,Small-molecules,, blocheaz autofosforilarea i activarea
RTK n domeniul intrecelular blocarea semnalizrii aberante

Inhibitori VEGFR cu mas molecular mic

Structur chimic. DCI

Indicaii

FDA (2006) carcinom renal

metastatic, GIST

FDA (2007) carcinom

hepatocelular, renal
metastatic

Ali inhibitori VEGFR: Axitinib i Motesanib autorizai n cancerul de prostat

(2008)

Inhibitori ai receptorilor factorilor de cretere derivai din plachete

(PDGFR)

Indicaii
-tumori stromale gastrointestinale metastazate
-maladii mieloproliferative
-2008 - adjuvant n terapia GIST rezectat

Inductori ai apoptozei
Bortezomib pseudopeptid care activeaz moartea celular programat
a celulelor tumorale
Se leag de proteazom (complex de enzime proteolitice care hidrolizeaz
proteinele proapoptotice ) prin atomul de bor
Inhibarea proteazomului mpiedic liza unor proteine pro-apoptotice
Autorizat n mielom multiplu

Inhibitori ai angiogenezei i metastazrii

Angiogeneza tumoral (neoangiogeneza) -formarea de noi vase sanguine
din endoteliul sistemului vascular existent

Evoluia esutului normal

spre esut canceros

Invazia i metastazarea unei tumori

Inhibitori ai angiogenezei i metastazrii

mpiedic producerea de noi vase n interiorul tumorii prin blocarea
factorului de cretere al endoteliului vascular (VEGF)
celulele neoplazice(au metabolism crescut) sunt private de
nutrieni
Bevacizumab (Avastin)- aprobat n Europa ca terapie de prim linie n
cancerul colorectal, alturi de terapiile clasice

Ex: Bevacizumab(1) se leag de factorul de

cretere al endoteliului vascular-VEGF(2),
blocnd legarea acestuia de receptorii siVEGFR (4)

Progrese recente n terapia cancerului

Inhibitori ai histon-desacetilazelor
n celule, ADN-ul este asociat cu proteine bazice denumite histone, formnd
cromatina

Remodelarea cromatinei st la baza

transcripiei genelor
replicrii
reparrii ADN
condensrii ADN
segregrii cromozomilor

Remodelarea cromatinei este realizat prin acetilarea resturilor de lisin de

la captul proteinelor histonice prin intermediul histonacetil-transferazelor.
ndeprtarea grupei acetil este realizat de histondesacetilaze (HDACs)

HDACs
HDAC1-10
HDAC 8 i 9 sunt exprimate mai mult n esuturile tumorale dect n
cele normale
n celulele tumorale crete activitatea histon-desacetilazelor
Inhibarea HDAC blocarea remodelrii cromatinei

Clase de HDACi

Acizi hidroxamici
Acizi carboxilici
Benzamide
Epoxizi
Peptide ciclice

Autorizat: Vorinostat (acid hidroxamic)

Vorinostat (Zolinza)

In vitro, determin acumularea histonelor acetilate i

induce oprirea ciclului celular i induce apoptoza celulelor
transformate malign
Limfom cutanat cu celule T
400mg/zi oral, cu alimente

Antagoniti ai multidrug-rezistenei

antagoniti ai gpP capabili s

restaureze activitatea unor
citotoxice fa de care s-a
instalat rezistena
faza III de evaluare clinic
Psc 833 (VALSPODAR)
- derivat al ciclosporinei A
- util n cursul tratamentelor pe
baz de antracicline

Valspodar

Antagoniti ai multidrug-rezistenei
Oct 144-093
triaril-imidazol
asociat antraciclinelor, taxanilor i
alcaloizilor din Vinca
Tariquidar
derivat al acidului antranilic
utilizarea vizeaz rezistena la
antitumoralele de origine natural

Noi direcii de cercetare

- inhibitori ai proteinkinazei C
- inhibitori ai fosfolipazei C (PLC)
- inhibitori ai farnesil-transferazei (FTase)
- inhibitori ai MMP (metaloproteine ale matricii)
- inhibitori ai telomerazei
- inhibitori ai COX-2

Inhibitori ai proteinkinazei C
PKC- prima kinaz identificat a avea un rol important n boala
canceroas
Rol: semnalizarea celular (fosforileaz grupe OH ale serinei i
treoninei)
Puini inhibitori n dezvoltare (dificultatea inhibrii selective a PKC
(3 familii, 12 izoforme), fr a afecta sinteza general de proteine
Briostatina i Staurosporina

Inhibitori ai fosfolipazei C (PLC)

scindeaz fosfolipidele (fosfatidil-inozitol bifosfatul membranar (PIP2) n
inozitol-trifosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG)).
Rol:
- transducia intracelular a semnalelor
- creterea influxului de calciu intracelular
- activarea proteinKinazei C
Inihibitori numeroi n studiu experimental

Inhibitori ai farnesil-transferazei (FTase)

Rol: asigur ancorarea proteinelor Ras i Rho n membrana
citoplasmatic (etap necesar procesului de expresie a genelor)
Inhibitorii: peptide sau nonpeptide care mimeaz o secven de
AA a proteinei Ras
Previn activarea oncogenei Ras
Tipifarnib (Zarnestra)- a fost studiat n cancer colorectal
metastazat i LAM
2005- FDA nu autorizeaz produsul

Inhibitori ai MMP (metaloproteaze ale matricii

extracelulare)
MMP 2 i 9 gelatinaze implicate n cancer
Inhibitori MMP
- Acizi hidroxamici: leag ionul de zinc al metaloenzimei
Batimastat cancer ovarian
Marimastat - neautorizat
Prinomastat- neautorizat
Tanomastat- neautorizat

Inhibitori ai telomerazei
Telomeraza enzim care regenereaz telomerii cromozomilor
85% din celulele tumorale au o activitate telomerazic crescut
semnificativ
Inhibitori:
- OGN
- Bromura de ethidium

Progrese clinice terapeutice majore n terapia unor cancere

dificil de tratat
Tip de cancer

Agent terapeutic

Observaii

Pulmonar

Cetuximab

In NSCLC- creterea supravieuirii globale cu

21% la pacieni cu EGFR+

Pancreatic

Gemcitabina

Dublarea supravieuirii generale

Sn

Bevacizumab

+ Paclitaxel sau docetaxel

Letrozol

Inhibitor de aromataz. Se administreaz

dup 5 ani de terapie cu tamoxifen

Acid zoledronic

Asociat cu tamoxifen sau cu un inhibitor de

aromataz- reduce riscul de recidiv cu 36%.
Utilizat i n mielom multiplu, cancer
pulmonar i de prostat

Ixabepilon

Cancer de sn refractar la antracicline i

taxani

Bendamustina

Vindecare 30% fa de 3% dup clorambucil

LLC

Progrese clinice terapeutice majore n terapia unor cancere

dificil de tratat
Tip de
cancer
Prostat

Tiroidian
avansat

Agent
terapeutic

Observaii

Abiateron

Cancer de prostat hormonorefractar. Scade seminificativ PSA

(prostatic specific antigen)

Curtisen (OGX011)

Asociat cu docetaxel+prednison

Sorafenib
Axitinib
Motesanib

Inhib neoangiogeneza